纯化1-(4-氯苯基)吡唑-3-醇的方法

摘要

本发明涉及一种制备高度纯化的结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇(I)的方法。

权利要求

1.一种制备结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的方法，包括：a)使金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐的水溶液与溶剂接触；其中i.溶剂选自苯甲醚或环戊基甲醚；和

ii.温度在0℃和混合物的沸点之间；和iii.用酸将混合物的pH调节至≤8；和b)除去水相；和

c)在步骤b)得到的溶液中结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇。

2.根据权利要求1的方法，其中将溶液的pH调节至0‑7的值。

3.根据权利要求1的方法，其中酸是无机酸。

4.根据权利要求2的方法，其中酸是无机酸。

5.根据权利要求1的方法，其中使用1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾或钠。

6.根据权利要求2的方法，其中使用1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾或钠。

7.根据权利要求3的方法，其中使用1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾或钠。

8.根据权利要求4的方法，其中使用1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾或钠。

9.根据权利要求1‑8中任一项的方法，其中溶剂是苯甲醚。

10.根据权利要求1‑8中任一项的方法，其中溶剂是环戊基甲醚。

11.根据权利要求1‑8中任一项的方法，其中结晶通过冷却结晶，蒸发结晶或冷却结晶和蒸发结晶的组合实现。

12.根据权利要求9的方法，其中结晶通过冷却结晶，蒸发结晶或冷却结晶和蒸发结晶的组合实现。

13.根据权利要求10的方法，其中结晶通过冷却结晶，蒸发结晶或冷却结晶和蒸发结晶的组合实现。

14.根据权利要求1‑8中任一项的方法，其中金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐的水溶液包含5‑25重量％的金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐。

15.根据权利要求1‑8中任一项的方法，其中金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐的水溶液包含10‑17重量％的金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐。

16.根据权利要求1‑8中任一项的方法，其中使用1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾。

说明书

纯化1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的方法

[0001] 本发明涉及一种制备结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的方法，包括：

[0002] a)使金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐在水溶液中与溶剂接触，其中

[0003] i.溶剂选自苯甲醚或环戊基甲醚；和

[0004] ii.温度在0℃和混合物的沸点之间；和

[0005] iii.用酸将混合物的pH调节至≤8；和

[0006] b)除去水相；和

[0007] c)在步骤b)得到的溶液中结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇。

[0008] 结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇是制备商业农药(例如WO 13162072和WO 14051165中描述的唑菌胺酯(pyraclostrobin)或四唑啉酮类)的重要中间体。

[0009] 1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇最直接的合成方法从原料(4‑氯苯基)肼和丙烯酸甲酯开始，通过中间体如1‑(4‑氯苯基)吡唑烷‑3‑酮(盐和游离酸)，然后氧化成1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾或钠(参见例如DE 19652516 A 1)。

[0010] 对于上述杀真菌活性化合物的合成，金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐可以作为原料水溶液或作为分离的质子化形式1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3醇)而直接使用。质子化形式1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇通常通过用合适的无机或有机酸酸化，沉淀和固液分离而从金属盐中纯化/分离。然而，最后提到的分离方法的主要缺点是1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇仅在中等纯度下获得，通常不足以用作杀真菌剂技术合成中的合成中间体，因为要求最终用途产物中具有尽可能少的副产物。因此，需要可以大的技术规模制备可得的高度纯化的原料。所需的纯度是结晶产物中例如至少98重量％或更高。

[0011] 然而，实际上，这种高纯度只能通过多步骤结晶以大的技术规模实现，这导致相当大的产率损失。

[0012] 此外，1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇以各种晶形(多晶型物)存在。一种稳定的1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的多晶型物(晶系：单斜晶系，空间群：P 21/c)，下文称为多晶型物I，描述于Acta Crystallographica Section E，第66卷，第1部分，2010年1月，第186页。对于特定的应用，在不存在其他多晶型物的情况下制备多晶型物I可能是有利的。

[0013] 令人惊讶地发现，1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇可以通过一种包括如下步骤的方法以高产率在结晶产物中以至少98重量％的纯度生产：

[0014] a)使金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐的水溶液与溶剂接触，其中

[0015] i.溶剂选自苯甲醚或环戊基甲醚；和

[0016] ii.温度在0℃和混合物的沸点之间；和

[0017] iii.将混合物的pH调节至≤8；和

[0018] b)除去水相；和

[0019] c)在步骤b)得到的溶液中结晶1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇。

[0020] 此外，令人惊讶地发现，使用本发明的方法，在不存在1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的其他多晶型物的情况下获得1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的多晶型物I。

[0021] 金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐优选以钾盐或钠盐的形式使用，其中更优选钾。

[0022] 合适的溶剂是苯甲醚或环戊基甲醚，其中优选苯甲醚。

[0023] 金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐的水溶液包含5‑25重量％，更优选10‑17重量％的金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐。

[0024] 作为水溶液的金属1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇盐与溶剂的比例为5:1‑1:5，优选3:1‑1:3，更优选2:1‑1:2，例如1.5:1。

