用于制备3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯的方法

摘要

本发明涉及用于制备3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯的方法。

权利要求

1.用于制备式(I)的乙烯基苯基磺酸酯的方法：其中

R1为C1-C6-烷基、苯基、4-甲基苯基或苄基，且2

R为卤素或甲基，

其特征在于

(a)将式(II)的化合物

在碱的存在下与活化剂反应，得到式(III)的化合物其中将选自亚硫酰氯、光气、双光气、三光气、硫光气和氯甲酸酯的一种或多种化合物用作活化剂，以及

(b)将式(III)的化合物在碱的存在下与式(IV)的化合物反应，得到式(I)的乙烯基苯基磺酸酯R1-SO2-R3 (IV)，

其中R3为F、Cl、Br或OSO2R1且R1如式(I)中所定义。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)和b)以一锅法进行。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤(a)和(b)中使用一种或多种选自三烷基胺、吡啶基碱、醇盐碱和脒碱的碱。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所用的碱为三丁胺。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(a)和(b)中使用一种或多种选自以下的溶剂：石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、十氢萘、氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈、苄腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于所用的溶剂为甲苯或甲基叔丁基醚。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、4-甲基苯基或苄基，R2为Cl、F、Br、I或甲基，且

R3为F、Cl或OSO2R1。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于式(II)的化合物通过在溶剂的存在下，使式(VI)的化合物或式(VI)的化合物的碱金属盐或碱土金属盐与至少一种式(VII)的化合物反应获得Me-Q (VII)

其中Q为Li、Na、K、MgCl、MgBr或MgI。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于在使式(IV)的化合物与式(VII)的化合物反应之前，首先将去质子化试剂加入到式(IV)的化合物中，其中去质子化试剂不为式(VII)的化合物。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于将碱金属醇盐和/或碱金属氢氧化物用作去质子化试剂。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于去质子化试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾。

12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其特征在于式(VI)的化合物通过使式(VIII)的化合物与氢氧化物碱反应获得其中R2为甲基、I、Br或Cl。

13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其特征在于所用的氢氧化物碱为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。

14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其特征在于式(VIII)的化合物至式(VI)的化合物的反应在酰胺溶剂存在下或在酰胺溶剂或二乙二醇二甲醚与醚溶剂或芳族溶剂的混合物存在下进行。

15.式(V)的化合物，

其中R2为卤素或甲基；

X为C或S，Y为S或O，并且其中X和Y不同时为S。

说明书

用于制备3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯的方法

[0001] 本发明涉及用于制备3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯、特别是3-氯-2-乙烯基苯基磺酸酯的方法。

[0002] 3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯是用于制备农业化学活性化合物的重要中间体(参见例如WO 2011/076699或WO 2014/206896)。

[0003] 3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯通常通过使相应的3-取代的2-乙烯基苯酚与芳基磺酰氯或烷基磺酰氯反应而制备。例如，经由四氯环己酮和三氯-1,3,3-乙烯基-2-氧杂-7-二环[4.1.0]庚烷作为中间体的3-氯-2-乙烯基苯酚的制备由EP 0511036 B1中获知。该方法的缺点为总产率低且原子经济性低。

[0004] WO 2016/139161描述了通过使2-氯-6-羟基苯甲醛与MeMgBr反应得到3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚并随后消除水的两步法来制备3-氯-2-乙烯基苯酚。2-氯-6-羟基苯甲醛由3-氯-2-(二氯甲基)苯基三氯乙酸酯制备。然而，就原子经济性而言，该方法仍值得改进。用于制备2-氯-6-羟基苯甲醛的替代方法由WO 2012/087229中获知。由于作为溶剂使用的试剂如DMSO不适合工业用途并且产率低，因此该方法也值得改进。

[0005] 因此，本发明的目的是提供一种用于制备3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯的改进方法。该方法可通过很少的阶段和纯化步骤以及最大的原子经济性以高产率制备所需产物。

[0006] 该目的通过用于制备式(I)的3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯的方法实现：

[0007]

[0008] 其中

[0009] R1为C1-C6-烷基、苯基、4-甲基苯基或苄基，且

[0010] R2为卤素或甲基，

[0011] 其特征在于

[0012] (a)将式(II)的化合物

[0013]

