一种内含平卧菊三七的治疗乳腺增生病的药物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及中药制剂技术领域，尤其涉及一种治疗乳腺增生病（中医称之为乳癖）的药物及其制备方法和应用。该药物由明日草乙醇提取物、麦芽水提取物以及山楂水提取物制备而成。通过对患有乳腺增生病的模型大鼠进行治疗对比得出，本发明的复方药物可以有效地：①降低血清中雌二醇含量和增高血清中孕酮的激素水平；②减少乳腺组织中小叶的增生数；③减少乳腺组织小叶中闭塞性阻塞腺泡数目；具有疏肝消乳癖的良好作用。

权利要求

1.一种治疗乳腺增生病的药物；

所述的治疗乳腺增生病的药物由400‑1000重量份的平卧菊三七乙醇提取物、100重量份的麦芽水提取物以及80‑200重量份的山楂水提取物的原料制备而成；

所述平卧菊三七指整株平卧菊三七；

所述乙醇为70‑90 v/v%的乙醇。

2.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生病的药物，其特征在于，所述平卧菊三七乙醇提取物的制备方法如下：将干燥的整株平卧菊三七粉碎过筛，加入70‑90 v/v%的乙醇，在70‑

90℃条件下回流提取1‑3次，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到平卧菊三七乙醇提取物。

3.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生病的药物，其特征在于，所述麦芽水提取物的制备方法如下：将生麦芽进行干燥粉碎过筛，加入水，在50‑80℃条件下回流提取1‑3次，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到麦芽水提取物。

4.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生病的药物，其特征在于，所述山楂水提取物的制备方法如下：将山楂进行干燥粉碎过筛，加入水，在50‑80℃条件下回流提取2‑4次，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到山楂水提取物。

5.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生病的药物，其特征在于，所述的治疗乳腺增生病的药物由500‑800重量份的平卧菊三七乙醇提取物、100重量份的麦芽水提取物以及100‑

150重量份的山楂水提取物的原料制备而成。

6.权利要求1‑5中任一所述的治疗乳腺增生病的药物在制备治疗乳腺增生病的药物中的应用。

说明书

一种内含平卧菊三七的治疗乳腺增生病的药物及其制备方法

和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及中药制剂技术领域，具体涉及一种治疗乳腺增生病的药物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 乳腺增生病是最常见的乳腺疾病，可发生在青春期开始以后任何年龄阶段的女性，以30岁‑绝经前的女性最为常见。其发病率高达60％，占乳腺疾病的首位。乳腺增生病属
于乳腺良性病变，是指乳腺小叶在成熟期或周期变化中生理性增生与复旧不全而造成的乳
腺正常结构紊乱，它既非炎症，又非肿瘤，在临床上乳腺增生病随月经周期和情绪变化而出
现明显的乳房肿块和严重的疼痛，且其病程长、进展缓慢、易复发，严重影响女性的正常生
活，特别是增生程度较重，进展到重度乳腺增生、非典型乳腺增生等癌前病变阶段时，就有
可能危及生命。因此，对乳腺增生病的患者进行及时救治具有重要的临床意义。

[0003] 现代医学认为乳腺增生与内分泌失调及精神因素有关。其发病机制十分复杂，到目前为止尚未完全阐明，但已有共识认为主要是患者体内孕激素、雄激素分泌不足，雌激素
相对增多，并长期过度刺激乳腺组织，而缺乏孕激素等的节制和保护作用以及催乳素的异
常升高，进而影响了乳腺组织正常节律性变化，使其增殖过度、复旧紊乱，引起乳腺导管上
皮和纤维组织不同程度的増生和/或末梢腺管、腺泡形成囊肿，最后形成乳腺增生。

[0004] 当今西医针对乳腺增生病的临床治疗尚无理想的方案，缺乏特效药物。虽有雌激素受体拮抗剂三苯氧胺以及黄体酮、甲基睾丸素、达那唑等药物可选，但其可干扰人体激素
的平衡，且停药后易复发；若长期服用这些药物则有诱发视网膜病变、肝细胞癌变、子宫内
膜癌等不良反应，更难以让患者长期接受。

