一种肺癌风险预测系统

摘要

本发明旨在提供全新的肺癌风险预测系统，包括输入模块、计算模块和输出模块，输入模块用于向计算模块传递患者信息，包括年龄、肺部结节的一些特征以及部分凝血活酶时间；计算模块内置了肺癌风险预测模型Model2，具体如下：肺癌概率值Y＝ex/(1+ex)，X＝‑4.367+0.036*年龄+0.784*恶性肿瘤史+0.072*直径+0.711*形状+1.770*质地+1.015*毛刺征+0.105*血液中癌胚抗原的浓度+0.011*残气量肺总量比值；输出模块用于输出概率值Y。本发明可以达到肺癌风险的快速有效预测，具有十分优良的应用前景。

权利要求

1.一种肺癌风险预测系统，包括输入模块、计算模块和输出模块，其特征在于：输入模块用于向计算模块传递患者的如下信息：年龄、是否有恶性肿瘤史、肺部结节的直径、肺部结节形状是否规则、肺部结节质地是否纯实性、肺部结节是否有毛刺征、血液中癌胚抗原的浓度、残气量肺总量比值；

其中，肺部结节的直径以mm为单位，血液中癌胚抗原的浓度以ng/ml为单位；

计算模块内置了肺癌风险预测模型Model2，具体如下：肺癌概率值Y＝ex/(1+ex)；

X＝-4.367+0.036×年龄+0.784×恶性肿瘤史+0.072×直径+0.711×形状+1.770×质地+1.015×毛刺征+0.105×血液中癌胚抗原的浓度+0.011×残气量肺总量比值；

如果无恶性肿瘤史，则式中“恶性肿瘤史”取0；反之，取1；

如果肺部结节形状规则，则式中“形状”取0；反之，取1；所述规则指结节形状呈圆形或卵圆形；

如果肺部结节质地为纯实性，则式中“质地”取0；反之，取1；

如果肺部结节无毛刺征，则式中“毛刺征”取0；反之，取1；

输出模块用于输出概率值Y。

2.如权利要求1所述的肺癌风险预测系统，其特征在于，所述肺癌为腺癌、鳞癌、小细胞癌、腺鳞癌或类癌。

说明书

一种肺癌风险预测系统

技术领域

[0001] 本发明涉及肺癌诊断系统领域。

背景技术

[0002] 全球癌症统计数据显示2018年将有1810万新发癌症病例及960万死亡癌症病例，其中肺癌在新发病例及死亡病例中所占比例均为最多，各占11.6％和18.4％，约每5例肺癌患者中便会有1位死亡。

[0003] 肺癌的生存率与诊断时肺癌临床分期密切相关。因为肺癌早期症状不明显，所以诊断时往往已是晚期，丧失了手术治疗机会，预后差。

[0004] 为实现肺癌早诊早治，低剂量螺旋CT(low-dose spiral computed tomograph，LDCT)肺癌筛查试验已陆续开展。虽然各筛查试验的筛查方案及筛查人群略有差异，但大多数结果发现LDCT筛查有益于肺癌早期诊断及早期干预，并提高肺癌的五年生存率。然而，筛查过程中较高的假阳性率是较为棘手的问题。为确保肺癌患者及时得到诊断和治疗，同时又避免对良性结节患者的过度干预和不必要侵入性检查，在肺结节的诊治过程中建立科学和规范的肺癌风险评估模型及随之相应的随访策略至关重要。

[0005] 既往研究表明，使用高质量的风险预测模型可减少LDCT肺癌筛查过程中的假阳性率，使筛查更高效、更具成本效益并减少不必要的检测及侵入性操作。目前肺结节指南推荐且较为有名的模型主要包括Mayo模型、Brock模型等。Brock模型和Mayo模型在中国人群中均有验证，但是模型的检验效能不稳定且AUC基本低于原始研究。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供新的肺癌风险预测模型Model1和Model2，以及整合了Model1和Model2的肺癌风险预测系统。

[0007] 本发明涉及的名词解释：APTT(activatedpartial thromboplastin time)：部分凝血活酶时间；

[0008] CEA(carcinoembryonic antigen)：癌胚抗原(血液中)；

[0009] RV/TLC(the ratio of residual volume to total lung capacity)：残气量肺总量比值。

[0010] 未做特别说明时，本发明所述的“直径”指肺部结节的直径。

[0011] 本发明的技术方案包括：

[0012] 一种肺癌风险预测系统，包括输入模块、计算模块和输出模块，其特征在于：

[0013] 输入模块用于向计算模块传递患者的如下信息：年龄、是否有恶性肿瘤史、肺部结节的直径、肺部结节形状是否规则、肺部结节质地是否纯实性、肺部结节是否有毛刺征、血液中癌胚抗原的浓度、残气量肺总量比值；