[0014] 在碱的存在下与选自亚硫酰氯、光气、双光气、三光气、硫光气(thiophosgene)和氯甲酸酯的活化剂反应，得到式(III)的化合物

[0015]

[0016] 以及

[0017] (b)将式(III)的化合物在碱的存在下与式(IV)的化合物反应，得到式(I)的3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯

[0018] R1-SO2-R3(IV)，

[0019] 其中R3为F、Cl、Br或OSO2R1且R1如式(I)中所定义。

[0020] 出人意料地发现，3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯可借助于活化剂如光气或亚硫酰氯，由相应的3-取代的2-(1-羟基乙基)苯酚以高产率制备，且不需要分离中间体。

[0021] 与WO 2016/139161中已知的方法相比，本发明的方法具有以下优点：(i)必须使用较少量的式(IV)的化合物，并且亚硫酰氯或光气相比于式(IV)的化合物显著更便宜，(ii)对于步骤(a)中的废物，仅形成一当量的气态物质(SO2、CO2)而不是一当量的甲磺酸，以及(iii)实现了提高的产率。在本发明方法的优选变体中，碱还可再循环。由于这些优点，本发明的方法特别适用于工业规模。

[0022] 本发明的方法优选以一锅法进行。根据本发明，这意味着在不分离中间体(III)的情况下进行步骤(a)和(b)。

[0023] 本发明的方法在方案1中示出。

[0024]

[0025] 方案1

[0026] 已发现，在活化剂和碱存在下，式(II)的化合物的转化经由环状中间体(V)进行，得到式(III)的化合物。然后，通过从环状中间体(V)中消除O＝X＝Y，形成式(III)的化合物。

[0027] 根据本发明，式(III)的化合物随后在碱存在下与式(IV)的化合物反应，得到式(I)的3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯。式(IV)的化合物可商购获得。

[0028] 优选地，在本发明的方法中，R1至R3定义如下：

[0029] R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苯基、4-甲基苯基或苄基；

[0030] R2为Cl、F、Br、I或甲基；且

[0031] R3为F、Cl或OSO2R1。

[0032] 特别优选地，在本发明的方法中，R1至R3定义如下：

[0033] R1为甲基、乙基、正丙基、苯基或4-甲基苯基；

[0034] R2为Cl或Br；且

[0035] R3为F、Cl或OSO2R1。

[0036] 非常特别优选地，在本发明的方法中，R1至R3定义如下：

[0037] R1为甲基或4-甲基苯基，尤其是甲基；

[0038] R2为Cl或Br，尤其是Cl；

[0039] R3为F、Cl或OSO2R1。

[0040] 在本发明方法的各步骤(a)和(b)中使用至少一种碱。步骤(a)和(b)中使用的碱可以相同或不同。优选地，在步骤(a)和(b)中使用相同的碱。

[0041] 特别优选地，本发明的方法以一锅法进行，其中在步骤(a)和(b)中使用相同的碱。在本文中，在这种情况下使用的碱至少部分地、优选完全地在步骤(a)中添加。

[0042] 步骤(a)和(b)中使用的碱的总量优选为0.9至10当量，特别优选1.5至6.0当量，尤其优选3.0至5.0当量，各自基于1当量的式(II)的化合物计。

[0043] 合适的碱为一种或多种选自以下的有机碱：三烷基胺，如三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三正丙胺和三正丁胺；醇盐碱，如叔丁醇钾；吡啶基碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶；和脒碱，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。特别优选三正丁胺。

[0044] 一般定义

[0045] 卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I，特别优选Cl或Br。

[0046] C1-C6-烷基为具有1至6个、优选1至3个碳原子的饱和的、支链或直链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。

[0047] 步骤(a)

[0048] 在步骤(a)中，式(II)的化合物在碱存在下与活化剂反应，得到式(III)的化合物。

[0049] 根据本发明使用的活化剂为一种或多种选自亚硫酰氯、光气、双光气、三光气、硫光气和氯甲酸酯的化合物。合适的氯甲酸酯为氯甲酸C1-C6-烷基酯，例如氯甲酸乙酯和氯甲酸甲酯。特别优选的活化剂为亚硫酰氯和光气，非常特别优选亚硫酰氯。

