包含托莫西汀盐酸盐的口服溶液及其方法

摘要

本发明公开了作为活性成分的托莫西汀的水溶液形式的口服药物组合物。该托莫西汀水溶液包含掩味的液体载体，其含有薄荷、柑桔香料和粘性剂。这种组合香料成功地掩盖了托莫西汀盐酸盐的苦味和/或味道，使其成为新型的适口药物组合物。该粘性剂改善口服药物组合物的稠度并提供光滑的质地，使其易于吞咽。更具体地，该口服药物组合物包含有效量的：(a)托莫西汀或其药学上可接受的盐；和(b)掩味的液体载体。还提供了制备托莫西汀水溶液的方法。本发明还提供了使用口服药物组合物治疗患有可通过给药托莫西汀治疗的病症的受试者的方法。在一个实施方案中，该病症为注意缺陷多动障碍(ADHD)。

权利要求

1.药物组合物，其包含：(i)0.5mg/ml至25mg/ml的托莫西汀，和(ii)载体，其含有

0.01mg/ml至5mg/ml的薄荷香料、0.01mg/ml至10mg/ml柑桔香料和0.5mg/ml至600mg/ml的一种或多种甜味剂，其中该药物组合物是均质的口服溶液，并且其中该组合物的pH为4至

6.5。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中该托莫西汀为托莫西汀盐酸盐。

3.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该溶液是水溶液。

4.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该托莫西汀的浓度为0.5mg/ml至

25mg/ml。

5.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，该药物组合物还包含1mg/ml至300mg/ml的粘性剂。

6.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该粘性剂是普鲁兰多糖、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E6、SBE-β-CD或其组合。

7.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中薄荷香料与柑桔香料与甜味剂的比例为1：3：100。

8.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该甜味剂是三氯蔗糖或蔗糖或其组合。

9.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该薄荷香料的浓度为0.01mg/ml至

5mg/ml。

10.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该柑桔香料的浓度为0.01mg/ml至

10mg/ml。

11.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该pH为4至6.5。

12.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，该药物组合物不含乙醇、山梨糖醇和甘露醇。

13.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，该药物组合物还包含甘油和磺丁基醚-环糊精(“SBE-β-CD”)。

14.根据上述权利要求中任一项的药物组合物，其中该组合物不含覆盆子香料。

15.药物组合物，其主要由以下组成：

1-10mg/ml的托莫西汀盐酸盐，

50-100mg/ml的甘油，

50-100mg/ml的甜味剂，

200-300mg/ml的SBE-β-CD，

0.2-5mg/ml的薄荷香料，

0.1-10mg/ml的柑桔香料，和

0.5-10mg/ml的普鲁兰多糖，并且其中该组合物的pH为4至6.5。

16.治疗病症的方法，其包括向受试者口服给药有效量的上述权利要求中任一项的药物组合物。

17.根据权利要求16的方法，其中该病症为注意缺陷多动障碍(“ADHD”)、发作性睡病、抑郁症、肥胖症、饮食失调症、成瘾、认知功能障碍和焦虑症。

18.根据权利要求16-17中任一项的方法，其中该病症为ADHD。

19.根据权利要求16-18中任一项的方法，其中该受试者是人类。

20.根据权利要求19的方法，其中该人类是儿童或老人。

说明书

包含托莫西汀盐酸盐的口服溶液及其方法

技术领域

[0001] 本发明公开了包含托莫西汀作为活性成分的组合物形式的口服药物组合物。该托莫西汀组合物包含掩味的液体载体，其含有薄荷、柑桔香料和粘性剂。这种组合香料成功地掩盖了托莫西汀盐酸盐的苦味、麻味和后味，使其成为一种新颖可口的药物组合物。该粘性剂改善口服药物组合物的稠度并提供光滑的质地，使其易于吞咽。更具体地，该口服药物组合物包含有效量的：(a)托莫西汀或其药学上可接受的盐；和(b)掩味的液体载体。还提供了制备托莫西汀组合物的方法。本发明还提供了使用口服药物组合物治疗患有注意缺陷多动障碍(ADHD)的受试者的方法。特别地，口服药物组合物避免了儿童和老年受试者的吞咽问题。

背景技术

[0002] 托莫西汀，即(-)-N-甲基-3-苯基-3-(邻甲苯氧基)丙胺，或其药学上可接受的盐是一种高选择性和有效的突触前去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂。Bymaster等人,2002 Neuropsychopharmacology 27(5)：699-711。托莫西汀的盐酸盐(托莫西汀HCl)作为销售，其为在儿童、青少年和成人中用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的口服胶囊的处方。然而，固体剂型具有强烈的苦味，并伴随强烈的苦味后味和麻味(numbness)，导致不顺从和无效治疗的高发生率。虽然通常有许多方法可以抑制苦味、减少药物的麻味和苦涩的后味，但是它们不能令人满意地掩盖具有强烈的苦味和微溶的水溶性的药物，如托莫西汀。参见例如Vishani等人,2013 International Journal of Pharmacy and Integrated Life Sciences 1(5)：48-61。已知托莫西汀口服溶液(4mg/ml)已经在健康成年男性日本受试者中进行了生物等效性研究。Nakano等人,2016  Clin  Drug Investig.doi：10.1007/s40261-016-0430-y。托莫西汀盐酸盐可溶于水(室温下为27.8mg/ml)，由于托莫西汀盐酸盐是一种强烈的苦味药物并且在高浓度下甚至更难以忍受，开发托莫西汀盐酸盐的高浓度口服溶液剂型的需求变得更为复杂。Deepthi Priya等人,2011 International Journal of Advances in Pharmaceutical Research,Vol.2:19。用甜味剂修饰不能解决患者服用液体剂型的苦味和延长的后味感。相反，利用一些掩味赋形剂如乙醇和甘露醇对托莫西汀溶液在水中的味道掩盖是无效的，因为这些药剂只会增加托莫西汀的苦味，使得托莫西汀溶液的味道更加糟糕。使这状况变得更糟的是，会需要高浓度的掩味剂如甜味剂、糖醇和/或调味剂来掩盖强烈的苦味药物的味道，但是如此高的量会急剧降低甚至易溶物质的溶解度。Sohi等人,2004 Drug Dev Ind Pharm 30(5)：429-48，Taste Masking Technologies in Oral Pharmaceuticals：Recent Developments and Approaches。