[0005] 中医对乳腺增生病的认知为“乳癖”，其发生不仅与肾、冲任密切相关，亦与肝有着重要的联系。清代高秉均对本病的治疗论述最详，他在《疡科心得集.辨乳癖乳痰乳岩论》中
指出：“乳癖，良由肝气不舒郁结而成；若以为痰气郁结，非也。夫乳属阳明，乳中有核，何以
不责阳明而责肝？以阳明胃土最畏肝木，肝气有所不舒，胃见木之郁，惟恐来克，伏而不扬，
气不敢舒，肝气不舒，肿硬形成，胃气不敢舒，而畏惧之色现，不疼不赤，正见其畏惧也。治法
不必治胃，但治肝而肿自消矣。乳癖(乳腺增生病)的病因病机所涉及到的因素主要有肝郁、
脾虚、肾虚、冲任失调等，其中肾气不足，亦可引发肝失所养，肝之疏泄功能失常，导致肝气
郁结，累及冲任、气血之调节功能，使乳络空虚失养，邪客肝经，瘀血凝滞、痰块痞结，乃形成
乳癖。迄今，虽有众多医家从不同角度和层次对乳癖的病因、证型，进行了深入而广泛的论
治，但都认为此病存在气滞血瘀，瘀之不通则成“癖”的病理变化。基于这些认知，中医临床
上出现了治疗乳癖的中成药，如小金丸、乳癖消、逍遥颗粒、乳康片等；虽有短期疗效，但常
因这些成药中含有制草乌、土茯苓、柴胡或夏枯草等对肝损伤有明显毒性的药物，不适宜患
者长期服用，而这些药物的停用也就容易导致病情反复而进一步恶化。

[0006] 故本发明旨在从“食药同源”之植物中，探寻一种可组方成治疗乳腺增生病的佳品，在保证患者长期使用期间，达到既能舒缓患者情绪，又能安全有效，且从根本上解决问
题的效果。

发明内容

[0007] 针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种有效治疗乳腺增生病的复方药物。

[0008] 本发明的第二个目的在于提供了一种上述治疗乳腺增生病的复方药物的制备方法。

[0009] 本发明的第三个目的在于提供了上述治疗乳腺增生病的复方药物的医药用途。

[0010] 本发明的发明构思如下：

[0011] 古书上有记载，“乳房结核坚硬，小者如梅，大者如李，按之不动，推之不移，时时隐痛，皮色如常，由肝脾二经气郁结而成…….”，这和流行病学病因调查结果一致，指出该类
患者常因积思多虑、情怀不畅，郁结于肝，使肝气不得疏泻而导致气滞、血瘀、痰凝。病情较
轻的患者其乳房的经络出现阻塞，不通则痛；病情较重的患者可出现痰凝、血瘀，结聚成乳
癖。即不良的情绪郁结会容易促成乳腺增生病的发生和发展。故，治疗乳腺增生病多以疏肝
理气、健胃化痰、活血化瘀为主要治疗法则。

[0012] 另外，本申请的发明人多年来一直从事肝损伤的临床治疗和植物活性成分的研究工作，并发现“食药同源”之品明日草(学名为平卧菊三七，亦为傣药帕崩板)，对炎性疼痛和
肝损伤均具有很好的治疗效果，具体机制为①抗炎，降低炎症引起的疼痛反应(Anti‑
inflammatory and antinociceptive effects of active ingredients in the 
essential oils from Gynura procumbens,a traditional medicine and a new and 
popular food material.Journal of Ethnopharmacology 2019,239:111916.doi.org/
10.1016/j.jep.2019.111916)；②加速肝细胞内脂质代谢，消除脂肪肝，同时亦可降低毒物
亚硝胺所致肝损伤反应，促进已经受损的肝组织修复。具有保肝、护肝和调节肝脏代谢等功
能(Gynura procumbens reverses acute and chronic ethanol‑induced liver 
steatosis through MAPK/SREBP‑1c‑dependent and‑independent pathways.Journal of 
Agricultural and Food Chemistry 2015,63,8460‑8471；平卧菊三七提取物在制备防治
肝脏损伤制剂中的应用.国家发明专利.专利号：ZL201310547821.2)。古典药籍记载麦芽具
有行气消食、健脾开胃、回乳消胀之功；山楂具有消食通气、活血化瘀之效。基于长期探索和
积累，发明人从“食药同源”之品中，筛选出明日草、麦芽、山楂等进行科学组方，并发现了由
明日草、麦芽、山楂等制成的复方药物具有较好的调肝、健胃、疏经、活血等功效，可明显改
善心情、缓解疲劳等，但不知次此方药能否具有效治疗乳腺增生病。