[0050] 活化剂的用量优选为0.8至2.5当量，特别优选0.9至2.0当量，尤其优选0.9至1.5当量，各自基于1当量的式(II)的化合物计。

[0051] 反应在碱和溶剂存在下进行。

[0052] 合适的碱为有机碱，优选选自三烷基胺，如三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、三正丙胺或三正丁胺；醇盐碱，如叔丁醇钾；吡啶基碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶；和脒碱，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。特别优选三正丁胺。

[0053] 碱的用量优选为0.9至5当量，特别优选2.0至3.5当量，尤其优选3.1当量，各自基于1当量的式(II)的化合物计。

[0054] 合适的溶剂为脂族、脂环族或芳族烃，例如，如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或十氢萘；卤代烃，例如，如氯苯、1,2-二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或苯甲醚；腈，例如，如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈；酯溶剂，例如，如乙酸乙酯；酰胺溶剂，例如，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)；偶极非质子溶剂，例如，如二甲基亚砜(DMSO)；或这些溶剂的混合物。特别优选的溶剂为甲苯、乙腈、MTBE、THF和2-Me-THF及其混合物。非常特别优选甲苯和MTBE。

[0055] 步骤(a)中的反应优选在标准压力下进行，但还可在降低或升高的压力下进行。

[0056] 优选首先加入包含式(II)的化合物、碱和溶剂的溶液，并在冷却下加入活化剂，优选在-20至+10℃下、优选在0至5℃下加入活化剂。此处形成中间体(V)。

[0057] 优选在至少0℃的温度下进行随后的中间体(V)的转化，得到式(III)的化合物，其中消除O＝X＝Y：

[0058] 当使用吡啶基碱如3-甲基吡啶和作为活化剂的亚硫酰氯时或当使用硫光气作为活化剂时，消除的反应温度优选为至少60℃，特别优选80-120℃。

[0059] 当使用三烷基胺如三丁胺和作为活化剂的亚硫酰氯或光气时，反应温度优选为0至+25℃。因此，该实施方案是特别有利的。

[0060] 所得的包含式(III)的化合物的反应混合物优选用于步骤(b)而无需后处理。

[0061] 步骤(b)

[0062] 在步骤(b)中，式(III)的化合物在碱存在下与式(IV)的化合物反应，得到式(I)的3-取代的2-乙烯基苯基磺酸酯。

[0063] 式(IV)的化合物的用量优选为0.8至2.5当量，特别优选0.9至1.8当量，尤其优选1.0至1.5当量，各自基于1当量的式(III)的化合物计。

[0064] 反应在碱和溶剂存在下进行。

[0065] 合适的为关于步骤(a)定义的那些碱和溶剂。反应优选在步骤(a)中使用的碱的存在下和在步骤(a)中使用的溶剂的存在下进行。

[0066] 如上所述，用于步骤(b)的碱的量优选已在步骤(a)中加入，并且优选为0.9至3.0当量，特别优选1.0至2.0当量，尤其优选1.1至1.5当量，各自基于1当量的式(II)的化合物计。

[0067] 步骤(b)中的反应优选在标准压力下进行，但还可在降低或升高的压力下进行。

[0068] 反应温度优选为-20至+100℃，特别优选-10至+60℃，尤其优选0至+30℃。

[0069] 在反应结束时，优选首先用酸的水溶液洗涤粗产物并萃取，分离合并的有机相，减压除去溶剂。可通过重结晶从例如乙醇中纯化产物。

[0070] 在本发明方法的特别有利的实施方案——其中使用三正丁胺作为碱——中，将三正丁胺再循环。为此，优选通过加入氢氧化钠或氢氧化钾并通过除去在此分离出的有机相，使合并的水相呈碱性，回收三正丁胺。可通过蒸馏纯化三正丁胺。

[0071] 式(V)的中间体

[0072] 本发明方法的特征在于式(II)的化合物的转化在活化剂和碱存在下，经由环状中间体(V)进行，得到式(III)的化合物。

[0073] 因此，本发明还提供式(V)的化合物，

[0074]

[0075] 其中X为C或S，Y为S或O，X和Y不同时为S(即X≠Y)；R2如式(II)中所定义。

[0076] 特别优选其中X为C且Y为S或O的式(V)的化合物。非常特别优选其中X为S且Y为O的式(V)的化合物。

[0077] 式(II)的化合物的制备

[0078] 式(II)的化合物可通过在溶剂的存在下，使式(VI)的化合物或式(VI)的化合物的碱金属盐或碱土金属盐与至少一种式(VII)的化合物反应获得

[0079]

