一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物及其制备方法，以N‑烯丙基苯甲酰胺为原料，以有机腈为溶剂和氰烷基来源，在银盐氧化剂作用下，100‑150℃加热反应10‑24小时发生加成、环化反应，最终后处理得到所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物。本发明方法不需要添加其他反应溶剂，反应体系较简单，以银盐催化氧化，反应平稳，易于控制，简单高效，所用原材料有机腈和银盐氧化剂较便宜，且本发明的方法安全性大大提高，具有重要的应用价值。

权利要求

1.一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，以N-烯丙基苯甲酰胺为原料，以有机腈为溶剂和氰烷基来源，在银盐氧化剂作用下，发生加成、环化反应，最终后处理得到所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物；所述N-烯丙基苯甲酰胺的结构式为：其中R为氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种；

R”为甲基、丙基、苯基、叔丁基中的一种；

所述有机腈为乙腈、丙腈、丁腈、戊腈中的一种；

所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物结构式如下：

其中R为氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种；R’为乙基、丙基、丁基、戊基中的一种；R”为甲基、丙基、苯基、叔丁基中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述加成、环化反应是在空气氛、100-150℃下发生反应，反应时间10-24小时。

3.根据权利要求1所述的一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述银盐氧化剂为乙酸银、氧化银、三氟乙酸银、三氟甲磺酸银中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述N-烯丙基苯甲酰胺与所述有机腈中的摩尔体积比为0.2mmol:1-3mL。

5.根据权利要求1所述的一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述银盐氧化剂的用量为N-烯丙基苯甲酰胺摩尔量的2-5倍。

6.根据权利要求1所述的一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理是以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，柱色谱分离方法得到所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物。

说明书

一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药、有机化工及精细化工领域，具体涉及一种氰烷基取代二氢 异喹啉酮化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 异喹啉酮类化合物广泛存在于自然界中，近几年的研究发现，异喹啉酮的衍 生物具有舒张血管、抗肿瘤、杀菌、抗糖尿病等多种生物活性。基于此，关于该 类结构合成方法的研究，是有机化学研究的重要方面。传统合成二氢异喹啉酮的 方法是在酸或碱催化下或者是在加热条件下，通过邻苯二甲酸酐与亚胺的缩合反  应得到(J.Azizian,A.A.Mohammadi,A.R.Karimi and M.R.Mohammadizadeh,J. Org.Chem.,2005,70,350；L.Wang,J.Liu,H.Tian,C.Qianand J.Sun,Adv.Synth. Catal.,2005,347,689；
M.Cushmanand E.J.Madas,J.Org.Chem.,1987,52,907；Y. Vara,T.Bello,E.Aldaba,A.Arrieta,J.L.Pizarro,M.I.Arriortua,X.Lopez and F.P. Cossío,Org.Lett.,2008,
10,4759.)，操作繁琐，官能团多样性不高。近年来，由 于过渡金属催化有机反应的快速发展，金属催化的二氢异喹啉酮的合成方法逐渐 涌现。特别的是以铑、钌、钴或者铼为催化剂的苯甲酰胺类化合物与烯烃的分子 间加成反应，得到一系列具有不同取代基的二氢异喹啉酮结构。近年来，由于对 异喹啉酮类化合物的分子多样性、合成方法及生物活性研究受到越来越多的重视， 其合成方法的研究也吸引了诸多目光。

[0003] 目前报道的以N-烯丙基芳甲酰胺为原料合成二氢异喹啉酮化合物的方法， 大都采用过氧化物为氧化剂，而过氧化物有易燃、易爆、不稳定等缺点。为避免 改问题需寻找一种便宜氧化剂，且能够稳定、易控。