[0013] 遵循中医治疗乳癖(西医称之为乳腺增生病)采用“疏、通、调、补”的治则，发明人对复方药物是否具有治疗乳腺增生病的疗效做了大量的科学实验研究，通过建立乳腺增生
病的动物模型，研究了本发明的药物给药对相应病变的改善作用。研究结果表明给药后复
方药物能够：①降低乳头高度，减小乳头直径；②降低血清中雌二醇的增高和升高血清中孕
酮的激素水平；③减小乳腺组织中小叶和闭塞性腺泡的数目。故，具有疏肝消乳癖的功效。

[0014] 为了实现第一个目的，本发明采用了如下技术措施：

[0015] 一种治疗乳腺增生病的药物，由包括明日草乙醇提取物、麦芽水提取物以及山楂水提取物的原料制备而成；

[0016] 进一步，所述治疗乳腺增生病的药物由明日草乙醇提取物、麦芽水提取物和山楂水提取物制备而成；

[0017] 进一步，所述治疗乳腺增生病的药物由明日草乙醇提取物、麦芽水提取物、山楂水提取物和辅料制备而成；

[0018] 进一步，所述辅料为淀粉和糊精；

[0019] 更进一步，所述辅料为重量比淀粉：糊精＝4：1的淀粉、糊精混合物；

[0020] 进一步，所述明日草乙醇提取物的制备方法如下：将明日草的干燥茎粉碎过筛(过八十目筛)，加入浓度为70‑90v/v％的乙醇，在70‑90℃条件下回流提取1‑3次，过滤，合并滤
液并浓缩干燥，得到明日草乙醇提取物。

[0021] 进一步的，所述回流提取过程：每次回流提取的时间为2h，每次回流提取明日草的70‑90v/v％的乙醇加入量与明日草的干燥茎用量比为1L:(0.05‑0.5)kg，优选为1L:(0.05‑
0.2)kg，最优的为1L:0.1kg。

[0022] 优选的，明日草乙醇提取物制备方法为：将明日草的干燥茎粉碎过筛(过八十目筛)，加入80v/v％的乙醇，在85℃条件下回流提取3次(每次2h，每次回流提取明日草的80v/
v％的乙醇加入量与明日草的干燥茎用量比为1L:0.1kg)，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到
明日草乙醇提取物。

[0023] 进一步的，所述浓缩干燥的过程为用旋转蒸发仪在60℃浓缩干燥，得干浸膏，即为明日草乙醇提取物。

[0024] 进一步，所述麦芽水提取物的制备方法如下：将麦芽(生)进行干燥粉碎过筛(过八十目筛)，加入水，在50‑80℃条件下回流提取1‑3次，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到麦芽
水提取物。

[0025] 进一步的，所述回流提取过程：每次回流提取的时间为2h，每次回流提取水加入量与干燥后的原料生麦芽用量比为1L:(0.05‑0.5)kg，优选为1L:(0.05‑0.2)kg，最优的为1L:
0.1kg。

[0026] 优选的，麦芽水提取物的制备方法为：将生麦芽干燥并粉碎过筛(过八十目筛)，加入水，在60℃条件下回流提取3次(每次2h，每次回流提取麦芽的水加入量与干燥后的原料
麦芽用量比为1L:0.1kg)，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到麦芽水提取物。

[0027] 进一步的，所述浓缩干燥的过程为用旋转蒸发仪在60℃浓缩干燥，得干浸膏，即为麦芽水提取物。

[0028] 进一步，所述山楂水提取物的制备方法如下：将山楂进行干燥粉碎过筛(过八十目筛)，加入水，在50‑80℃条件下回流提取2‑4次，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到山楂水提
取物。

[0029] 进一步的，所述回流提取过程：每次回流提取的时间为2h，每次回流提取水加入量与干燥后的原料山楂的用量比为1L:(0.05‑0.5)kg，优选为1L:(0.05‑0.2)kg，最优的为1L:
0.1kg。

[0030] 优选的，山楂水提取物的制备方法为：将山楂干燥并粉碎过筛(过八十目筛)，加入水，在60℃条件下回流提取3次(每次2h，每次回流提取山楂的水加入量与干燥后的原料山
楂的用量比为1L:0.1kg)，过滤，合并滤液并浓缩干燥，得到山楂水提取物。