[0003] 因此，提供可接受的适口液体剂型(特别是对于高浓度的托莫西汀)给患有任何可用托莫西汀治疗的病症的儿童和任何个体是一个挑战，所述儿童和任何个体在吞咽口服胶囊或液体制剂方面存在实际或预期的困难。特别地，由摄取托莫西汀引起的舌头麻木尚未得到业界的认可或解决。提供适合于调整、掩蔽、减少和/或抑制令人不愉快的苦味、舌头麻木和托莫西汀强烈后味的托莫西汀口服组合物仍然是一个挑战。本发明令人惊讶地提供了高浓度的口服托莫西汀水溶液的药物组合物，其有效地掩盖由浓的液体剂型引起的长期苦味、麻味和后味。

发明内容

[0004] 托莫西汀在被给予该药物的患者中引起苦味和后味。现有的制剂都没有考虑到口服托莫西汀引起的舌头和口腔的麻木。令人惊讶地发现，用于高浓度托莫西汀的包含薄荷香料、柑桔香料和粘性剂的掩味液体载体提供了协同的掩味效果，减少了苦味、舌头的麻木和后味。该掩味效果无法由薄荷香料、柑桔香料和普鲁兰多糖作为个体试剂的掩味效果预测。该液体载体在本发明公开的组合物中在略高于其他已知的托莫西汀溶液的pH值起作用。其他已知的托莫西汀HCl溶液通常保持在较低的pH(例如pH为4)，这使得它们更容易保存并且更适口。众所周知，所需的香料各自在被混合时并不可口。因此，令人惊讶的是，本发明公开的香料、糖和粘性剂的组合提供了有效的味道掩蔽，而没有通常发现的香料组合的不良味道。换句话说，这些香料和组分的组合对于掩盖托莫西汀的味道比使用每种组分的累加效果显著更有效。此外，与通常在每种特定成分的整个类别中使用的其他成员相比，本发明公开的成分的特定组合实现了优异的适口效果。例如，尽管大多数香料单独使用时是令人满意的，但用另一种所需香料代替香料时并未对托莫西汀产生有效的掩味效果。还令人惊讶地发现，一些甜味剂与薄荷香料、柑桔香料和粘性剂的组合的组合物提供了一种适口的托莫西汀药物口服溶液，其味道像调味的苏打水并冷却舌头，使受试者不会尝到苦味、麻味或体验后味。本发明公开的组合物减少了与食用高浓度托莫西汀溶液有关的苦味、麻味和后味。本发明公开的新型组合物提供易于吞咽、平滑的口感，其具有极小的后味。

[0005] 所公开的组合物具有协同的掩味效果，这意味着掩味效果并非只是如由每种组分的单独效果所预测的累加，而是提供高于预期的味道掩蔽水平，即具有协同作用。根据本发明内容的托莫西汀的口服药物溶液提供了优异的掩味效果，并同时允许在可行的最低水平下优化选择掩味组分的浓度。

[0006] 在一些实施方案中，托莫西汀的药物组合物可以不含通常用于掩蔽口服液体药物组合物味道的额外多元醇和糖醇(例如甘油、山梨糖醇和甘露糖醇)，这些物质会带来额外的安全性和毒性问题。不存在额外的多元醇和糖醇对于儿科制剂尤其重要。

[0007] 在一些实施方案中，本发明公开的托莫西汀的药物组合物可任选地含有通常用于制备口服液体药物组合物的其他成分，例如抗微生物防腐剂、抗氧化剂和粘性剂。

[0008] 本发明提供了药物组合物，其包含：(i)0.5mg/ml至25mg/ml的托莫西汀，和(ii)载体，其含有0.01mg/ml至5mg/ml的薄荷香料、0.01mg/ml至10mg/ml柑桔香料，和0.5mg/ml至600mg/ml的一种或多种甜味剂，其中该药物组合物是均质的口服溶液，并且其中组合物的pH为4至6.5。

[0009] 在一个实施方案中，该托莫西汀是托莫西汀盐酸盐。

[0010] 在一个实施方案中，该溶液是水溶液。

[0011] 在一个实施方案中，该托莫西汀的浓度为0.5mg/ml至25mg/ml。

[0012] 在一个实施方案中，该药物组合物还包含1mg/ml至300mg/ml的粘性剂。

[0013] 在一个实施方案中，该粘性剂是普鲁兰多糖、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E6或其组合。

[0014] 在一个实施方案中，薄荷香料与柑桔香料与甜味剂的比例为1：3：100。

[0015] 在一个实施方案中，该甜味剂是三氯蔗糖或蔗糖或其组合。

[0016] 在一个实施方案中，该薄荷香料的浓度为0.05mg/ml至5mg/ml。

[0017] 在一个实施方案中，该柑桔香料的浓度为0.01mg/ml至10mg/ml。

[0018] 在一个实施方案中，该pH为4至6.5。在一个实施方案中，该pH为5.5至6.5。

[0019] 在一个实施方案中，该药物组合物不含乙醇、山梨糖醇和甘露醇。

[0020] 在一个实施方案中，该药物组合物还包含甘油和磺丁基醚-环糊精(“SBE-β-CD”)。

[0021] 在一个实施方案中，该薄荷是Kerry薄荷或野生薄荷。在一些实施方案中，该薄荷是天然薄荷香料WONF#112136、WONF#FATEL649、WONF#FALT526、Kerry成分和Flavors Italia Spa 58.3964.2P PHA薄荷香料、8.3748.UW PHA薄荷香料、MANE：天然薄荷香料F93554和Mane Inc：天然和人造的薄荷香料S.D.F93125和/或F94249薄荷香料。

