右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法

摘要

本发明公开了右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备方法，涉及药物中间体。右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法包括：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，使得艾普拉唑钾盐右旋异构体进入母液，再进行固液分离，得到富集了右旋艾普拉唑钾盐的母液。以上述母液为原料与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再对右旋艾普拉唑进行提纯。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受右旋艾普拉唑钾盐e.e值的影响，产品e.e值稳定，批间差异小。

权利要求

1.一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，并进行固液分离得到富集了右旋艾普拉唑钾盐的右旋艾普拉唑钾盐母液；

其中，所述第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂的混合是在20-30℃的温度条件下搅拌1-17h，且右旋艾普拉唑钾盐与第一有机溶剂形成浆液。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，搅拌时间为1-4h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应二氯甲烷的用量为4-12mL。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应二氯甲烷的用量为4-8mL。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙酸乙酯。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应乙酸乙酯的用量为6-16mL。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应乙酸乙酯的用量为12-16mL。

11.一种右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以权利要求1-10中任一项所述制备方法制备得到右旋艾普拉唑钾盐母液，将所述右旋艾普拉唑钾盐母液、水、第二有机溶剂和反应用酸混合反应，再将反应后混合液中的右旋艾普拉唑提纯。

12.根据权利要求11所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述右旋艾普拉唑的提纯过程包括：将反应后的混合液进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出。

13.根据权利要求11所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，在所述右旋艾普拉唑钾盐母液与反应用酸混合反应步骤中，反应混合溶液的pH为8-9。

14.根据权利要求13所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸为弱酸。

15.根据权利要求13所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸选自稀醋酸、磷酸、磷酸二氢钾和氯化铵中的任意一种。

16.根据权利要求15所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述反应用酸为稀醋酸。

17.根据权利要求11所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种。

18.根据权利要求17所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为甲醇。

19.根据权利要求12所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，萃取过程中所用的有机溶剂为二氯甲烷。

20.根据权利要求12所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂选自异丙醇和/或乙腈。

21.根据权利要求20所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为异丙醇。

22.根据权利要求20所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应所述第三有机溶剂的用量为8-10mL。

23.根据权利要求12所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，将萃取得到的所述有机相与所述第三有机溶剂混合之前，向所述有机相中加入干燥剂，然后再过滤，并将滤液旋干。

24.根据权利要求23所述的右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述有机相与所述第三有机溶剂混合是在20-30℃的温度条件下搅拌。

说明书

右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法、右旋艾普拉唑及其制备

方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物中间体技术领域，且特别涉及一种右旋艾普拉唑及其制备方法。

背景技术

[0002] 艾普拉唑是一种新型质子泵抑制剂，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和糜烂性食管炎。艾普拉唑含有一个手性中心，是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物。CN101098867A中公开了艾普拉唑单一对映体的制备方法，动物试验表明，艾普拉唑光学异构体即右旋或左旋艾普拉唑与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。

[0003] 专利CN1098261C公开了几种拉唑类的对映体含量高的化合物的提纯方法，以溶剂选择性地析晶出外消旋体，再蒸发除去溶液中的溶剂，得到提高了旋光纯度的单一对映体。但由于艾普拉唑与其它拉唑类在结构和性质上存在差别，该方法并不适用于艾普拉唑体系，所得产物不仅e.e值较低，且批间差异很大。

[0004] 专利CN108689995A公开了以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑作为起始原料，经过一系列化学反应，制得光学活性艾普拉唑，该方法反应过程复杂，步骤繁琐，有机溶剂用量较大。并且该专利没有提及如何从艾普拉唑消旋体或右旋艾普拉唑粗品获得高e.e值的右旋艾普拉唑。

[0005] 专利CN101098867B公开了对右旋艾普拉唑粗品进行提纯的方法，将(+)-艾普拉唑粗品溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和丁酮的混合物中，室温搅拌一或两天，冰箱放置过夜，过滤，得到白色固体(+)-艾普拉唑。该方法耗时较长，实验条件较为苛刻，需在低温下放置过夜，不适合工业化生产。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其通过有机溶剂的选择，在所选的有机溶剂中加入e.e值较低的右旋艾普拉唑钾盐进行打浆，使艾普拉唑钾盐右旋体选择性地进入液相中，从而液相中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高，有利于提高右旋艾普拉唑产品的质量稳定性。