[0031] 进一步的，所述浓缩干燥的过程为用旋转蒸发仪在60℃浓缩干燥，得干浸膏，即为山楂水提取物。

[0032] 进一步，所述治疗乳腺增生病的药物，由包括400‑1000重量份的明日草乙醇提取物、100重量份的麦芽水提取物以及80‑200重量份的山楂水提取物的原料制备而成。

[0033] 更进一步，所述治疗乳腺增生病的药物，由包括500‑800重量份的明日草乙醇提取物、100重量份的麦芽水提取物以及100‑150重量份的山楂水提取物的原料制备而成。

[0034] 更进一步，所述治疗乳腺增生病的药物由500‑800重量份的明日草乙醇提取物、100重量份的麦芽水提取物、100‑150重量份的山楂水提取物和辅料制备而成，所述辅料重
量为明日草乙醇提取物、麦芽水提取物、山楂水提取物总重量的1‑3倍，优选为1.5‑2.5倍，
最佳为2倍；

[0035] 为了实现第二个目的，本发明采用了如下技术措施：

[0036] 一种治疗乳腺增生病的药物的制备方法，其步骤如下：

[0037] 将明日草乙醇提取物、麦芽水提取物和山楂水提取物按比例混合后进行粉碎过筛(过80‑200目筛)，得复方药物。

[0038] 为了实现第三个目的，本发明还提供了上述浸膏组成的复方药物在制备治疗乳腺增生病药物中的应用，尤其是在制备治疗小叶增生症和/或闭塞性腺症的药物中的应用。

[0039] 本发明各原料的组方原则如下：

[0040] 明日草，性平、味甘，善疏肝散郁、行气消滞，为君药；麦芽，性平、味甘，归脾、胃经，长于行气化食、健脾益胃，通乳消胀，用为臣；山楂，酸甘、微温，能入胃消食积，可潜肝散瘀
血、行气止痛，作为佐使协同诸药共凑柔肝解郁、消乳癖之功。

[0041] 与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：

[0042] 1、本发明的药物复方制剂所需原材料均取之于“食药同源”之品，源自天然，且均无脏器(特别是肝)毒性，更易为患友接受；整个提取方法、制备工艺简单，易于实施。

[0043] 2、本发明制备的药物能有效治疗乳腺增生病，尤其是治疗乳腺增生病中亚型，如小叶增生症以及闭塞性腺症。表现在可以消除血清中雌二醇和孕酮的水平异常、减少乳腺
的小叶增生数和闭塞性腺管数，可以维持乳腺的正常组织形态。与现有的主流疗法相比，用
本发明的药物治疗乳腺增生病具有效果好、价格便宜等优势。

[0044] 3、本发明的药物集疏肝散郁、通乳消胀、行气消瘀之品，科学地组合在一起，协同发挥调肝、健胃、疏经、活血等作用，达到了本发明中药物防治乳腺增生病的效果。

附图说明

[0045] 图1为实施例3中制剂1治疗乳腺增生病大鼠血清中雌二醇水平异常的效果图。

[0046] 图2为实施例3中制剂1治疗乳腺增生病大鼠血清中孕酮水平异常的效果图。

[0047] 图3为实施例3中制剂1治疗乳腺增生病大鼠的乳头高度、直径、雌二醇和孕酮四项指标水平异常的效果图。

[0048] 图4为实施例4中制剂2治疗乳腺增生病大鼠的乳腺小叶增生和闭塞性腺管两项指标水平异常的效果图。

具体实施方式

[0049] 下面申请人将结合具体的实施例对本发明的产品、其制备方法和应用做进一步的详细说明。应理解，以下内容不应以任何方式对本发明的保护范围加以限制。

[0050] 申请人对本发明的药物治疗乳腺增生病的效果进行了系列、大量的科学实验验证，确认该复方药物可以有效回复模型大鼠血清中雌二醇、孕酮的水平。同时，亦可有效降
低乳腺小叶增生数和乳腺闭塞性腺泡的数目，修复乳腺组织的形态结构。

[0051] 实施例1制剂1的制备方法，包括如下步骤：

[0052] (1)明日草浸膏的制备

[0053] 取5kg干燥的整株明日草粉碎成全部过80目筛的粉末，置入提取罐中，每次向其中加入25L的80％(v/v)乙醇水溶液，在60℃下回流提取2次，每次2小时，合并2次的提取液，减
压浓缩、冷冻干燥得到明日草浸膏粉876.5g，备用。