[0022] 本发明公开了一种药物组合物，其主要包含：

[0023] 1-10mg/ml的托莫西汀盐酸盐，

[0024] 50-100mg/ml的甘油，

[0025] 50-100mg/ml的甜味剂，

[0026] 200-300mg/ml的SBE-β-CD，

[0027] 0.2-5mg/ml的薄荷香料，

[0028] 0.1-10mg/ml的柑桔香料，和

[0029] 0.5-10mg/ml的普鲁兰多糖，并且其中该组合物的pH为4至6.5。

[0030] 在一个实施方案中，该组合物的pH为5.5至6.5。

[0031] 本发明公开了治疗病症的方法，包括口服给予受试者有效量的本发明公开的药物组合物。

[0032] 在一个实施方案中，该病症是注意缺陷多动障碍(“ADHD”)、发作性睡病、抑郁症、肥胖症、饮食失调症、成瘾、认知功能障碍和焦虑症。

[0033] 在一个实施方案中，该病症是ADHD。

[0034] 在一个实施方案中，该受试者是人类。

[0035] 在一个实施方案中，该人类是儿童或老人。

[0036] 定义

[0037] 术语“协同效应”是指当组合效应大于各个组分的效果之和时，两种或更多种组分或化学物质之间的相互作用。

[0038] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明提供的化合物的任何盐，其保留其生物学性质并且对于药学用途而言不带有任何毒性或其他不期望的性质。这些盐可以衍生自本领域熟知的各种有机和无机反离子。

[0039] 术语“受试者”和“患者”在本发明中可互换使用。术语“受试者”是指动物，例如哺乳动物包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子如食蟹猴、黑猩猩和人类)，和例如人类。

[0040] 术语“有此需要的受试者”是指被诊断患有ADHD的受试者。该受试者可以使用本领域技术人员已知的标准医学技术诊断为患有ADHD。或者，受试者可表现出ADHD的一种或多种症状。

[0041] 术语“化合物”、“药剂”和“药物”是可互换的。

[0042] 术语“治疗剂”是指可用于治疗ADHD的任何药剂。在一些实施方案中，术语“治疗剂”包括本发明提供的化合物。在一个实施方案中，治疗剂是已知可用于或已经用于或正在用于治疗ADHD的药剂。

[0043] 术语“治疗有效量”包括当给药于受试者用于治疗病症时足以实现这种治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”可以根据特别是症状及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。

[0044] 在一个实施方案中，术语病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者中存在的病症的症状。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括改善至少一种物理参数，该参数可以是受试者难以辨别的。

[0045] 术语“约”是指数值的±0.5。

[0046] 发明详述

[0047] 在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以提供对所要求保护的主题的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践所要求保护的主题。在其他情况下，没有详细描述本领域普通技术人员已知的方法、装置或系统，以免模糊所要求保护的主题。应理解，所描述的特定特征、结构或特性可在一个或一个以上实施方案中以各种方式组合。

[0048] 5.1药物组合物

[0049] 令人惊讶地发现，包含薄荷香料、柑桔香料和粘性剂的用于高浓度托莫西汀的掩味液体载体提供了协同的掩味效果，这种效果无法由薄荷香料、柑桔香料和普鲁兰多糖作为单独试剂的掩味效果预测。该液体载体在本发明公开的pH值略高于其他已知的托莫西汀溶液的组合物中起作用。其他已知的托莫西汀溶液通常保持在较低的pH(例如pH为4)，这使得它们更容易保存并且更适口。众所周知，所需的香料其各自在被混合时并不适口。例如，组合任何两种香料并不意味着最终组合将更加适口。如果两种香料不相容，将它们组合会或不会使它们更加适口。例如，黑加仑香料和樱桃香料单独可以是适口的，但是当组合时，该组合并不那么适口。因此，令人惊讶的是，本发明公开的香料、糖和粘性剂的组合提供了有效的味道掩蔽，而没有通常发现的香料组合的不良味道。换句话说，这些香料和组分的组合对于掩盖托莫西汀的味道比使用每种组分的累加效果显著更有效。此外，与在每种特定成分的整个类别中通常使用的其他成员相比，本发明公开的成分的特定组合实现了优异的适口效果。例如，尽管大多数香料单独使用时是令人满意的，但用另一种所需香料代替香料时并未对托莫西汀产生有效的掩味效果。还令人惊讶地发现，一些甜味剂与薄荷香料、柑桔香料和普鲁兰多糖的组合的组合物提供了适口的托莫西汀药物口服溶液，其味道像调味的苏打水并冷却舌头，使受试者不会尝到舌头的苦味或后味。本发明公开的组合物减少了与高浓度托莫西汀溶液有关的苦味后味和麻味。本发明公开的新型组合物提供易于吞咽、平滑的口感，其具有极小的后味。

[0050] 所公开的组合物具有协同的掩味效果，这意味着掩味效果并非只是如由每种组分的单独效果所预测的累加，而是提供高于预期的味道掩蔽水平，即具有协同作用。根据本发明内容的托莫西汀的口服药物溶液提供了优异的掩味效果，并同时允许在可行的最低水平下优化选择掩味组分的浓度。

[0051] 在一些实施方案中，托莫西汀的药物组合物可以不含通常用于掩蔽口服液体药物组合物味道的额外多元醇和糖醇(例如山梨糖醇和甘露糖醇)，这些物质会带来额外的安全性和毒性问题。在儿科制剂的情况下，不含额外的多元醇和糖醇特别重要。