[0004] 氰基是非常有用的官能团，很多药物结构中都有氰基的存在，而氰基本身也 可以通过简单的转化成为氨基、羰基、烷基、醛基、酯基等官能团。因此，氰化 有着重要的意义。而传统的氰基化的方法涉及到以KCN、NaCN、CuCN等为氰 基来源，毒性大，对操作人员水平及后处理要求高，且会带来含氰废弃污染，不 符合绿色合成及可持续发展的要求。以乙腈、丙腈等为代表的氰基有机烃，在实 验室中非常常见且价格低廉。如果能够开发以乙腈、丙腈等有机腈为氰烷基源的 反应，来完成对生理活性分子的官能化，将会对于该类分子的合成有重大的促进 作用。

发明内容

[0005] 为了解决氰基来源贵、不环保以及制备过程中所用氧化剂易燃、易爆、不稳 定的缺点，而提供一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法。

[0006] 本发明通过以下技术方案实现：

[0007] 一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物，具有如下结构：

[0008]

[0009] 其中R为氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的 一种；R’为乙基、丙基、丁基、戊基中的一种；R”为甲基、丙基、苯基、叔丁 基中的一种。

[0010] 本发明另一目的提供上述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法，以 N-烯丙基苯甲酰胺为原料，以有机腈为溶剂和氰烷基来源，在银盐氧化剂作用下， 发生加成、环化反应，最终后处理得到所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物。具 体反应如图1所示。

[0011] 进一步地，所述加成、环化反应是在空气氛、100-150℃下发生反应，反应 时间10-24小时。

[0012] 进一步地，所述N-烯丙基芳甲酰胺的结构式为：  R为氢、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基中的一种；R” 为甲基、丙基、苯基、叔丁基中的一种。

[0013] 进一步地，所述有机腈为乙腈、丙腈、丁腈、戊腈中的一种。有机腈为反应 溶剂同时也是氰烷基来源，不需要添加其他溶剂，反应体系较简单，且有机腈易 于分离纯化，回收方法较简便，减少了有机污染物的排放。

[0014] 进一步地，所述银盐氧化剂为乙酸银、氧化银、三氟乙酸银、三氟甲磺酸银 中的一种。

[0015] 进一步地，所述N-烯丙基芳甲酰胺与所述有机腈中的摩尔体积比为0.2 mmol:1-3mL；所述银盐氧化剂的用量为N-烯丙基芳甲酰胺摩尔量的2-5倍。 根据银盐氧化剂溶解性不同来定溶剂范围。

[0016] 进一步地，所述后处理是以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，柱色谱 分离方法得到所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物。

[0017] 有益技术效果：本发明涉及一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物及其制备方 法，以N-烯丙基苯甲酰胺为原料，以有机腈为溶剂和氰烷基来源，在银盐氧化 剂作用下，100-150℃加热反应10-24小时发生加成、环化反应，最终后处理得 到所述氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物。本发明方法不需要添加其他反应溶剂， 反应体系较简单，以银盐催化氧化，反应平稳，易于控制，简单高效，所用原材 料有机腈和银盐氧化剂较便宜，且本发明的方法安全性大大提高，具有重要的应 用价值。

附图说明

[0018] 图1为本发明一种氰烷基取代二氢异喹啉酮化合物的制备方法的反应式。

[0019] 图2为本发明各实施例产物结构及产率。

具体实施方式

[0020] 以下结合附图及具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。

[0021] 实施例1

[0022] 将N-甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1a(0.2mmol)、乙腈2a(2mL)、乙 酸银(0.4mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间经 历20小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂， 柱色谱分离得到目标产物3aa，产率为86％。

[0023] 实施例2

[0024] 将N,4-二甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1b(0.2mmol)、乙腈2a(2mL)、 氧化银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应时间 经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱 剂，柱色谱分离得到目标产物3ba，产率为80％。

[0025] 实施例3

[0026] 将N-甲基-4-乙基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1c(0.2mmol)、乙腈2a(1mL)、 三氟乙酸银(0.6mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反应 时间经历10小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为 洗脱剂，柱色谱分离得到目标产物3ca，产率为76％。

[0027] 实施例4

[0028] 将N-甲基-4-叔丁基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1d(0.2mmol)、乙腈2a(3 mL)、乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到100℃，反 应时间经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂 为洗脱剂，柱色谱分离得到目标产物3da，产率为77％。