[0054] (2)麦芽浸膏的制备

[0055] 取3kg干麦芽(生)粉碎成全部过80目筛的粉末，置入提取罐中，每次向其中加15L水，在60℃下煎煮2次，每次1.5小时，合并2次的提取液，减压浓缩、冷冻干燥得到麦芽浸膏
粉330.0g，备用。

[0056] (3)山楂浸膏的制备

[0057] 取2kg干燥的山楂碎成全部过80目筛的粉末，置入提取罐中，每次向其中加10L水，在60℃下煎煮2次，每次1.5小时，合并2次的提取液，减压浓缩、冷冻干燥得到麦芽浸膏粉
235.5g，备用。

[0058] (4)取步骤(1)得到的明日草浸膏粉500g、步骤(2)得到的麦芽浸膏粉100g、步骤(3)得到的山楂浸膏粉150g进行混合，混合均匀后粉碎至全部通过80目筛，得混合浸膏粉；
即得制剂1，装瓶后密闭储存。

[0059] 进一步，可以向步骤(4)得到的混合浸膏粉中加入其重量2倍的淀粉与糊精混合物(混合物中淀粉与糊精重量比4∶1)；混匀后的搅拌期间，再以喷雾方式，加入总量为100mL的
95％(v/v)乙醇水溶液，混合均匀制成软材，再采用压缩颗粒机制粒，并装盘入温度设定在
60℃的烘箱中干燥24小时，即得颗粒制剂，装瓶后密闭储存。以下实施例同，不赘述。

[0060] 实施例2制剂2的制备方法，包括如下步骤：

[0061] (1)明日草浸膏的制备

[0062] 取5kg干燥的整株明日草粉碎成全部过80目筛的粉末，置入提取罐中，每次向其中加入50L的80％(v/v)乙醇水溶液，在80℃下回流提取2次，每次1小时，合并2次的提取液，减
压浓缩、冷冻干燥得到明日草浸膏粉1035.9g，备用。

[0063] (2)麦芽浸膏的制备

[0064] 取3kg干麦芽(生)粉碎成全部过80目筛的粉末，置入提取罐中，每次向其中加30L水，在80℃下煎煮2次，每次1小时，合并2次的提取液，减压浓缩、冷冻干燥得到麦芽浸膏粉
381.0g，备用。

[0065] (3)山楂浸膏的制备

[0066] 取干燥的山楂5kg粉碎成全部过80目筛的粉末，置入提取罐中，每次向其中加入50L水，在80℃下回流提取2次，每次1.5小时，合并2次的提取液，减压浓缩、冷冻干燥得到山
楂浸膏粉620.6g，备用。

[0067] (4)取步骤(1)得到的明日草浸膏粉800g、步骤(2)得到的麦芽浸膏粉100g、步骤(3)得到的山楂浸膏粉100g进行混合，混合均匀后粉碎至全部通过80目筛，得混合浸膏粉；
即得制剂2，装瓶后密闭储存。

[0068] 实施例3制剂1对大鼠乳腺增生病的治疗效果

[0069] 雌性SD未孕大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供)，体重180g。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。

[0070] (1)乳腺增生病的造模与给药

[0071] 实验期间，饲喂颗粒饲料，观察性饲养1周后进入实验期。雌性SD大鼠随机均分为5组(每组5只)：空白对照组、模型组、制剂1的低剂量组、制剂1的高剂量组以及乳癖消组(乳
癖消是一种由鹿角、蒲公英、昆布、三七、赤芍、海藻、漏芦、木香、玄参、益母草、鸡血藤、三叉
苦、连翘、功劳木、土茯苓等药物制成的胶囊，具有活血化瘀、软坚散结之功效。临床常用于
气滞血瘀所致乳癖，包括西医所指的乳腺小叶增生、卵巢囊肿、子宫肌瘤等症候者。)。除空
白对照组肌肉注射生理盐水外(按0.2ml/100g的用量给予)，其余各组大鼠两只大腿分别接
受肌肉注射苯甲酸雌二醇(0.3mg/kg；四川金科药业有限公司)和黄体酮(4mg/kg；赤峰博恩
药业有限公司)，隔天1次，共15次，连续30天，形成乳腺增生病模型。

[0072] 模型建立后，空白组与模型组的大鼠接受等体积的生理盐水(1ml/100g)灌胃；低、高剂量组大鼠分别接受灌胃300mg/kg/次和900mg/kg/次的制剂1(制剂用水溶解)，隔天1
次，共15次，连续30天；乳癖消组大鼠接受乳癖消(将成人的服用剂量为每次5片，换算成大
鼠用量为210mg/kg)灌胃，隔天1次，共15次，连续30天。