[0052] 在一个实施方案中，口服药物组合物是作为活性成分的托莫西汀水溶液的形式。在一个实施方案中，该口服药物组合物包含托莫西汀作为溶质，其在给药时完全溶解。在一个实施方案中，该口服药物组合物不是口服混悬剂。托莫西汀的水溶液包含掩味的液体载体，其含有薄荷、柑桔香料和粘性剂。这种组合的香料成功地掩盖了托莫西汀盐酸盐的苦味和后味，使其成为一种新型适口的药物组合物。该粘性剂改善口服药物组合物的稠度并提供光滑的质地，使其易于吞咽。更具体地，口服药物组合物包含有效量的：(a)托莫西汀或其药学上可接受的盐；和(b)掩味的液体载体。本发明公开的药物组合物可使用本领域可获得的方法和本发明公开的方法配制。

[0053] 在一些实施方案中，该组合物包含约0.5-3mg/ml、约3-5mg/ml、约5-8mg/ml、约8-10mg/ml、约10-12mg/ml、约12-15mg/ml、约15-18mg/ml、约18-20mg/ml、约20-23mg/ml和约
23-25mg/ml的托莫西汀和载体，该载体含有：(i)约0.05-0.1mg/ml、约0.1-0.5mg/ml、约
0.5-1mg/ml、约1-3mg/ml、约3-5mg/ml、约5-8mg/ml和约8-10mg/ml的薄荷香料；(ii)约
0.01-0.05mg/ml、约0.05-0.1mg/ml、约0.1-0.5mg/ml、约0.5-1mg/ml、约1-3mg/ml、约3-
5mg/ml、约5-8mg/ml、约8-10mg/ml、约10-15mg/ml和约15-20mg/ml的柑桔香料；和(iii)约
0.5-1mg/ml、约1-3mg/ml、约4mg/ml、约3-5mg/ml、约5-8mg/ml、约8-10mg/ml、约10-15mg/ml、约15-20mg/ml、约20-30mg/ml、约30-40mg/ml、约40-50mg/ml、约50-60mg/ml、约60-
70mg/ml、约70-80mg/ml、约80-90mg/ml、约90-100mg/ml、约100-110mg/ml、约110-120mg/ml、约120-130mg/ml、约130-140mg/ml、约140-150mg/ml、约150-160mg/ml、约160-170mg/ml、约170-180mg/ml、约180-190mg/ml、约190-200mg/ml、约200-250mg/ml、约250-300mg/ml、约300-350mg/ml、约350-400mg/ml、约400-450mg/ml、约450-500mg/ml、约500-550mg/ml、约550-600mg/ml的一种或多种甜味剂。

[0054] 在一个实施方案中，该组合物包含0.2mg/ml至5mg/ml的薄荷香料。

[0055] 在一个实施方案中，该组合物包含0.1mg/ml至10mg/ml的柑桔香料。

[0056] 在一些实施方案中，该组合物不包含水果香料、黑莓香料和/或覆盆子香料。

[0057] 在一些实施方案中，该组合物包含水果香料、黑莓香料和/或覆盆子香料。

[0058] 在一些实施方案中，该组合物的pH为约4-4.5、约4.5-5、约5-5.5、约5.5-6、约6-6.1、约6.1-6.2、约6.2-6.3、约6.3-6.4、约6.4-6.5、约6.5-6.6。

[0059] 在一些实施方案中，该组合物不包含木糖醇和/或麦芽糖醇。在一些实施方案中，该组合物不包含乙醇、山梨糖醇和甘露醇。

[0060] 在一些实施方案中，该组合物包含木糖醇和/或麦芽糖醇。在一些实施方案中，该组合物包含乙醇、山梨糖醇和甘露醇。

[0061] 在一些实施方案中，该组合物包含甘油和磺丁基醚-环糊精(“SBE-β-CD”)。在一些实施方案中，该组合物包含约50-60mg/ml、约60-70mg/ml、约70-80mg/ml、约80-90mg/ml、约90-100mg/ml、约100-110mg/ml、约110-120mg/ml、约120-130mg/ml、约130-140mg/ml、约
140-150mg/ml、约150-160mg/ml、约160-170mg/ml、约170-180mg/ml、约180-190mg/ml、约
190-200mg/ml、约200-250mg/ml、约250-300mg/ml的SBE-β-CD。

[0062] 在一些实施方案中，该组合物还包含约50-55mg/ml、约55-60mg/ml、约60-65mg/ml、约65-70mg/ml、约70-75mg/ml、约75-80mg/ml、约80-85mg/ml、约85-90mg/ml、约90-95mg/ml、约95-100mg/ml的甘油。

[0063] 在一些实施方案中，该组合物还包含约1-3mg/ml、约3-5mg/ml、约5-8mg/ml、约8-10mg/ml、约10-15mg/ml、约15-20mg/ml、约20-30mg/ml、约30-40mg/ml、约40-50mg/ml、约
50-60mg/ml、约60-70mg/ml、约70-80mg/ml、约80-90mg/ml、约90-100mg/ml、约100-110mg/ml、约110-120mg/ml、约120-130mg/ml、约130-140mg/ml、约140-150mg/ml、约150-160mg/ml、约160-170mg/ml、约170-180mg/ml、约180-190mg/ml、约190-200mg/ml、约200-250mg/ml、约250-300mg/ml的粘性剂。

[0064] 在一些实施方案中，该粘性剂是普鲁兰多糖、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E6或其组合。

[0065] 在一些实施方案中，该甜味剂是蔗糖、三氯蔗糖或其组合。在一些实施方案中，该组合物包含约10-20mg/ml、约20-30mg/ml、约30-40mg/ml、约40-50mg/ml、约50-60mg/ml、约60-70mg/ml、约70-75mg/ml、约75-80mg/ml、约80-90mg/ml、约90-100mg/ml的蔗糖。在一些实施方案中，该组合物包含约0.01-0.05mg/ml、约0.05-0.1mg/ml、约0.1-0.5mg/ml、约0.5-
1mg/ml、约1-3mg/ml、约3-5mg/ml、约5-8mg/ml、约8-10mg/ml、约10-15mg/ml和约15-20mg/ml的三氯蔗糖。

