磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法转让专利
申请号 : CN201910531803.2
文献号 : CN110194728B
文献日 : 2021-04-30
发明人 : 陈芳军 , 张安林 , 陈毅征 , 蒋江平 , 赵春晖
申请人 : 湖南华腾制药有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,所述方法是在温度‑10℃~‑20℃、甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1~1.5):(25~40):(1~1.5)的反应条件下于微通道反应器中连续进行,反应物料的停留时间为10~30分钟;
所述甲磺酸酯、三乙基硅烷和部分所述二氯甲烷混合作为第一溶液,所述四氯化钛和剩余所述二氯甲烷混合作为第二溶液,所述第一溶液和第二溶液同时注入所述微通道反应器中进行反应;所述第一溶液的流速为0.5g/min~2g/min,所述第二溶液的流速为0.5g/min~
1g/min;所述微通道反应器的微通道当量直径为1mm~5mm,微通道长度为10m~50m,所述甲磺酸酯的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,所述的方法是在温度‑15℃,甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:1.3:38.8:
1.1的反应条件下于微通道反应器中连续进行,反应物料的停留时间为20分钟。
3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为(1~2):1。
4.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为1.6:1。
5.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,所述第一溶液的流速为1g/min,所述第二溶液的流速为0.58g/min。
6.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,所述微通道反应器的微通道当量直径为4mm,微通道长度为26m。
7.根据权利要求1~6任一项所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法,其特征在于,还包括以下步骤:
将所述微通道反应器中得到的连续化反应液倒入冰水中萃取分液,用饱和碳酸氢钠洗涤,分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到如下结构所示的化合物:
说明书 :
磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法
技术领域
背景技术
4R,5S)‑4‑乙酰胺‑5‑氨基‑3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环己烯‑1‑羧酸乙酯,结构式如下:
准在中国上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药,具有很好的安全性、耐药性以及生物
利用度,并且可大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的
使用,因此,虽然从药物经济学的角度来看,使用达菲的费用并不算低(每天服用两次,每次
75mg,药品零售价相当于每天60元,5天一个疗程相当于300元左右),但是其仍然是目前治
疗流感的最常用药物之一,也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。
40℃以下,因此需要液氮来进行降温,成本高;二是由于反应需在超低温下进行,对反应设
备要求较高,通常只能使用不锈钢反应釜,然而四氯化钛对不锈钢设备的腐蚀性极强,非常
容易出现设备腐蚀而导致的跑冒漏问题,容易造成安全事故。
发明内容
的反应条件下于微通道反应器中连续进行,反应物料的停留时间为10~30分钟,所述甲磺
酸酯的结构式如下:
物料的停留时间为20分钟。
液同时注入所述微通道反应器中进行反应。
间混合,在‑10℃~‑20℃,甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1~
1.5):(25~40):(1~1.5)的反应条件下即可进行连续反应,无需使用液氮冷却,降低了生
产成本;且微通道反应器中微通道的材质为碳化硅陶瓷,可有效避免TiCl4对设备的腐蚀,
防止安全事故的发生。
述合成方法在生产上几乎没有放大效应,适合工业化重现小试收率。
具体实施方式
反地,提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相
关的所列项目的任意的和所有的组合。
(20g)中,得到溶液2,用泵A以1g/min的速度将溶液1和用泵B以0.58g/min的速度将溶液2同
时泵入微通道反应器的微通道中(盘管,长26m,当量直径4mm)进行反应,温度设置为‑15℃,
反应液的保留时间为20min,得到连续化反应液,HPLC检测反应完毕,将该连续化反应液倒
入冰水中萃取分液,再用饱和NaHCO3洗涤,分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到5.5g化合物
I。
(18g)中,得到溶液2,用泵A以2g/min的速度将溶液1和用泵B以1g/min的速度将溶液2同时
泵入微通道反应器的微通道中(盘管,长10m,当量直径5mm)进行反应,温度设置为‑20℃,反
应液的保留时间为30min,得到连续化反应液,HPLC检测反应完毕,将该连续化反应液倒入
冰水中萃取分液,再用饱和NaHCO3洗涤,分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到5.2g化合物I。
(16.8g)中,得到溶液2,用泵A以0.5g/min的速度将溶液1和用泵B以0.5g/min的速度将溶液
2同时泵入微通道反应器的微通道中(盘管,长50m,当量直径1mm)进行反应,温度设置为‑20
℃,反应液的保留时间为10min,得到连续化反应液,HPLC检测反应完毕,将该连续化反应液
倒入冰水中萃取分液,再用饱和NaHCO3洗涤,分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到5.0g化合
物I。
硅烷(541mmol,1.3当量)并且将该溶液冷却至‑36℃。制备50ml四氯化钛(458mmol,1.1当
量)在60ml二氯甲烷中的溶液并且通过加液漏斗缓慢加入。
淡黄色油状物。
来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保
护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。