[0080] 其中Q为Li、Na、K、MgCl、MgBr或MgI，并且Me为甲基。

[0081] 优选地，Q为Li、MgCl、MgBr或MgI，特别优选为MgCl或MgBr。

[0082] 在式(VI)的化合物与式(VII)的有机金属化合物反应的情况下，如果式(VI)的化合物未以酚盐阴离子形式、例如碱金属盐或碱土金属盐形式存在，则通过式(VII)的化合物使式(VI)的化合物去质子化并进行亲核加成。

[0083] 优选的碱金属盐为钠盐和钾盐。优选的碱土金属盐为镁盐或钙盐。

[0084] 式(VII)的化合物既可用作去质子化试剂，也可用作加成反应的亲核试剂。

[0085] 变体i)

[0086] 如果将一种或多种式(VII)的化合物用作去质子化试剂和亲核试剂，则式(VII)化合物的总用量优选为1.8至4.0当量，特别优选2.0至2.5当量，各自基于1当量的式(VI)的化合物计。

[0087] 变体ii)

[0088] 然而，优选使用不为式(VII)的化合物的去质子化试剂。在该实施方案中，在式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应之前，首先在溶剂存在下将其用去质子化试剂处理。

[0089] 合适的去质子化试剂为碱金属醇盐和碱金属氢氧化物，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾。

[0090] 如果使用去质子化试剂，则优选在0至+100℃、特别优选20至+80℃、尤其优选40至+80℃的反应温度下加入。

[0091] 用于去质子化的合适的溶剂为醚，如THF、Me-THF、二噁烷、MTBE或苯甲醚；醇，如甲醇或乙醇；和芳烃，如甲苯、二甲苯、氯苯或1,2-二氯苯。特别优选THF、MTBE或甲苯以及甲醇钠的甲醇溶液。

[0092] 在使去质子化的式(VI)化合物与式(VII)的有机金属化合物反应之前，必须除去水和质子溶剂如醇。在水的情况下，优选通过例如与甲苯的共沸蒸馏除去。在醇如甲醇或乙醇的情况下，可通过在高沸点溶剂如甲苯存在下蒸馏除去。

[0093] 通过使用去质子化试剂，可减少式(VII)的化合物的用量。例如，当使用去质子化试剂时，优选使用至多1.8当量、特别优选至多1.5当量、尤其优选0.9至1.2当量的式(VII)的化合物，各自基于1当量的式(VI)的化合物计。

[0094] 用于加入有机金属试剂(VII)的合适的溶剂为脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或十氢萘；醚，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基叔戊基醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me-THF)、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；和这些溶剂的混合物。特别优选的溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、正己烷、环己烷、甲基环己烷、MTBE、THF或2-Me-THF及其混合物。非常特别优选THF、2-Me-THF、MTBE、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及其混合物。

[0095] 式(VI)的化合物的制备

[0096] 其中R2为Cl的式(VI)的化合物可通过在溶剂存在下，使式(VIII)的化合物与氢氧化物碱反应获得

[0097]

[0098] 其中R2为Cl。

[0099] 所述式(VI)化合物的合成原则上由WO 2012/087229获知。其中描述了在作为溶剂的DMSO中使用KOH的反应。然而，DMSO是一种不适合工业用途的溶剂，且所述产率中等。

[0100] 在本发明的方法中适合作为氢氧化物碱的是碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠和氢氧化钾。特别优选碱金属氢氧化物水溶液，特别是氢氧化钾溶液和氢氧化钠水溶液。

[0101] 合适的溶剂为酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)；二乙二醇二甲醚；这些溶剂的混合物以及酰胺溶剂或二乙二醇二甲醚与芳族溶剂的溶剂混合物，所述芳族溶剂为例如甲苯、二甲苯(邻二甲苯、对二甲苯和/或间二甲苯)、氯苯和1,2-二氯苯；或醚溶剂，如THF、Me-THF和二噁烷。