[0066] 在一些实施方案中，薄荷香料与柑桔香料与甜味剂的比例为约1：3：100、约1：4：100或约1：5：100。

[0067] 药物组合物，其主要包含：

[0068] 1-10mg/ml的托莫西汀盐酸盐，

[0069] 50-100mg/ml的甘油，

[0070] 50-100mg/ml的甜味剂，

[0071] 200-300mg/ml的SBE-β-CD，

[0072] 0.2-5mg/ml的薄荷香料，

[0073] 0.1-10mg/ml的柑桔香料，和

[0074] 0.5-10mg/ml的普鲁兰多糖，并且其中该组合物的pH为4至6.5。

[0075] 调味剂包括天然、人造和合成的香料，并且可使用调味芳香剂和/或油、油树脂。这些调味剂可以以液体或固体形式使用，并且可以单独使用或以混合物使用。

[0076] 一些有用的人造、天然和合成的香料包括例如青柠(lime)、枫味(maple)、香草、梨、黑加仑(blackcurrant)、杏仁、八角(aniseed)、苹果、大麦糖(barley sugar)、巧克力、杏(apricot)、香蕉、蜂窝、黑莓、香蕉、蓝莓、波森莓(boysenberry)、水果、橘子和橙子(tangerine&orange)、黄油焦糖(butter caramel)、樱桃、鲜桃、可乐、蜂蜜、猕猴桃、柠檬、番石榴青柠(guava lime)、芒果、橙子、肉豆蔻(Nutmeg)、葡萄柚、百香果、薄荷(peppermint)、菠萝、覆盆子、桃子、绿薄荷(spearmint)、草莓、热带水果、野生浆果(wild berry)、蔓越莓、杏、柠檬桃金娘(lemon Myrtle)、甜瓜(melon)、薄荷(mint)、泡泡糖(bubble gum)、酸奶(yoghurt)、夏季水果、荔枝、油桃(nectarine)、西瓜和法国香草、或其混合物等。

[0077] 香料供应商的非限定性代表例如为Abelei Inc、Ampacet Corp、Clariant Canada Inc、Dragoco Gerberding And Co Ag、Firmenich Inc、Flavor And Fragrance Specialties Inc、Flavors North America Inc、H Reisman Corp、J Manheimer Inc、Mastertaste Inc Dba Mastertaste Spa、Metarom Canada Inc、Milliken And Co、Perfumery Assoc Inc、Robertet Flavors Inc、Tastemaker、Warner Jenkinson Co、Am Todd Co、Anhui Worldbest Pharmaceutical Co Ltd、David Michael and Co Inc、Dragoco Riech Und Geschmack Stoffe Gmbh、Fona International Inc、Glidco Inc、Henry H Ottens Manufacturing Co Inc、Kerry Ingredients And Flavours Italia Spa、Mane Inc、Symrise Gbmh Co Kg、Symrise Inc、Talasago International Corp、Ungerer And Co、Wild Flavors Inc、WM Leman Inc.、Wild Flavors Inc。

[0078] 作为口服给药的液体组合物，组合物可以由药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂制成，其含有惰性稀释剂如水或液体石蜡。该口服液体药物溶液可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自共溶剂、溶剂、抗氧化剂、微生物防腐剂、缓冲剂、芳香剂、甜味剂和稀释剂。共溶剂和溶剂可包括但不限于甘油、醇、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、水、乙醇、异丙醇或它们的混合物。这些组合物还可包含除稀释剂以外的物质，例如润湿产品、甜味产品或调味产品。术语“载体”包括与治疗剂一起给药的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全))、赋形剂或载体。此类药物载体可以是无菌液体例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水可以用作载体。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的"Remington's Pharmaceutical Sciences"。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是那些药学领域技术人员公知的，并且合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型取决于本领域熟知的多种因素，包括但不限于将剂型给药于受试者的方式和剂型中的特定活性成分。如果需要，该组合物或单一单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。适合口服给药的口服剂型药物组合物可以作为独立的液体剂型提供。这些剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过那些本领域技术人员熟知的药学方法制备。一般参见Remington's Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton Pa.(2000)。

[0079] 5.2制备托莫西汀组合物的方法

[0080] 可以使用如下示例的方法制备本发明的组合物。

[0081] 在一个实施方案中，将水、防腐剂、托莫西汀、甜味剂、调味剂、粘性剂或络合剂混合直至所有组分完全溶解。然后将组合物的pH调节至约4-6.5。通过进一步添加水将体积调节至最终体积。该方法在制备过程中不需要加热或冷却步骤。

[0082] 在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：

[0083] 1.将纯净水置于装有搅拌器的主容器中。

[0084] 2.将防腐剂即(苯甲酸钠和/或对羟基苯甲酸乙酯、和/或偏亚硫酸氢钠和/或对羟基苯甲酸丙酯钠(sodium propylparaben sodium))加入到同一容器中并混合直至完全溶解。

[0085] 3.加入托莫西汀盐酸盐并混合直至完全溶解。

[0086] 4.加入甜味剂(甘油和/或蔗糖，和/或三氯蔗糖和/或木糖醇和/或麦芽糖糊精)并混合直至完全溶解。

[0087] 5.加入调味剂并混合直至它们完全溶解。

[0088] 6.加入粘性剂/络合剂(SBE-β-CD和/或HPMC E15和/或HPMC E3和/或HPMC E6和/或淀粉糊和/或普鲁兰多糖)并混合直至完全溶解。