[0007] 本发明的另一目的在于提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，该方法不受原料e.e值的制约，可以得到高光学纯度的右旋艾普拉唑，产物的e.e值稳定，批间差异小，反应过程简便易行适于工业化应用。

[0008] 本发明的第三目的在于提供一种右旋艾普拉唑，其具有很高的e.e值，且e.e值稳定，生产成本低。

[0009] 本发明创造性地利用有机溶剂对右旋艾普拉唑钾盐进行打浆，使得艾普拉唑钾盐右旋体富集于液相中，能够显著提高母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值，再对该液相中的右旋艾普拉唑钾盐进一步提纯，能够获得e.e值高于98％、批间差异小、收率高的产品。

[0010] 本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

[0011] 本发明提供了一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，包括如下步骤：

[0012] 将待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，再进行固液分离，得到富集了艾普拉唑钾盐右旋体的右旋艾普拉唑钾盐母液；

[0013] 其中，第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；

[0014] 优选地，右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂的混合是在20-30℃的温度条件下搅拌1-17h，且右旋艾普拉唑钾盐与第一有机溶剂形成浆液；更优选地，搅拌时间为1-4h。

[0015] 本发明提供了一种右旋艾普拉唑的制备方法，其包括如下步骤：以上述制备方法制备得到的右旋艾普拉唑钾盐母液为原料，将右旋艾普拉唑钾盐母液、水、第二有机溶剂和反应用酸混合反应，再将反应后混合液中的右旋艾普拉唑提纯；

[0016] 优选地，右旋艾普拉唑的提纯过程包括：将反应后的混合液进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出。

[0017] 本发明还提供一种右旋艾普拉唑，应用上述右旋艾普拉唑的制备方法制备而得；

[0018] 优选地，右旋艾普拉唑的e.e值为98.0-99.5％。

[0019] 本发明实施例提供一种右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法的有益效果是：其通过有机溶剂的选择，使艾普拉唑钾盐右旋体富集于液相中，通过过滤分离出母液，使母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高。

[0020] 本发明实施例还提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其以上述母液为原料与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再对右旋艾普拉唑进行提纯。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受原料右旋艾普拉唑钾盐e.e值的影响，产品e.e值稳定批次差距小；该工艺方法简便易行，适合于推广应用，无需大量的有机溶剂。

[0021] 本发明还提供了一种右旋艾普拉唑，其应用上述右旋艾普拉唑的制备方法制备而得，具有很高的e.e值，且产品的生产成本低。

具体实施方式

[0022] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

[0023] 下面对本发明实施例提供的右旋艾普拉唑及其制备方法进行具体说明。

[0024] 本发明实施例提供的一种右旋艾普拉唑的制备方法，包括如下步骤：

[0025] S1、右旋艾普拉唑钾盐母液的制备

[0026] 将右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合打浆，再进行固液分离，得到富集了艾普拉唑钾盐右旋体的右旋艾普拉唑钾盐母液。其通过有机溶剂的选择，使右旋艾普拉唑钾盐进入液相中，通过过滤分离出母液，使母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高，且结果稳定性高。

[0027] 需要补充的是，右旋艾普拉唑钾盐不可以替换为其他原料，如右旋艾普拉唑钠盐，采用其他盐类均不能获得高e.e值的右旋艾普拉唑，这可能是由于钠和钾两者同属碱金属元素，而钾离子离子半径大比钠离子大，从而更好地增强了两个光学异构体间的区分力。

[0028] 具体地，右旋艾普拉唑钾盐的可以采用现有的方法合成或者采用市购产品。右旋艾普拉唑钾盐的合成方法可以参照拉唑类药物的合成方法获得(Rajendra D.Mahale等Davis Oxaziridine-Mediated Asymmetric Synthesis of Proton Pump Inhibitors Using DBU Salt of Prochiral Sulfide.Organic Process Research&Development2010,14,1264-1268)。具体方法：在常温下，向100mL的三颈烧瓶中依次加入硫醚10g，DBU 6.53g、异丙醇50ml、甲苯50ml。然后加入(S-)樟脑磺哑嗪7.22g，在10℃反应2小时后，停止反应，过滤取母液(e.e值为70～80％)，旋干溶剂，加入50ml水，打开搅拌，往混相体系滴加25％质量分数的冰醋酸水溶液，调节pH至≈8.0，加入50ml/次二氯甲烷，萃取两次。分离有机层，旋干，往油状物中加入相对于每克艾普拉唑的质量为1.2mL的KOH和2mL的甲醇，搅拌一定时间后开始析出钾盐，缓慢加入相对于每克艾普拉唑的质量为10mL的异丙醚，促进钾盐析出，过滤，得到右旋艾普拉唑钾盐固体，e.e值为70～80％。本发明具体实施例中右旋艾普拉唑钾盐的制备方法均采用上述方法制备而得。