[0102] 优选使用二乙二醇二甲醚或选自DMF和DMAc的酰胺溶剂。特别优选使用DMAc。

[0103] 非常特别优选使用氢氧化钾水溶液作为氢氧化物碱和N，N-二甲基乙酰胺作为溶剂的组合。

[0104] 根据本发明，从式(VIII)的化合物开始经由式(VI)的化合物来合成式(II)化合物的优选方法在方案2中示出，其中R2各自为Cl：

[0105]

[0106] 方案2实施例

[0107] 通过以下实施例更详细地阐述本发明，但本发明不限于这些实施例。

[0108] 实施例1

[0109] 2-氯-6-羟基苯甲醛(VI，R2＝Cl)

[0110]

[0111] 在500ml四颈烧瓶中，首先在23℃下在氮气下加入50.0g(0.31mol，1.0当量)2-氯-6-氟苯甲醛在150ml N,N-二甲基乙酰胺中的溶液。在20-30℃下在3h内计量加入87.6g(0.78mol，2.5当量)50％KOH水溶液。反应轻微放热，得到黄色悬浮液。加完后，将反应混合物在23℃下再搅拌1h。GC显示>99％的转化率。在10-30℃下冷却后，在10-20分钟内计量加入200ml水，然后加入80.0g 37％HCl(pH＝1-2)。沉淀出米黄色固体。

[0112] 任选地，可通过过滤分离该固体。在20mbar/23℃下干燥后，得到43.0g米黄色固体(88％产率)。

[0113] 或者，加入150ml甲苯，并将混合物在23℃下搅拌10分钟。分离水相，再用150ml甲苯萃取。将合并的有机相用150ml 10％HCl洗涤，并在旋转蒸发仪上在40℃/50mbar下浓缩至约250g。产物溶液原样用于下一步骤(通过定量NMR测定含量从而确定计算产率：90％)。

[0114] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝11.91(s,1H),10.42(s,1H),7.42(t,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H)。

[0115] 实施例2

[0116] 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(II，R2＝Cl)

[0117]

[0118] 在1L四颈烧瓶中，首先在氮气下加入来自实施例1的由43.8g(0.28mol，1.0当量)2-氯-6-羟基苯甲醛的甲苯溶液(90％测定产率)组成的产物溶液，并加热至60℃。在60℃下在1h内计量加入50.3g(0.28mol，1.0当量)30％甲醇钠的甲醇溶液，加完后，将混合物在60℃下再搅拌2h。将黄色悬浮液冷却至23℃，加入300ml甲苯，并将混合物在旋转蒸发仪上在
40℃/50mbar下浓缩至约250g的残余重量。在20-30℃下在3h内计量加入105.4g(0.31mol，
1.1当量)22％甲基氯化镁的THF溶液，并将混合物在23℃下再搅拌1h。HPLC显示完全转化。
在10-20℃下冷却后，在30分钟内计量加入250ml 10％HCl(pH＝1-2)。分离水相，并用200ml甲苯萃取。将合并的有机相用100ml 10％NaHCO3溶液洗涤。分离有机相，用100ml水洗涤，并在旋转蒸发仪上在40℃/50mbar下浓缩至约200g的残余重量。产物溶液用于下一步骤(通过定量NMR测定含量从而确定计算产率：98％)。

[0119] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝8.84(s,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝8.3Hz,1.1Hz,1H),5.60(qd,J＝6.5Hz,3.1Hz,1H),2.65(m,
1H),1.57(d,J＝6.5Hz,3H)。

[0120] 实施例3-6

[0121] 类似于实施例2的用于制备其中R2＝Cl的式(II)化合物的方法描述，可得到以下实施例3-6的式(II)的化合物：

[0122] 实施例3：3-氟-2-(1-羟基乙基)苯酚(II，R2＝F)

[0123] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝8.59(br s,1H),7.08(dt,J＝8.3Hz,6.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.58–6.51(m,1H),5.48(q,J＝6.5Hz,1H),2.69(br s,1H),1.58(d,J＝6.7Hz,3H)。

[0124] 实施例4：2-(1-羟基乙基)-3-碘苯酚(II，R2＝I)

[0125] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝8.88(br s,1H),7.33(dd,J＝7.5Hz,1.6Hz,1H),6.88–6.80(m,2H),5.38(q,J＝6.7Hz,1H),2.80(br s,1H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)。

[0126] 实施例5：3-溴-2-(1-羟基乙基)苯酚(II，R2＝Br)

