一种阿帕替尼中间体及其制备方法

摘要

一种阿帕替尼中间体及其制备方法，属于药物化学合成技术领域。其化学名称为1‑{4‑[(2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯。步骤：将4‑氨基苯乙酸烷基酯与2‑氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到4‑[(2‑氯吡啶‑3‑基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯；将所得物与4‑氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到4‑{[2‑((4‑吡啶基甲基)氨基)吡啶‑3‑基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯；将所得物与1,4‑二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到成品。工艺简单，成本低；绿色环保；适用于工业化生产。

权利要求

1.一种阿帕替尼中间体，其特征在于其化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，化学结构式如式I所示：式中R为Me或Et。

2.一种如权利要求1所述的阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(A)制备4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯：将4-氨基苯乙酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；

(B)制备4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯：将4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯，反应式为：式中，R为Me或Et；

(C)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯(式I)：4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-

3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，反应式为：

式中，R为Me或Et；X为Cl或Br。

3.根据权利要求2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于步骤(A)所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的4-氨基苯乙酸烷基酯、2-氯烟酰氯、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.5～2.0)。

4.根据权利要求2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于步骤(B)所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；所述的4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯、4-氨甲基吡啶、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.8～2.7)∶(2.5～4.0)。

5.根据权利要求2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于步骤(C)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；所述的4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯、1,4-二卤丁烷和碱试剂的摩尔比为1.0∶(1.2～2.5)∶(1.5～3.5)。

6.根据权利要求2所述的一种阿帕替尼中间体的制备方法，其特征在于步骤(A)所述的酰胺化反应的温度为20～60℃，反应时间为6～16h；步骤(B)所述的取代反应的温度为90～

110℃，反应时间为6～18h；步骤(C)所述的缩合反应的温度为60～100℃，反应时间为6～

12h。

说明书

一种阿帕替尼中间体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种阿帕替尼中间体，并且还涉及其制备方法。

背景技术

[0002] 前述的阿帕替尼(Apatinib)是新型靶向血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂，由江苏恒瑞医药股份有限公司自主研发的国家1.1类新药，用于治疗晚期胃癌，由于其具有卓越的疗效、安全性以及良好的耐受性，因而受到业界的瞩目和好评，目前已经获得国家FDA批准上市。阿帕替尼销售增长快速，2017年的销售额高达18亿元以上，市场前景非常看好。阿帕替尼的化学名为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺，化学结构式为：

[0003]

[0004] 有关阿帕替尼的制备方法已有专利报道，最早由专利US20040259916和CN1281590C公开的阿帕替尼制备工艺路线，其一方法是以苯乙腈和1,4-二溴丁烷为原料，通过环合、硝化、还原，得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷，通过依次与2-氯烟酸或其酰氯的酰胺化反应、与4-(氨基甲基)吡啶进行对接的取代反应，得到阿帕替尼，专利CN106243031B中报道的阿帕替尼的制备也是具有同样的合成工艺和路线，如下所示：

[0005]

[0006]

[0007] 其二方法是，在得到1-(4-氨基苯基)-1-氰基环戊烷后，类似也进行了酰胺化反应，不过其用的原料是2-氨基烟酸，得到N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氨基-3-吡啶甲酰胺，最后与4-吡啶甲醛进行还原和脱水缩合反应，得到阿帕替尼，如下所示：

[0008]

[0009] 由于其酰胺化反应需要昂贵的缩合剂和酰氯化试剂，成本较高，同时对设备的腐蚀性较强，污染和酸废排放较多，不利于放大生产的后处理，难以达到原料药的产业化要求。

[0010] 对于专利CN107056695A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：

[0011]

[0012] 其方法用4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基环戊烷作为原料，市场上不易购得，制备难度较大，成本较高，不利于产业化生产的推广。

[0013] 专利CN108409647A公开的阿帕替尼制备工艺路线，如下所示：

[0014]

[0015] 其涉及的酰胺化反应也需要昂贵的缩合剂，不但成本提高，而且分离纯化不易，杂质难以消除，收率降低。

[0016] 专利CN108467360A公开的阿帕替尼制备工艺路线给出了另外的制备选择方法，如下所示：

[0017]

[0018] 专利CN109020881A也报道了类似的阿帕替尼制备路线，只是采用不同的起始物原料。

[0019] 针对现有技术中存在的不足和缺陷，本申请人同时提出一份专利申请，该专利申请公开了一种新的阿帕替尼的制备方法(申请号201910321106.4)，其中涉及的关键中间体是1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯(式I)，其工艺操作简单，原料价廉易得，工艺条件绿色环保藉以适合工业化生产，公开的合成路线为：