[0089] 7.将口服溶液的pH调节至所需值(pH 4-6.5)。

[0090] 8.通过加入纯净水将口服溶液的体积调节至所需的分批体积。

[0091] 本发明还提供了一种制备口服溶液的药物组合物的方法，其通过组合托莫西汀、水、防腐剂、甜味剂、调味剂和络合剂，并保持pH在4至6.5的范围内以形成溶液。在一个实施方案中，该口服溶液是水溶液。

[0092] 本发明的口服托莫西汀溶液形式的药物组合物成功地掩盖了托莫西汀的苦味，同时提供了可接受的口感和后味。

[0093] 除了改善的味道外，本发明的口服溶液在室温下提供至少约1-2个月、2-4个月、4-6个月、6-8个月、8-10个月、10个月至1年的稳定保质期。在一个实施方案中，在室温下保留在溶液中的最低活性成分含量为>95％。至少约1个月后未观察到沉淀。

[0094] 5.3剂量和单位剂型

[0095] 在人类治疗中，医生将根据预防性或治愈性治疗并根据待治疗受试者的年龄、体重、病症程度和特有的其他因素确定他认为最合适的剂量(posology)。在一个实施方案中，该病症是ADHD。在一些实施方案中，本发明公开的组合物用于治疗发作性睡病和抑郁症。在一些实施方案中，本发明的组合物用于减轻体重、治疗进食障碍、成瘾、认知功能障碍和焦虑症。在一些实施方案中，对于成人和儿童，剂量为每天约5至约200mg，或者对于成人和儿童，每天约10至约150mg，或每天约10至80mg。在一些实施方案中，剂量为每个成人和儿童每天约5至约200mg，或每天25至100mg。在一些实施方案中，还预期每天约40至约200mg的剂量率。

[0096] 在其他方面，提供了通过向有需要的受试者给药有效量的本发明提供的组合物来治疗受试者中的病症的方法。有效治疗病症或其一种或多种症状的组合物的量将随病症的性质和严重程度而变化。频率和剂量也将根据每个受试者的具体因素而变化，这取决于施用的具体疗法(例如，治疗剂)、病症的严重程度、给药途径以及受试者的年龄、体重、反应和既往病史。在一个实施方案中，该病症是ADHD。

[0097] 在一些实施方案中，组合物的示例性剂量包括每千克受试者或样品重量的毫克或微克量的活性化合物(例如每千克约10微克至每千克约50毫克、每千克约100微克至每千克约25毫克、或每千克约100微克至每千克约10毫克)。对于本发明提供的组合物，在一些实施方案中，基于活性化合物的重量，给药于受试者的剂量为0.140mg/kg至3mg/kg受试者的体重。在一些实施方案中，给药于受试者的剂量为0.10mg/kg至3.00mg/kg，或0.25mg/kg至2.0mg/kg受试者体重。

[0098] 在一些实施方案中，本发明提供的用于本发明所述病症的组合物的推荐日剂量范围为每天约0.1mg至约1000mg，以每日一次剂量给药或在一天中以分剂量给药。在一个实施方案中，每日剂量以等分剂量每日给药两次。在一些实施方案中，每日剂量范围应为每天约10mg至约200mg，在其他实施方案中为每天约10mg至约150mg，在其他实施方案中为每天约
25mg至约100mg。在一些情况下，需要在本发明公开的范围之外使用活性成分的剂量，这对于本领域普通技术人员是显而易见的。此外，应注意临床医生或治疗医师将知道如何以及何时结合受试者的反应来中断、调整或终止治疗。

[0099] 如本领域普通技术人员所知，不同的治疗有效量可适用于不同程度的病症。类似地，足以控制、治疗或改善这些病症但不足以引起与本发明提供的组合物相关的副作用或足以减少与本发明提供的组合物相关的副作用的量也包括在上述剂量和剂量频率方案中。此外，当给予受试者多剂量的本发明提供的组合物时，并非需要所有剂量都相同。例如，可以增加给药于受试者的剂量以改善组合物的治疗效果，或者可以降低给药于受试者的剂量以减少特定受试者正在经历的一种或多种副作用。

[0100] 在一些实施方案中，被给药以治疗、控制或改善受试者的病症或其一种或多种症状的本发明提供的组合物的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg的受试者体重或更多。在另一个实施方案中，被给药以治疗、控制或改善受试者的病症或其一种或多种症状的组合物或本发明提供的组合物的剂量是
0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、
0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25至15mg、0.25至
12mg、0.25至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、
1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg或1mg至2.5mg的单位剂量。在一些实施方案中，可以用一个或多个负荷剂量的本发明提供的组合物开始治疗，然后进行一个或多个维持剂量。在该实施方案中，该负荷剂量可以是例如每天约60mg至约400mg、或每天约100mg至约200mg，持续一天至五周。该负荷剂量之后可以是一个或多个维持剂量。在一些实施方案中，每个维持剂量独立地为每天约10mg至约200mg、每天约25mg至约150mg，或每天约25mg至约80mg。维持剂量可以每天施用，并且可以作为单剂量或以分剂量施用。在一些实施方案中，可给药本发明提供的组合物剂量以实现受试者的血液或血清中活性成分的稳态浓度。
该稳态浓度可以通过本领域技术人员可获得的技术测量来确定，或者可以基于受试者的身体特征，例如身高、体重和年龄来确定。在一些实施方案中，给药足量的本发明提供的组合物以在受试者的血液或血清中实现约300至约4000ng/mL，约400至约1600ng/mL，或约600至约1200ng/mL的稳态浓度。在一些实施方案中，可给药负荷剂量以达到约1200至约8000ng/mL、或约2000至约4000ng/mL的稳态血液或血清浓度，持续1至5天。在一些实施方案中，可给药维持剂量以在受试者的血液或血清中实现约300至约4000ng/mL、约400至约1600ng/mL、或约600至约1200ng/mL的稳态浓度。在一些实施方案中，可以重复给药相同的组合物，并且该给药可以分开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月、或6个月。在其他实施方案中，可以重复给药相同的治疗剂，并且该给药可以分开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在一些方面中，本发明提供了包含适于给药形式的组合物的单位剂量。以上详细描述了这些形式。在一些实施方案中，该单位剂量包含1至1000mg、5至250mg或10至50mg活性成分。在特定的实施方案中，该单位剂量包含约1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。可以根据本领域技术人员熟悉的技术制备这种单位剂量。在一些实施方案中，将低于已经或目前用于治疗病症的那些剂量的剂量与其他疗法组合使用。