[0127] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝9.02(br s,1H),7.04(dd,J＝8.0Hz,1.1Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0Hz,1.3Hz,1H),5.53(q,J＝6.7Hz,1H),3.25(br s,
1H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H)。

[0128] 实施例6：2-(1-羟基乙基)-3-甲基苯酚(II，R2＝Me)

[0129] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝8.61(br s,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),5.33(q,J＝6.7Hz,1H),2.92(br s,1H),2.22(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)。

[0130] 实施例7

[0131] 3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝Cl)

[0132]

[0133] 步骤a)3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl)

[0134]

[0135] 在1L四颈烧瓶中，首先在氮气下加入来自实施例2的由46.6g(0.27mol，1.0当量)3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚的甲苯溶液(98％测定产率)组成的产物溶液和222.3g(1.2mol，
4.5当量)三丁胺，并在2h内计量加入0-5℃的由在30ml甲苯中的35.7g(0.30mol，1.1当量)亚硫酰氯组成的溶液。加完后，将反应混合物在23℃下搅拌1h。HPLC显示>98％转化为苯乙
2 1
烯。3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R ＝Cl)的分析数据如下：H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝
7.08(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(dd,J＝
12.0Hz,12.0Hz,1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),5.73(s,1H),5.68(d,J＝12.0Hz,1H)。

[0136] 环状中间体5-氯-4-甲基-4H-1,3,2-苯并二氧杂噻喃2-氧化物(V，R2＝Cl，X＝S，Y＝O)无法通过各种分析方法分离或检测。通过LC-MS在反应过程中可以以非常低的量(<5％)检测到通过水开环的水解衍生物1-(2-氯-6-羟基苯基)乙基亚硫酸氢盐。1-(2-氯-6-羟基苯基)乙基亚硫酸氢盐的分析数据如下：ESI负离子m/z＝235[M-H]+；保留时间：1.18分钟(HPLC柱：Phenomenex Kinetex C18，100mm x 2.1mm x 1.7μl)，洗脱液A：0.1％甲酸/水，洗脱液B：乙腈，梯度：90/10(0分钟)→18/82(2.4分钟)→0/100(2.6分钟)→0/100(3.59分钟)，流速：0.8ml/min，柱温：40℃，进样量：1.0μl)。

[0137] 步骤b)3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝Cl)

[0138]

[0139] 然后，在0-5℃下，在2h内计量加入36.6g(0.32mol，1.2当量)甲磺酰氯。加完后，将反应混合物在23℃下搅拌1h。HPLC显示>98％转化为甲磺酸酯。在1h内在0-10℃下将反应混合物计量加入350ml 10％HCl中，然后每次用200ml甲苯萃取水相两次。将合并的有机相用150ml 10％HCl洗涤，并在旋转蒸发仪上在40℃/50mbar下浓缩。将油状残余物溶于50ml DMAc中，并在15-25℃下在1h内将其计量加入到125ml 37％HCl和500ml水的混合物中。抽滤出米黄色固体，并用200ml水洗涤。在35℃/20mbar下干燥后，得到63.7g米黄色固体(88％产率；所有步骤的总产率为78％；根据定量HPLC，纯度为88％)。

[0140] 通过从30g乙醇中重结晶，获得51.2g无色晶体(80％产率；所有步骤的总产率为70％；根据定量HPLC，纯度>98％)。

[0141] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.36(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(dd,J＝18.0Hz,11.7Hz,1H),5.91(dd,J＝18.0,
1.6Hz,1H),5.73(dd,J＝11.8,1.4Hz,1H),3.11(s,3H)。

[0142] 实施例8

[0143] 3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝Cl)：变化之处在于后两个步骤的分离产率和三正丁胺的再循环。

[0144] 步骤a)3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl)

[0145] 在250ml四颈烧瓶中，首先在氮气下加入10.0g(57.9mmol，1.0当量)3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚和48.3g三正丁胺(260.7mmol，4.5当量)在50ml甲基叔丁基醚中的溶液，并在1h内计量加入7.6g(63.7mmol，1.1当量)0-5℃的亚硫酰氯。加完后，将反应混合物在23℃下搅拌1h。HPLC显示>98％转化为苯乙烯。3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl)的分析数据如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.08(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(dd,J＝12.0Hz,12.0Hz,1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),5.73(s,1H),
5.68(d,J＝12.0Hz,1H)。