[0029] 需要补充的是，本发明中所提及的e.e值是常规理解的意思，可以通过(R-S)/(R+S)乘以100％进行计算，在此不做过多赘述。

[0030] 具体地，第一有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种或多种；优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯；待纯化的右旋艾普拉唑钾盐和第一有机溶剂混合是在20-30℃的温度条件下搅拌1-4h，所得混合物为浆液。采用以上几种第一有机溶剂均能够与右旋艾普拉唑钾盐形成浆液，经过一定时间搅拌之后，艾普拉唑钾盐右旋体进入液相，再通过过滤分离出液相。

[0031] 在优选的实施例中，第一有机溶剂为二氯甲烷；优选地，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应二氯甲烷的用量为4-12mL；更优选为4-8mL。在优选的实施例中，第一有机溶剂为乙酸乙酯；优选地，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应乙酸乙酯的用量为6-16mL；更优选为12-16mL。第一有机溶剂的用量会一定程度上影响产品的e.e值，若第一有机溶剂的用量过大或过小均会影响产品的e.e值，二氯甲烷和乙酸乙酯均有利于进一步提升产品的e.e值。

[0032] S2、反应步骤

[0033] 将右旋艾普拉唑钾盐母液、水、第二有机溶剂和反应用酸混合反应。以右旋艾普拉唑钾盐为反应原料，溶解后与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出。发明人发现，采用本发明中的反应方法可以使钾盐转化为氢盐，并且防止析出。

[0034] 在右旋艾普拉唑钾盐母液与反应用酸混合反应步骤中，反应混合溶液的pH为8-9，具体可以通过调控反应用酸的用量来达到pH的控制。优选地，反应用酸为弱酸；更优选地，反应用酸选自稀醋酸、磷酸、磷酸二氢钾和氯化铵中的任意一种；进一步更优选为稀醋酸。一般而言，弱酸均能够达到反应目的，采用稀醋酸原料易得，得到产品的e.e值也较为理想。
具体地，右旋艾普拉唑钾盐母液与反应用酸混合反应的步骤是快速完成的，无需经过较长时间。

[0035] 进一步地，第二有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种；优选为甲醇。第二有机溶剂和水一起起到助溶的效果，使生成的右旋艾普拉唑位于液相中，采用以上几种原料均能达到目的。

[0036] S3、提纯步骤

[0037] 将反应后的混合液进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出。采用能够溶解右旋艾普拉唑的溶剂进行萃取，并将萃取的有机相与不能溶解右旋艾普拉唑的第三有机溶剂混合，使右旋艾普拉唑析出，得到纯度较高的产品。

[0038] 具体地，萃取过程中所用的有机溶剂为二氯甲烷，发明人发现采用二氯甲烷能够显著提高产品收率，但是其他的有机溶剂均会对收率有所影响，这可能是由于二氯甲烷能够很好地溶剂右旋艾普拉唑，使产品分离出来位于有机相中。

[0039] 优选地，将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合之前，向有机相中加入干燥剂，然后再过滤，并将滤液旋干。通过干燥剂可以去除有机相中残留的水分，再经过过滤去除干燥剂，最后再利用旋转蒸发仪进行旋蒸，将溶剂去除完全。

[0040] 进一步地，第三有机溶剂选自异丙醇和/或乙腈，优选为异丙醇。右旋艾普拉唑在异丙醇或乙腈中溶解性较弱，以使右旋艾普拉唑能够析出得到进一步提纯。优选地，每克待纯化的右旋艾普拉唑钾盐对应第三有机溶剂的用量为8-10mL，有机相与第三有机溶剂混合是在20-30℃的温度条件下搅拌。第三有机溶剂的用量过大造成原料浪费，用量过小无法将右旋艾普拉唑完全析出，影响产品收率。

[0041] 本发明实施例还提供了一种右旋艾普拉唑，应用上述右旋艾普拉唑的制备方法制备而得。通过上述方法制备得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，大致为98.0-99.5％；由于制备方法简便易行，所需有机溶剂的量较少，可以显著减少生产成本。