[0073] (2)大鼠的第二对乳腺的高度与直径指标检测

[0074] 用脱毛膏(法国薇婷Veet)对大鼠的第二对乳房进行乳周脱毛，接着以卡纸为对照标记高度，再用游标卡尺(上海台海工量具有限公司)测量卡纸标记高度；用游标卡尺直接
测量乳头的直径。

[0075] (3)大鼠血清中雌二醇以及孕酮指标检测

[0076] 全麻醉大鼠，取血清，并依据雌二醇与孕酮酶联吸附测定试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)说明书上的标准程序，利用多功能酶标仪，完成对所有血清样中雌二醇和孕酮
两项激素指标含量的检测，探究制剂1对乳腺增生病大鼠体内内分泌的影响。

[0077] (4)实验结果

[0078] 血清中雌二醇的含量检测结果如图1所示。具体如下：

[0079] 雌二醇(E2)是一种雌性激素，其主要通过进入细胞核内与雌激素受体ER结合形成二聚体，激活细胞内雌激素反应，而发挥其雌激素效应。在病理状态时，E2含量异常增长，ER
结合增加，长期作用于敏感的乳腺组织，刺激并诱导乳腺细胞的过度增生。因此，在本发明
中检测雌二醇的含量，有利于辅助乳腺增生病的病情程度判断。

[0080] ①给药第一周结束时，相比空白对照组，模型组血清中雌二醇指标值几乎达到了对照组的三倍(P<0.001)，而给药干预组中，组的低、高剂量对雌二醇的异常高值呈现了有
剂量依赖性的回复作用，其中高剂量组的效果最好(P值小于0.05)，但效果略弱于乳癖
消；**表示与空白对照组相比，P值小于0.01；#、##表示与模型组相比，P值分别小于0.05、
0.01。

[0081] ②给药第四周结束时，各组中血清雌二醇值整体差距缩小(有可能是在药物有效干预的同时，机体自身也有对雌二醇的回调作用)；制剂1组的低、高剂量对雌二醇的异常高
值呈现了有剂量依赖性的回复作用，其中高剂量组的效果最好(P值小于0.01)，几乎等同于
乳癖消。*表示与空白对照组相比，P值小于0.05；#、##表示与模型组相比，P值分别小于
0.05、0.01。

[0082] 血清中孕酮的含量检测结果如图2所示。具体如下：

[0083] 随着月经周期性激素水平的变化，乳腺组织结构发生着生理性的“增生”与“复旧”的周期性变化。其中雌二醇的作用是促进乳管及管周纤维组织生长，孕酮的作用则是促进
乳腺小叶及腺泡组织的发育。一旦体内雌二醇水平异常增加，孕酮水平出现减少时，长期受
雌二醇刺激的乳腺组织，因缺乏孕酮的节制和保护作用，可引起乳腺的增生过度、复旧不
全，导致乳腺组织结构发生增生性紊乱。因此，在本发明中检测孕酮的含量，有利于辅助乳
腺增生病的修复状态判断。

[0084] ①给药第一周结束时，相比空白对照组，模型组大鼠血清中孕酮指标值几乎下降到对照组的一半以下(P<0.001)，而给药干预组中，制剂1组的低、高剂量对大鼠血清中孕酮
的异常低值有剂量依赖性的回复作用，其中制剂1高剂量组的改善效果最好(P值小于
0.01)，但乳癖消则没有明显作用；***表示与空白对照组相比，P值小于0.001；##表示与模
型组相比，P值小于0.01。

[0085] ②给药第四周结束时，各组大鼠血清中孕酮值整体差距缩小，有可能是在药物有效干预的同时，机体自身也有对孕酮的回调作用(具体机制尚不清楚)。

[0086] 大鼠乳头的高度与直径以及血清中雌二醇和孕酮四项指标水平异常的结果如图3所示。具体如下：

[0087] 中医理论认为乳房与经络、脏腑和气血有着的密切关系。足厥阴肝经上膈，布胸胁，绕乳头而行，表明“乳头属肝”。因此，在本发明的申请人认为乳头的高度和直径等是乳
腺增生行为学的评估指标，将其与同一样本中雌二醇与孕酮的水平变化结合起来，再通过
“雷达图”对“乳腺增生程度”密切相关的四项指标贡献值(面积计分)进行综合评估，可比较
容易地对关联多指标同时评估，更容易反映出乳腺病变的真实信息。