[0146] 步骤b)3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝Cl)

[0147] 然后，在0-5℃下，在1h内计量加入8.0g(69.5mmol，1.2当量)甲磺酰氯。加完后，将反应混合物在23℃下搅拌1h。HPLC显示>98％转化为甲磺酸酯。在10-15℃下将100ml 10％HCl计量加入反应混合物中，随后分离各相。每次用100ml甲基叔丁基醚萃取水相两次。将合并的有机相每次用50ml 10％HCl洗涤两次，用MgSO4干燥并在旋转蒸发仪上在40℃/10mbar下浓缩(13.9g；根据定量HPLC，纯度为83％；86％产率)。将由此获得的物质从乙醇/正庚烷中重结晶(10.8g；根据定量HPLC，纯度为99％；80％产率)。

[0148] 通过加入50％NaOH使水相达到11-12的pH。将分离出有机相分开，并在旋转蒸发仪上在90℃/10mbar下蒸馏。获得无色液体，通过与文献数据(1H-NMR)比较，可确定其为三正丁胺(43.6g；90％回收率)。

[0149] 实施例9-13

[0150] 类似于实施例7和8的方法描述，可获得下列特定的式(III)或(I)的化合物：

[0151] 实施例9：3-溴-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Br)：

[0152] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.13(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.74(dd,J＝18.1Hz,11.4Hz,1H),5.72(dd,J＝18.1,
1.6Hz,1H),5.70(dd,J＝11.4,1.6Hz,1H)。

[0153] 实施例10：3-溴-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝Br)

[0154] 1H-NMR(CDCl3,600MHz)δ(ppm)＝7.56(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),6.72(dd,J＝17.9Hz,11.7Hz,1H),5.84(dd,J＝17.9,1.3Hz,
1H),5.71(dd,J＝11.7,1.3Hz,1H),3.11(s,3H)。

[0155] 实施例11：3-氟-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝F)

[0156] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.27–7.24(m,1H),7.23–7.19(m,1H),7.10–7.04(m,1H),6.75(dd,J＝18.0Hz,11.9Hz,1H),6.06(dd,J＝18.0,1.3Hz,1H),5.68(dd,J＝11.9,1.6Hz,1H),3.15(s,3H)。

[0157] 实施例12：3-碘-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝I)

[0158] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.84(dd,J＝8.1Hz,1.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1Hz,1.1Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(dd,J＝17.8Hz,11.6Hz,1H),5.72(dd,J＝
17.8,1.4Hz,1H),5.67(dd,J＝11.6,1.4Hz,1H),3.11(s,3H)。

[0159] 实施例13：3-甲基-2-乙烯基苯基甲磺酸酯(I，R1＝Me，R2＝Me)

[0160] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.24(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.71(dd,J＝17.8Hz,11.8Hz,1H),5.66(dd,J＝11.8,
1.8Hz,1H),5.63(dd,J＝17.8,1.8Hz,1H),3.09(s,3H),2.37(s,3H)。

[0161] 实施例14

[0162] 由3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(II，R2＝Cl)制备3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl)的替代条件：

[0163] a)3-甲基吡啶作为碱

[0164] 首先将1.0g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(5.8mmol，1.0当量)加入9ml DMAc中，并加入2.43g 3-甲基吡啶(26.1mmol，4.5当量)。在0-5℃下在1h内计量加入0.76g亚硫酰氯(6.4mmol，1.1当量)，然后将混合物在23℃下搅拌1h。HPLC显示>95％转化为3-氯-2-[1-(3-甲基吡啶鎓-1-基)乙基]苯酚盐。3-氯-2-[1-(3-甲基吡啶鎓-1-基)乙基]苯酚盐的分析数据如下：ESI正离子m/z＝248[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝8.88(d,J＝6.2Hz,1H),8.73(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(t,J＝6.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4Hz,
1.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.3Hz,1H),6.89(dd,J＝8.0Hz,1.1Hz,1H),6.46(q,J＝7.0Hz,1H),
2.59(s,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,3H)。

[0165] 然后将反应混合物加热至120℃并在该温度下搅拌2h。HPLC显示>85％的3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl，分析数据：参见实施例7和8，步骤a)。