[0025] 将步骤a)中的溶液的pH调节至等于或低于8，优选调节至2‑7，更优选调节至4‑7，例如调节至6。

[0026] 酸可以是无机酸或有机酸。

[0027] 合适的无机酸包括氢卤酸如盐酸和氢溴酸，含硫酸如硫酸，氯磺酸，含磷酸如磷酸，和含氮酸如硝酸，或含硼酸如硼酸。有机酸如甲酸，乙酸，和卤代乙酸如三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，草酸，丙二酸和琥珀酸也是合适的。

[0028] 优选的酸是无机酸，最优选各种浓度的盐酸。

[0029] 步骤a)中选择的温度范围为0℃至混合物的沸点。

[0030] 在步骤b)中，除去水相。

[0031] 在本发明的另一实施方案中，该水相可以用步骤a)中使用的溶剂再萃取。用于该萃取的溶剂可用于步骤a)。

[0032] 如果溶剂是苯甲醚，则优选60‑95℃的温度。

[0033] 如果溶剂是环戊基甲醚，则优选50‑90℃的温度。

[0034] 步骤c)中的结晶可以通过本领域已知的方法实现，例如通过冷却结晶，蒸发结晶或冷却结晶和蒸发结晶的组合。

[0035] 冷却结晶利用溶解度阈值随温度降低导致饱和溶液结晶的事实。例如，降低由步骤b)得到的溶液的温度导致1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇的结晶。

[0036] 蒸发结晶基于除去溶剂，导致过饱和溶液，其中发生晶体形成。蒸发通常可在常压或减压下在升高的温度下进行。但也可以在减压下在环境温度下进行蒸发。

[0037] 两种方法也可以组合，例如，在升高的温度下蒸发除去部分溶剂，其中通过冷却结晶进一步处理所得溶液。

[0038] 在两种方法中，冷却结晶蒸发结晶，可以加入晶种。

[0039] 如果在结晶过程中加入晶种，它们的量通常是0.001‑10重量％，常常是0.005‑5重量％，特别是0.01‑1重量％，尤其是0.05‑0.5重量％，基于溶解的1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇。

[0040] 通过本领域已知的方法将所得晶体与有机相分离，例如通过通常已知的过滤方法(例如压力或真空过滤)。

[0041] 可以通过施加适当的溶剂在过滤器上进行晶体的洗涤。在本发明的另一实施方案中，将所得洗涤液再循环并用于步骤a)。

[0042] 进一步说明本发明，但不受以下实施例的限制：实施例

[0043] 实施例1(用苯甲醚)

[0044] A)质子化和pH调节：

[0045] 在22℃下预加入来自生产装置的601.2g(0.354mol)13.7％的1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾水溶液(pH 13.3)，开动搅拌器。在45分钟内投料179.2g(0.492mol)HCl(10％)。在加料期间，温度从22℃升至27℃。在投料开始后，1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇就开始沉淀。一旦达到pH 6，就停止HCl投料。

[0046] B)萃取：

[0047] 为了萃取，将悬浮液加热至75℃并加入400.0g苯甲醚。

[0048] 将温度调节至88℃以完全溶解所有沉淀物。停止搅拌器并在88℃下分离各相。

[0049] C)结晶，过滤，洗涤，干燥：

[0050] 为了结晶，再次开动搅拌器，并在8小时内将有机相从88℃冷却至‑5℃。通过真空过滤在‑5℃下过滤悬浮液。用预先冷却至‑5℃的120.0g苯甲醚洗涤滤饼。在真空干燥箱中干燥后，得到62.9g(90.3％)干燥的1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇(98.9重量％，具有外标校准的HPLC，275nm)。

[0051] 1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇在25℃下的X‑射线粉末衍射图(Cu‑Kα辐射， )显示出以下特征反射[°2θ，Cu Kα]]：9.2、11.2、12.8、15.7、18.4、19.5、20.4、21.3、23.0、25.7、26.7、27.7

[0052] 熔点由DSC确定[起始]：180℃(吸热)，加热速率：10K/min

[0053] 实施例2(用环戊基甲醚)

[0054] A)质子化和pH调节：

[0055] 在22℃下预加入来自生产装置的600.3g(0.348mol)13.5％的1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇钾水溶液(pH 13.3)，开动搅拌器。在44分钟内投料176.5g(0.484mol)HCl(10％)。在加料期间，温度从20℃升至25℃。在投料开始后，1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇就开始沉淀。一旦达到pH 6，就停止HCl投料。

[0056] B)萃取：

[0057] 为了萃取，在25℃下加入300.0g环戊基甲醚，将悬浮液加热至85℃。停止搅拌器并在85℃下分离各相。

[0058] C)结晶，过滤，洗涤，干燥：

[0059] 为了结晶，再次开动搅拌器，并在8小时内将有机相从85℃冷却至‑10℃。通过真空过滤在‑10℃下过滤悬浮液。用预先冷却至‑10℃的100.0g环戊基甲醚洗涤滤饼。在真空干燥箱中干燥后，得到59.1g(86.7％)干燥的1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇(99.4重量％，具有外标校准的HPLC，275nm)。

[0060] 1‑(4‑氯苯基)吡唑‑3‑醇在25℃下的X‑射线粉末衍射图(Cu‑Kα辐射， )显示出与实施例1中相同的特征反射。

[0061] 熔点由DSC确定[起始]：180℃(吸热)，加热速率：10K/min。