[0042] 以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

[0043] 实施例1

[0044] 本实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其包括以下步骤：

[0045] 取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 79.4％)2.00g，加入24ml二氯甲烷，20℃下进行打浆4h。后过滤出滤液，滤液旋干后加入10ml水、8ml甲醇搅拌均匀后加入稀醋酸调节pH至8.0，加入二氯甲烷萃取两次，每次各加10mL，合并有机相，加入无水硫酸镁、三乙胺干燥30mins，过滤，滤液旋干后加入16mL异丙醇，20～30℃搅拌1.5h后过滤得到(+)-艾普拉唑固体，真空干燥后称重得0.79g，测得e.e值为99.3％，测得上述(+)-艾普拉唑钾盐母液中产品收率为
49％，最终产品中(+)-艾普拉唑固体收率为79.8％。

[0046] 需要说明的是，本发明中(+)-艾普拉唑钾盐母液中产品收率和最终产品中(+)-艾普拉唑固体收率的计算方法如下：

[0047] (+)-艾普拉唑钾盐母液中产品收率的计算方法为：打浆后过滤掉艾普拉唑钾盐母液，所得固体真空干燥16h后称重为m，原料艾普拉唑钾盐的重量为M，则收率为：

[0048] 最终产品中(+)-艾普拉唑固体收率的计算方法为：(最终所得(+)-艾普拉唑固体重量/母液中艾普拉唑重量)×100％。

[0049] 实施例2

[0050] 本实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其包括以下步骤：取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 79.4％)2.00g，加入24ml二氯甲烷，30℃下进行打浆1h。后过滤出滤液，滤液旋干后加入10ml水、8ml甲醇搅拌均匀后加入稀释醋酸调节pH至8.0，加入二氯甲烷萃取两次，每次各加10mL，合并有机相，加入无水硫酸镁、三乙胺干燥30mins，过滤，滤液旋干后加入16mL乙腈，20～30℃搅拌1.5h后过滤得到(+)-艾普拉唑固体，真空干燥后称重得0.75g，测得e.e值为99.0％的，测得上述(+)-艾普拉唑钾盐母液中产品收率为51％，(+)-艾普拉唑固体收率为81.3％。

[0051] 实施例3-6

[0052] 本实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，具体步骤与实施例2相同不同之处在于：右旋艾普拉唑钾盐母液的制备中打浆所用溶剂、溶剂体积和打浆时间，参照表1。

[0053] 表1实施例3-6中打浆过程具体参数

[0054]

[0055]

[0056] 实施例7-11

[0057] 本实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其包括以下步骤：

[0058] 取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 77％)0.9g，加入一定体积的二氯甲烷，30℃下进行打浆约16h。后续步骤参照实施例2，实施例7-11中对应的二氯甲烷的体积依次为3.6mL、7.2mL、9.0mL、10.8mL和16.2mL；实施例7-11中对应的打浆时间依次为16.4h、16.45h、
16.5h、16.55h和16.6h。

[0059] 实施例12-16

[0060] 本实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其包括以下步骤：

[0061] 取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 77％)0.9g，加入一定体积的乙酸乙酯，30℃下进行打浆约16h。后续步骤参照实施例2，实施例12-16中对应的乙酸乙酯的体积依次为7.2mL、9.0mL、12.6mL、14.4mL和18mL；实施例12-16中对应的打浆时间依次为16.0h、16.05h、
16.10h、16.15h和16.20h。

[0062] 实施例17-20

[0063] 本实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其具体步骤与实施例2大致相同，不同之处在于原料右旋艾普拉唑钾盐的e.e值，实施例17-20中对应的e.e值依次为70.6、75.8、78.7和80.5。

[0064] 对比例1

[0065] 本对比例提供一种高光学纯度艾普拉唑钾盐的制备方法，包括如下步骤：

[0066] 取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 73.1％，油状物)，旋干溶剂，往油状物中加入1.2当量的KOH和相对于每克艾普拉唑的质量为8mL的甲醇，搅拌一定时间后会析出近消旋钾盐(e.e值为0～10％)，过滤。滤液检测e.e值为92.0％。