[0020]

发明内容

[0021] 本发明的目的是提供一种能满足阿帕替尼原料药的制备方法要求的阿帕替尼中间体。

[0022] 本发明的另一目的在于提供一种阿帕替尼中间体的制备方法，该方法工艺简练，操作简单，反应步骤合理、制备成本低，反应杂质少且无污染物产生而得以体现绿色环保，起始原料及所用试剂易得而得以满足工业化放大生产要求。

[0023] 本发明的目的是这样来达到的，一种阿帕替尼中间体，其化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯，化学结构式如式I所示：

[0024]

[0025] 式中R为Me或Et。

[0026] 本发明的另一目的是这样来达到的，一种阿帕替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：

[0027] (A)制备4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯：将4-氨基苯乙酸烷基酯与2-氯烟酰氯在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行酰胺化反应，得到4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯，反应式为：

[0028]

[0029] 式中，R为Me或Et；

[0030] (B)制备4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯：将4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯与4-氨甲基吡啶在缚酸剂碱和溶剂的体系中进行取代反应，得到4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯，反应式为：

[0031]

[0032] 式中，R为Me或Et；

[0033] (C)制备1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯(式I)：4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯与1,4-二卤丁烷在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合反应，得到1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸烷基酯(式I)，反应式为：

[0034]

[0035] 式中，R为Me或Et；X为Cl或Br。

[0036] 在本发明的一个具体的实施例中，步骤(A)所述的4-氨基苯乙酸烷基酯为4-氨基苯乙酸甲酯或4-氨基苯乙酸乙酯；所述的缚酸剂碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈；所述的4-氨基苯乙酸烷基酯、2-氯烟酰氯、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.5～2.0)。

[0037] 在本发明的另一个具体的实施例中，步骤(B)所述的4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯为4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯或4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸乙酯；所述的缚酸剂碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；所述的4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸烷基酯、4-氨甲基吡啶、缚酸剂碱的摩尔比为1.0∶(1.8～
2.7)∶(2.5～4.0)。

[0038] 在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(C)所述的4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯为4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯或4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸乙酯；所述的1,4-二卤丁烷为1,4-二氯丁烷或1,4-二溴丁烷；所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；所述的4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸烷基酯、1,4-二卤丁烷和碱试剂的摩尔比为1.0∶(1.2～2.5)∶(1.5～3.5)。

[0039] 在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(A)所述的酰胺化反应的温度为20～60℃，反应时间为6～16h；步骤(B)所述的取代反应的温度为90～110℃，反应时间为6～18h；步骤(C)所述的缩合反应的温度为60～100℃，反应时间为6～12h。

[0040] 本发明提供的阿帕替尼中间体能满足阿帕替尼原料药的制备要求；提供的阿帕替尼中间体的制备方法具有如下长处：

[0041] (1)本工艺方法简化，优化反应步骤，工艺操作简单，降低成本；

[0042] (2)反应的杂质较少、可控，无污染物产生，体现绿色环保效果；

[0043] (3)起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产中间体，来满足原料药制备的使用需求，适用于工业化生产。

具体实施方式

[0044] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料2-氯烟酰氯可通过由2-氯烟酸(CAS 2942-59-8)进行酰氯化反应制备得到，参见文献Journal of Heterocyclic Chemistry 1989，vol.26，p.257-264和专利US4871732对相同化合物的制备方法。此外，由于以下实施例1至3的步骤(A)至(C)的反应式与前述相同，因而不再重复揭示；本发明提供的技术方案并非受到以下例举的三个实施例的限制。

[0045] 实施例1

[0046] (A)制备4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸乙酯：

[0047] 4-氨基苯乙酸乙酯(55.0g,0.31mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1500mL)，加入N,N-二乙基苯胺(68.7g,0.46mol)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加2-氯烟酰氯(59.4g,0.34mol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液，滴毕，反应混合物升至40℃反应10h至反应完全，降至室温，滴加1N盐酸调至pH＝7，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用异丙醇重结晶，干燥，得4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸乙酯，类白色固体(84.6g)，收率
86.5％；