[0166] b)光气作为活化剂(在110℃下将中间体(V)转化为化合物(III))

[0167] 首先将5.0g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(29.0mmol，1.0当量)加入50ml甲苯中，并加入21.5g三丁胺(115.9mmol，4.0当量)。在0-5℃下，在1h内引入5.8g光气(58.0mmol，2.0当量)，然后将混合物在23℃下搅拌1h。HPLC-MS显示>80％的5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧杂芑-2-酮(V，R2＝Cl，X＝C，Y＝O)作为中间体。5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧杂芑-2-酮(V，R2＝Cl，X＝C，Y＝O)的分析数据如下：ESI正离子m/z＝199[M+H]+；保留时间：1.02min(HPLC柱：Zorbax Eclipse Plus C18，50mm×2.1mm×1.8μl；洗脱液A：0.1％甲酸/乙腈；洗脱液B：0.1％甲酸/水；梯度：10/90 47％/min→95/5(0.7min)；流速：1ml/min；柱温：55℃；进样量：0.8μl)。

[0168] 然后将反应混合物加热至110℃并在该温度下搅拌12h。HPLC显示>90％的3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl，分析数据参见实施例7和8，步骤a)。

[0169] b)光气作为活化剂(在室温下将中间体(V)转化为化合物(III))

[0170] 首先将10.0g 3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(57.9mmol，1.0当量)加入50ml甲苯中，并加入43g三丁胺(231mmol，4.0当量)。在0-6℃下，在30分钟内引入8.6g光气(86.9mmol，1.5当量)，然后将混合物在0℃下搅拌1h。HPLC-MS显示80％的5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧杂芑-2-酮(V，R2＝Cl，X＝C，Y＝O)作为中间体。5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧杂芑-2-酮(V，R2＝Cl，X＝C，Y＝O)的分析数据如下：ESI正离子m/z＝199[M+H]+；保留时间：1.02min(HPLC柱：Zorbax Eclipse Plus C18，50mm×2.1mm×1.8μl；洗脱液A：0.1％甲酸/乙腈；洗脱液B：0.1％甲酸/水；梯度：10/90 47％/min→95/5(0.7min)；流速：1ml/min；柱温：55℃；
进样量：0.8μl)。

[0171] 然后使反应混合物达到室温，并通过引入氩气流除去过量的光气。然后在室温下加入50ml甲醇并将混合物搅拌1h。LCMS显示>80％的3-氯-2-乙烯基苯酚。用稀NaOH将混合物调至pH 10-11，分离各相，并用稀NaOH再萃取有机相2次。合并水相，用稀HCl调至pH 2，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。得到7.9g黄色油状的3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl，分析数据参见实施例7和8，步骤a)，纯度为87％(产率：理论值的76.7％)。

[0172] d)硫光气作为活化剂(分离和表征中间体(V))

[0173] 首先将1.0g的3-氯-2-(1-羟基乙基)苯酚(5.8mmol，1.0当量)加入到5ml MTBE中，并加入2.15g的三正丁胺(11.6mmol，2.0当量)。在0-5℃下在1h内计量加入0.76g硫光气(6.4mmol，1.1当量)，然后将混合物在23℃下搅拌1h。HPLC显示>80％的5-氯-4-甲基-4H-1,3-苯并二氧杂芑-2-硫酮(V，R2＝Cl，X＝C，Y＝S)作为中间体。取出约1ml反应溶液，通过用
10％HCl洗涤而进行小规模后处理。然后将有机相在旋转蒸发仪上浓缩。5-氯-4-甲基-4H-
2 +
1,3-苯并二氧杂芑-2-硫酮(V，R＝Cl，X＝C，Y＝S)的分析数据如下：CI m/z＝215[M+H] ；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)＝7.35(t,J＝8.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0Hz,1.1Hz,1H),
7.11(dd,J＝8.3Hz,0.8Hz,1H),5.75(q,J＝6.7Hz,3.1Hz,1H),1.72(d,J＝6.7Hz,3H)。

[0174] 将1.61g三正丁胺(8.7mmol，1.5当量)加入剩余的反应混合物中，然后加热至80℃。HPLC显示>80％转化为3-氯-2-乙烯基苯酚(III，R2＝Cl，分析数据：参见实施例7和8，步骤a)。