[0101] 5.4患者人群

[0102] 在一个实施方案中，根据本发明提供的方法被治疗病症的受试者是患有或被诊断患有病症的人。在具体的实施方案中，受试者被诊断患有可通过给药托莫西汀治疗的病症。

[0103] 在另一个实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是人类幼儿。在另一个实施方案中，根据本发明提供的方法治疗ADHD的受试者是人类儿童。在另一个实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是人类成人。在另一个实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是中年人。在另一个实施方案中，根据本发明提供的方法治疗ADHD的受试者是老年人。

[0104] 在一些实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者具有疾病的复发症状。

[0105] 在一些实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是约3至约6岁、约6至10岁、约10至约18岁、约18至约30岁、约25至约35岁、约35至约45岁、约40至约55岁、约50至约65岁、约60至约75岁、约70至约85岁、约80至约90岁、约90至约95岁或约95至约100岁的人。在一个具体实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是18岁或更大的人。在一个具体实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是年龄在6岁至18岁之间的人类儿童。在一个实施方案中，根据本发明提供的方法治疗病症的受试者是年龄在12岁至18岁之间的人。在一个实施方案中，受试者是男性人类。在另一个实施方案中，受试者是女性人类。

[0106] 在一个实施方案中，患者被诊断患有或具有ADHD的症状。

[0107] 在一些实施方案中，该患者是中国人、日本人、韩国人、印度人、墨西哥人、巴西人、土耳其人、加拿大人、西班牙人、巴基斯坦人、尼日利亚人、俄罗斯人、印度尼西亚人、德国人、意大利人、法国人、乌克兰人、英国人、欧洲人或非洲人。

[0108] 5.5试剂盒

[0109] 还提供了用于根据本发明提供的方法治疗病症的方法的试剂盒。所述试剂盒可包括本发明提供的药物组合物、第二组合物和向医疗保健提供者提供关于治疗该病症的使用信息的说明书。在一个实施方案中，该病症为ADHD。说明书可以以印刷形式或以诸如软盘、CD或DVD之类的电子介质形式，或者以可获得这些说明书的网站地址的形式提供。本发明提供的单位剂量的治疗组合物或第二组合物可以包括这样的剂量，其使得当给药于受试者时，该组合物的治疗或预防有效的血浆水平可以在受试者中维持至少1天。在一些实施方案中，组合物可以作为无菌水性药物组合物包含在内。在一些实施方案中，提供合适的包装。如本发明所用，“包装”包括通常在系统中使用的固体基质或材料，并且其能够在固定限度内保持本发明提供的适合给药于受试者的组合物。这些材料包括玻璃和塑料(例如聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸酯)瓶、小瓶、纸、塑料和塑料箔层压外膜等。如果采用电子束灭菌技术，则该包装应具有足够低的密度以允许内容物灭菌。

[0110] 本发明所述的试剂盒含有一个或多个容器，其含有所述的药物组合物。该试剂盒还包含混合、稀释和/或给药该化合物的说明书。该试剂盒还包括具有一种或多种溶剂、表面活性剂、防腐剂和/或稀释剂(例如，生理盐水(0.9％NaCl)或5％葡萄糖)的其他容器，以及用于将各组分混合、稀释或给药于样品或给药于需要这种治疗的患者的容器。

[0111] 试剂盒的组合物可以任何合适的形式例如液体溶液形式提供。在使用液体形式的组合物的实施方案中，该液体形式可以是浓缩的或随时可以使用的。用于药物组合物的合适溶剂是公知的并且可在文献中获得。该溶剂将取决于组合物和使用或给药的方式。

[0112] 5.6治疗方法

[0113] 本发明提供了通过给药本发明提供的药物组合物治疗病症的方法。该方法包括口服给药于受试者有效量的本发明公开的药物组合物以减轻该病症的症状。通过在口腔中引入适当体积的托莫西汀水溶液来实现本发明的水溶液的给药，然后患者进行吞咽。或者，如果优选，这些溶液可以与食物或饮料混合。

[0114] 托莫西汀是去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，其可以防止神经递质去甲肾上腺素的再摄取。去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)主要通过抑制神经递质去甲肾上腺素(norepinephrine)(正肾上腺素(noradrenaline))和/或肾上腺素(epinephrine)(副肾素(adrenaline))的再摄取来起作用。抑制去甲肾上腺素的再摄取引起刺激作用，从而增加皮质层激发(cortical arousal)和能级。NRI药物通常用于治疗ADHD、发作性睡病和抑郁症。在一些实施方案中，本发明的组合物用于体重减轻、进食障碍、成瘾治疗、认知功能障碍和一些焦虑症的治疗。在一个实施方案中，该病症为ADHD。
6.0实施例

[0115] 以下实施例解释说明了关于本发明提供的代表性组合物的合成和用途的实施方案。这些实施例不旨在，也不应解释为限制所要求保护的主题的范围。显然，主题的范围可以不同于本发明特别描述的方式实施。鉴于本发明的教导，可以对主题进行许多修改和变化，因此其在所要求保护的主题的范围内。

[0116] 6.1材料和方法

[0117] 6.1.1实施例1

[0118] 使用单一调味剂的托莫西汀溶液

[0119] 通过混合表1中的下列成分制备根据本发明的口服托莫西汀水溶液。用于本发明的所有调味剂都是可商购的。

[0120] 表1：使用单一香料的托莫西汀水溶液

[0121]