[0048] (B)制备4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸乙酯：

[0049] 4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸乙酯(84.5g,0.27mol)溶于甲苯(4000mL)，加入4-氨甲基吡啶(57.3g,0.53mol)、异丙醇钠(65.3g,0.80mol)，反应混合物90℃搅拌反应18h，反应液降至室温，加入水(800mL)，冷却至-10℃析晶4h，过滤，得4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸乙酯，白色固体(98.0g)，收率94.7％；

[0050] (C)制备由上述式Ⅰ所示化学结构式并且化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯(即“阿帕替尼中间体”)：

[0051] 反应瓶中加入叔丁醇钾(82.8g,0.74mol)、氯仿(1000mL)和4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸乙酯(96.0g,0.25mol)，搅拌10min，滴加1,4-二溴丁烷(106.2g,0.49mol)的氯仿(100mL)溶液，反应混合物于60℃搅拌反应12h，反应完毕，反应液降至5℃，滴加1N盐酸调pH＝7，反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得到上述式Ⅰ所示化学结构式并且化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸乙酯，类白色至白色固体(85.8g)，收率78.5％。

[0052] 实施例2

[0053] (A)制备4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯：

[0054] 4-氨基苯乙酸甲酯(100.0g,0.61mol)溶于1,4-二氧六环(2500mL)，加入碳酸钠(128.3g,1.21mol)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加2-氯烟酰氯(159.8g,0.91mol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液，滴毕，反应混合物升至60℃反应6h至反应完全，降至室温，滴加1N盐酸调至pH＝7，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用异丙醇重结晶，干燥，得4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯，类白色固体(160.5g)，收率87.0％；

[0055] (B)制备4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯：

[0056] 4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯(160.0g,0.53mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4000mL)，加入4-氨甲基吡啶(102.2g,0.95mol)、乙醇钠(89.3g,1.31mol)，反应混合物110℃搅拌反应6h，反应液降至室温，加入水(1000mL)，冷却至-10℃析晶4h，过滤，得4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯，白色固体(178.5g)，收率90.3％；

[0057] (C)制备由上述式Ⅰ所示化学结构式并且化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(即“阿帕替尼中间体”)：

[0058] 反应瓶中加入乙醇钠(110.7g,1.63mol)、甲苯(3000mL)和4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯(175.0g,0.46mol)，搅拌10min，滴加1,4-二氯丁烷(147.6g,1.16mol)的甲苯(100mL)溶液，反应混合物于100℃搅拌反应6h，反应完毕，反应液降至5℃，滴加1N盐酸调pH＝7，反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得到上述式Ⅰ所示化学结构式并且化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯，类白色至白色固体(160.5g)，收率80.2％。

[0059] 实施例3

[0060] (A)制备4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯：

[0061] 4-氨基苯乙酸甲酯(153.0g,0.93ol)溶于氯仿(3500mL)，加入吡啶(131.9g,1.67mol)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加2-氯烟酰氯(211.9g,1.20mol)的氯仿(250mL)溶液，滴毕，反应混合物保温20℃反应16h至反应完全，降至室温，滴加1N盐酸调至pH＝7，减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，分出有机相，依次用水和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩至干，所得粗品用异丙醇重结晶，干燥，得4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯，类白色固体(248.4g)，收率88.0％；

[0062] (B)制备4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯：

[0063] 4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基氨基]苯乙酸甲酯(240.0g,0.79mol)溶于甲苯(8000mL)，加入4-氨甲基吡啶(230.0g,2.13mol)、叔丁醇钠(302.7g,3.15mol)，反应混合物100℃搅拌反应12h，反应液降至室温，加入水(1500mL)，冷却至-10℃析晶4h，过滤，得4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯，白色固体(273.6g)，收率
92.3％；

[0064] (C)制备由上述式Ⅰ所示化学结构式并且化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯(即“阿帕替尼中间体”)：

[0065] 反应瓶中加入叔丁醇钠(103.4g,1.08mol)、N,N-二甲基甲酰胺(2500mL)和4-{[2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基]羰基氨基}苯乙酸甲酯(270.0g,0.72mol)，搅拌10min，滴加1,4-二氯丁烷(109.3g,0.86mol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，反应混合物于80℃搅拌反应10h，反应完毕，反应液降至5℃，滴加1N盐酸调pH＝7，反应液减压旋蒸除去有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，异丙醇重结晶，干燥，得到上述式Ⅰ所示化学结构式并且化学名称为1-{4-[(2-((4-吡啶基甲基)氨基)吡啶-3-基)羰基氨基]苯基}环戊烷甲酸甲酯，类白色至白色固体(253.2g)，收率82.0％。