[0067] 对比例2

[0068] 本对比例提供一种高光学纯度艾普拉唑钾盐的制备方法，包括如下步骤：

[0069] 取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 75.4％，油状物)，旋干溶剂，往油状物中加入1.2当量的KOH和相对于每克艾普拉唑的质量为8mL的甲醇，搅拌一定时间后会析出近消旋钾盐(e.e值为0～10％)，过滤。滤液检测e.e值为86.2％。

[0070] 对比例3

[0071] 本对比例提供一种高光学纯度艾普拉唑钾盐的制备方法，包括如下步骤：

[0072] 取(+)-艾普拉唑钾盐(e.e 76.6％，油状物)，旋干溶剂，往油状物中加入1.2当量的KOH和相对于每克艾普拉唑的质量为8mL的甲醇，搅拌一定时间后会析出近消旋钾盐(e.e值为0～10％)，过滤。滤液检测e.e值为88.6％。

[0073] 对比例4

[0074] 本对比例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，具体步骤与实施例2相同不同之处在于：右旋艾普拉唑钾盐母液的制备中打浆所用溶剂、溶剂体积和打浆时间，打浆溶剂为甲醇，打浆时间为16.15h。

[0075] 对比例5

[0076] 本对比例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，具体步骤与实施例2相同不同之处在于：右旋艾普拉唑钾盐母液的制备中打浆所用溶剂、溶剂体积和打浆时间，打浆溶剂为甲基叔丁基醚，打浆时间为16.2h。

[0077] 试验例1

[0078] 测试对比例1-3滤液的e.e值。对比例1-3滤液的e.e值依次为92.0％、86.2％和88.6％。本组实验结果表明，通过加入溶剂甲醇，搅拌析晶，不能有效提高母液中(+)-艾普拉唑钾盐的e.e值，不仅母液中(+)-艾普拉唑钾盐的e.e值仍然较低，且各组实验之间差异较大，结果不稳定。因此，应用现有技术公开的采用溶剂选择性地促进近消旋体析晶，以提高母液中单一对映体的含量，并不适用于艾普拉唑体系。

[0079] 试验例2

[0080] 测试实施例3-6和对比例4-5中打浆过滤后得到滤液的e.e值，测试结果如表2所示。

[0081] 表2采用不同的溶剂打浆时母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值

[0082]

[0083] 从表2中可知，当溶剂选用甲醇，无法提高母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值，当溶剂选用乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃时，母液e.e值可以得到一定程度的提高，其中乙酸乙酯和二氯甲烷可将右旋艾普拉唑钾盐的e.e值提高至98％以上。

[0084] 试验例3

[0085] 测试实施例7-20打浆过滤后得到滤液的e.e值、最终制备得到右旋艾普拉唑的e.e值，以及产品收率结果见表3。

[0086] 表3右旋艾普拉唑钾盐母液及右旋艾普拉唑的e.e值测试结果

[0087]

[0088] 实施例7-16的测试结果表明，当二氯甲烷的加入量相对于(+)-艾普拉唑钾盐质量(g)为4-12mL时，特别是4-8mL时，母液e.e值可以提高至98.5％以上，且母液中产品收率达到50％以上，母液提纯后产品的收率达到80％以上；当乙酸乙酯的加入量相对于(+)-艾普拉唑钾盐质量(g)为8-20mL时，特别是12-20mL时，母液e.e值提高到98.0％以上。

[0089] 实施例17-20的测试结果表明，当原料(+)-艾普拉唑钾盐的e.e值为70.6％、75.8％、78.7％和80.5％时，采用本发明的方法均可以将e.e值提高至99.0％左右，产品的e.e值不受原料e.e值的制约。

[0090] 综上，本发明提供的右旋艾普拉唑钾盐母液的制备方法，其通过有机溶剂的选择，使右旋艾普拉唑钾盐留在液相中，通过过滤去除杂质，使母液中右旋艾普拉唑钾盐的e.e值显著提高。

[0091] 本发明实施例还提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其以上述母液为原料与反应用酸进行反应生成右旋艾普拉唑，利用水和第二有机溶剂起到助溶作用避免右旋艾普拉唑析出，然后再对右旋艾普拉唑进行提纯。得到的右旋艾普拉唑具有很高的e.e值，且不受右旋艾普拉唑钾盐e.e值的影响，产品e.e值稳定批次差距小；该方法由于合成工艺简便易行，适合于推广应用，无需大量的有机溶剂。本发明还提供了一种右旋艾普拉唑，其应用上述右旋艾普拉唑的制备方法制备而得，具有很高的e.e值。

[0092] 以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。