[0029] 实施例5

[0030] 将N-甲基-4-甲氧基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1e(0.2mmol)、乙腈2a(2 mL)、乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到150℃，反 应时间经历20小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂 为洗脱剂，柱色谱分离得到目标产物3ea，产率为70％。

[0031] 实施例6

[0032] 将N-甲基-4-三氟甲氧基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1f(0.2mmol)、乙腈2a (2mL)、乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃， 反应时间经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶 剂为洗脱剂，柱色谱分离得到目标产物3fa，产率为65％。

[0033] 实施例7

[0034] 将N-甲基-4-氟-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1g(0.2mmol)、乙腈2a(3mL)、 乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间 经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱 剂，柱色谱分离得到目标产物3ga，产率为76％。

[0035] 实施例8

[0036] 将N-甲基-4-氯-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1h(0.2mmol)、乙腈2a(3mL)、 乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间 经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱 剂，柱色谱分离得到目标产物3ha，产率为63％。

[0037] 实施例9

[0038] 将N-甲基-4-溴-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1i(0.2mmol)、乙腈2a(3mL)、 三氟甲磺酸银(1.0mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反 应时间经历20小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂 为洗脱剂，柱色谱分离得到目标产物3ia，产率为55％。

[0039] 实施例10

[0040] 将N-甲基-4-三氟甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1j(0.2mmol)、乙腈2a (3mL)、乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃， 反应时间经历24小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3ja， 产率为71％。

[0041] 实施例11

[0042] 将N,3-二甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1k(0.2mmol)、乙腈2a(3mL)、 乙酸银(0.6mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间 经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱 剂，柱色谱分离得到目标产物3ka，产率为70％。

[0043] 实施例12

[0044] 将N-甲基-3-氯-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1l(0.2mmol)、乙腈2a(3mL)、 乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间 经历20小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱 剂，柱色谱分离得到目标产物3la，产率为61％。

[0045] 实施例13

[0046] 将N-甲基-3-甲氧基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1m(0.2mmol)、乙腈2a(3 mL)、乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到120℃，反 应时间经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂 为洗脱剂，柱色谱分离得到目标产物3ma，产率为79％。

[0047] 实施例14

[0048] 将N,2-二甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1n(0.2mmol)、乙腈2a(3mL)、 乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到110℃，反应时间 经历24小时。反应结束后减压除溶剂，柱色谱分离得到目标产物3na，产率为 32％。

[0049] 实施例15

[0050] 将N-甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1a(0.2mmol)、丙腈2b(2mL)、乙 酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间经 历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂， 柱色谱分离得到目标产物3ab，产率为72％。

[0051] 实施例16

[0052] 将N-甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1a(0.2mmol)、丁腈2c(2mL)、乙 酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间经 历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂， 柱色谱分离得到目标产物3ac，产率为46％。

[0053] 实施例17

[0054] 将N-甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1a(0.2mmol)、戊腈2d(2mL)、乙 酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间经 历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂， 柱色谱分离得到目标产物3ad，产率为41％。

[0055] 实施例18

[0056] 将N-叔丁基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1o(0.2mmol)、乙腈2a(2mL)、 乙酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间 经历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱 剂，柱色谱分离得到目标产物3oa，产率为67％。

[0057] 实施例19

[0058] 将N-苯基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1p(0.2mmol)、乙腈2a(2mL)、乙 酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到140℃，反应时间经 历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂， 柱色谱分离得到目标产物3pa，产率为53％。

[0059] 实施例20

[0060] 将N-丙基-N-(2-甲基烯丙基)苯甲酰胺1q(0.2mmol)、乙腈2a(2mL)、乙 酸银(0.8mmol)加入到Schlenk反应管中，密封。加热到130℃，反应时间经 历24小时。反应结束后减压除溶剂，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂， 柱色谱分离得到目标产物3qa，产率为75％。