[0122] 6.1.2实施例2

[0123] 使用香料的二元组合的托莫西汀溶液

[0124] 通过混合表2中的下列成分制备根据本发明的口服托莫西汀水溶液。

[0125] 表2：使用香料的二元组合的托莫西汀水溶液

[0126]

[0127]

[0128] 6.1.4实施例3

[0129] 含有薄荷香料、柑桔香料和普鲁兰多糖的托莫西汀溶液

[0130] 通过混合表3中的下列成分制备根据本发明的口服托莫西汀水溶液。

[0131] 表3：使用香料和粘性剂的二元组合的托莫西汀水溶液

[0132]

[0133] 6.2味觉研究

[0134] 在该味觉研究中，味觉测试结果基于一组4-5名训练有素的判断者的分析，他们在详细的味觉分析方面经验丰富。测试结果如下表4所示。

[0135] 通过将苦味、麻味和后味分为以下三类来进行评价：3级：感觉到强烈的苦味、强烈的麻味并有强烈的后味；2级：感觉到一些苦味、一些麻味并有一些后味；1级：没有感觉到苦味、麻味、没有口腔后味。

[0136]制剂# 苦味分数 麻味分数 后味分数
1 3 1 3
2 2 1 2
3 2 1 2
4 3 1 2
5 2 1 2
8 2 1 1
9 2 1 1
11 2 1 3
12 2 1 3
13 2 1 3
16 3 1 1
21 2 1 2
22 2 1 1
23 2 1 1
27 2 1 1
28 2 1 1
29 2 1 1
36 2 1 1
51 1 1 1
56 1 1 1
57 1 1 1
58 1 1 1
59 1 1 1

[0137] 表4中的分析结果说明了不同调味剂在掩盖强烈苦味中的有效性。除了添加不同的调味剂之外，以基本上相同的方法制备样品。

[0138] 与含薄荷香料(实施例1)、柑桔香料(实施例2)的托莫西汀溶液相比，在实施例4中含有薄荷香料和普鲁兰多糖的托莫西汀溶液提供了最优选的味道。

[0139] 苦味掩蔽剂不会干扰调味剂和甜味剂在改善托莫西汀溶液味道方面的有效性，并且这些组分都不会对托莫西汀的药效产生不利影响。这种适口的托莫西汀制剂可用于改善正在接受病症治疗的儿童和其他人群中的患者依从性。在一个实施方案中，该病症为ADHD。

[0140] 本发明不限于本发明所述的具体实施方案的范围。实际上，除了所描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前面的描述和附图中变得显而易见。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。

[0141] 本发明引用的所有参考文献均以引用的方式整体并入本发明，并且出于所有目的，其程度如同每个单独的出版物或专利或专利申请被具体和单独地指出一样，其通过整体引用并入用于所有目的。

[0142] 示例性系统和方法在以下项中阐述：

[0143] 项1.药物组合物，其包含：(i)0.5mg/ml至25mg/ml的托莫西汀，和(ii)载体，其含有0.01mg/ml至5mg/ml的薄荷香料、0.01mg/ml至10mg/ml柑桔香料，和0.5mg/ml至600mg/ml的一种或多种甜味剂，其中该药物组合物是均质的口服溶液，并且其中组合物的pH为4至6.5。在一个实施方案中，该组合物的pH为6.1-6.5。在一个实施方案中，该组合物的pH为
5.5。在一个实施方案中，该组合物不含覆盆子香料。

[0144] 项2.根据项1的药物组合物，其中该托莫西汀为托莫西汀盐酸盐。

[0145] 项3.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该溶液是水溶液。

[0146] 项4.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该托莫西汀的浓度为0.5mg/ml至25mg/ml。

[0147] 项5.根据上述项中任一个的药物组合物，该药物组合物还包含1mg/ml至300mg/ml的粘性剂。

[0148] 项6.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该粘性剂是普鲁兰多糖、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E6、SBE-β-CD或其组合。

[0149] 项7.根据上述项中任一个的药物组合物，其中薄荷香料与柑桔香料与甜味剂的比例为1：3：100。

[0150] 项8.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该甜味剂是三氯蔗糖或蔗糖或其组合。

[0151] 项9.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该薄荷香料的浓度为0.01mg/ml至5mg/ml。

[0152] 项10.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该柑桔香料的浓度为0.01mg/ml至10mg/ml。

[0153] 项11.根据上述项中任一个的药物组合物，其中该pH为4至6.5。

[0154] 项12.根据上述项中任一个的药物组合物，该药物组合物不含乙醇、山梨糖醇和甘露醇。

[0155] 项13.根据上述项中任一个的药物组合物，该药物组合物还包含甘油和磺丁基醚-环糊精(“SBE-β-CD”)。

[0156] 项14.药物组合物，其主要由以下组成：

[0157] 1-10mg/ml的托莫西汀盐酸盐，

[0158] 50-100mg/ml的甘油，

[0159] 50-100mg/ml的甜味剂，

[0160] 200-300mg/ml的SBE-β-CD，

[0161] 0.2-5mg/ml的薄荷香料，

[0162] 0.1-10mg/ml的柑桔香料，和

[0163] 0.5-10mg/ml的普鲁兰多糖，并且其中该组合物的pH为4至6.5。

[0164] 项15.治疗病症的方法，其包括口服给予受试者有效量的上述项中任一个的药物组合物。

[0165] 项16.根据项15的方法，其中该病症是注意缺陷多动障碍(“ADHD”)、发作性睡病、抑郁症、肥胖症、饮食失调症、成瘾、认知功能障碍和焦虑症。

[0166] 项17.根据项15-16中任一个的方法，其中该病症为ADHD。

[0167] 项18.根据项15-17中任一个的方法，其中该受试者是人类。

[0168] 项19.根据项15-18中任一个的方法，其中该人类是儿童或老人。