[0088] 注：雷达图分析方法是基于一种形似导航雷达显示屏上的图形而构建的一种多变量对比分析技术。可用于同时对多个指标的对比分析和对同一个指标在不同时期的变化进
行分析。并由评价者对照所做的雷达图，通过观察给出定性的综合评价结果。这里的四项指
标是指大鼠乳头的高度与直径以及血清中雌二醇和孕酮四项。

[0089] ①给药后第一周结束时，相比空白对照组，模型组的四项指标贡献值(面积分)显著性升高(P<0.001)，而给药干预组中，制剂1组的低、高剂量对四项指标贡献值有剂量依赖
性的抑制作用(P值分别小于0.05、0.01)，其中制剂1高剂量组的效果基本同于乳癖消
组；***表示与空白对照组相比，P值小于0.001；#、##、###表示与模型组相比，P值分别小于
0.05、0.01、0.001。

[0090] ②给药第四周结束时，各组的四项指标贡献值整体差距缩小(有可能是在药物有效干预的同时，机体自身也有回调的结果)，但制剂1干预后四项贡献值仍能有效下调(P值
小于0.05)，而其高剂量的疗效基本等同于乳癖消。*表示与空白对照组相比，P值小于
0.05；#、##表示与模型组相比，P值分别小于0.05、0.01。

[0091] 实施例4制剂2对大鼠乳腺增生病的治疗效果

[0092] 雌性SD未孕大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供)，体重180g。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。

[0093] (1)乳腺增生病的造模与给药

[0094] 实验期间，饲喂颗粒饲料，观察性饲养1周后进入实验期。雌性SD大鼠随机均分为5组(每组5只)：空白对照组、模型组、制剂2的低剂量组、制剂2的高剂量组以及乳癖消组。除
空白对照组肌肉注射生理盐水外(按0.2ml/100g的用量给予)，其余各组大鼠两只大腿分别
接受肌肉注射苯甲酸雌二醇(0.3mg/kg)和黄体酮(4mg/kg)，隔天1次，共15次，连续30天，形
成乳腺增生病模型。

[0095] 模型建立后，空白组与模型组的大鼠接受等体积的生理盐水(1ml/100g)灌胃；低、高剂量组大鼠分别接受灌胃300mg/kg/次和900mg/kg/次的制剂2(制剂用水溶解)，隔天1
次，共15次，连续30天；乳癖消组大鼠接受乳癖消(将成人的服用剂量为每次5片，换算成大
鼠用量为210mg/kg)灌胃，隔天1次，共15次，连续30天。

[0096] (2)大鼠的第二对乳腺组织的H&E染色检测

[0097] 给药完毕后，麻醉处死大鼠，取大鼠的第二对乳腺，再将其用10％的福尔马林固定，石蜡包埋、切片，最后行H&E染色。在光镜下观察大鼠的乳腺组织结构，探究制剂2对大鼠
乳腺增生病的影响。

[0098] (3)实验结果

[0099] 病理学检测一直是判定脏器或组织病变性质与程度的金标准。因此，在本发明中除了前述的雌性激素水平和乳腺行为学评估外，非常有必要利用H&E染色对乳腺增生内在
的具体病变进行确证。

[0100] 如图4所示，为实施例4中乳腺增生实验大鼠的乳腺HE染色图。从大鼠乳腺组织切片观察到：(1)空白对照组大鼠的乳腺小叶形态、大小和数量均正常，组织间质明显，乳腺管
腔无扩张；(2)模型组大鼠的乳腺组织间质不明显，小叶数量明显增多(实心箭头)，体积变
大，腺泡数量增多；部分腺泡和管腔处于明显扩张状态，并且伴随腔内出现大量分泌物(空
心箭头)，表现为小叶增生症及闭塞性腺症；(3)与模型组相比较，制剂2低剂量组大鼠的乳
腺管腔扩张程度降低，小叶和闭塞性腺泡的数量明显减少；(4)与模型组相比较，制剂2高剂
量组大鼠的乳腺小叶和闭塞性腺泡的数量明显减少，间质明显；制剂2高剂量对乳腺增生病
的改善效果几乎同于乳癖消组。***表示与空白对照组相比，P值小于0.001；#、##、###表示
与模型组相比，P值分别小于0.05、0.01、0.001。