[0014] 其中，肺部结节的直径以mm为单位，血液中癌胚抗原的浓度以ng/ml为单位；

[0015] 计算模块内置了肺癌风险预测模型Model2，具体如下：

[0016] 肺癌概率值Y＝ex/(1+ex)；

[0017] X＝-4.367+0.036*年龄+0.784*恶性肿瘤史+0.072*直径+0.711*形状+1.770*质地+1.015*毛刺征+0.105*血液中癌胚抗原的浓度+0.011*残气量肺总量比值；

[0018] 如果无恶性肿瘤史，则式中“恶性肿瘤史”取0；反之，取1；

[0019] 如果肺部结节形状规则，则式中“形状”取0；反之，取1；所述规则指结节形状呈圆形或卵圆形；

[0020] 如果肺部结节质地为纯实性，则式中“质地”取0；反之，取1；

[0021] 如果肺部结节无毛刺征，则式中“毛刺征”取0；反之，取1；

[0022] 输出模块用于输出概率值Y。

[0023] 如前述的肺癌风险预测系统，所述肺癌为腺癌、鳞癌、小细胞癌、腺鳞癌或类癌。

[0024] 本发明风险预测系统内置的Model2相比类似模型Model1具有更高的灵敏度和准确性，相比现有的Mayo模型、Brock模型和PUMC(Peking Union Medical College)模型的c-statistics(ROC曲线下面积)更高，表明其预测能力很强。

[0025] 本发明的风险预测系统，因为内置了高准确性的肺癌风险预测模型Model2，能够十分有效地预测肺癌风险，应用前景良好。

[0026] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

[0027] 以下通过具体实施方式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的例子。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

[0028] 图1：基于组1数据绘制得到的Model1和Model2 ROC曲线。

[0029] 图2：基于组2数据绘制得到的Model1和Model2 ROC曲线。

[0030] 图3：基于组1数据的Model1校准曲线。

[0031] 图4：基于组1数据的Modle2校准曲线。

[0032] 图5：临床决策曲线。

[0033] 图6：基于组1数据绘制的5种模型的ROC曲线。

[0034] 图7：基于组2数据绘制的5种模型的ROC曲线。

具体实施方式

[0035] 前期信息准备

[0036] 1.基本信息：年龄，恶性肿瘤史(有记为1，无记为0)。

[0037] 2.影像学信息：

[0038] 常规胸部CT检查通过以下三个多探测器系统中的一种进行：(a)Siemens Medical Systems，Forchheim，Germany；(b)Somatom Definition，Siemens Healthcare，Forchheim，Germany；(c)Philips Medical Systems，Eindhoven，the Netherlands。扫描参数如下：(a)120kv，100mAs，旋转速度0.5s，准直16mm×0.75mm，螺距0.85；(b)120kV，200mAs，旋转速度
0.33s，准直24mm×1.2mm，螺距0.9；(c)120kV，145mAs，旋转速度0.42s，准直64mm×
0.625mm，螺距0.891。

[0039] 获取的主要信息包括：肺部结节直径(单位mm)、形状(不规则记为1，规则记为0)、质地(纯磨玻璃或混合性磨玻璃记为1，纯实性记为0)、毛刺征(有记为1，无记为0)。

[0040] 3.肺功能检查信息：RV/TLC。

[0041] 4.血液检查信息：APTT(单位为s)，CEA(单位ng/ml)。

[0042] 实施例1本发明的风险预测系统的使用方法

[0043] 用户通过输入模块输入前述的年龄、是否有恶性肿瘤史、肺部结节的直径、肺部结节形状是否规则、肺部结节质地是否纯实性、肺部结节是否有毛刺征、CEA、RV/TLC等信息后，计算模块即可将前述信息代入Model2进行计算，得到肺癌患病概率，通过输出模块呈现给用户。

[0044] 本发明的模型是肺癌风险预测模型的关键技术特征，直接关系到预测效果；以下将以实验例的方式对本发明模型的预测效果做进一步说明。

[0045] 实验例中，还引入了发明人构建的另一类似预测模型Model1，具体如下：

[0046] 肺癌概率值Y＝ex/(1+ex)；

[0047] X＝-3.764+0.063×年龄+0.043×肺部结节的直径+0.810×形状+1.641×质地+0.567×毛刺征-0.042×部分凝血活酶时间；

[0048] 如果肺部结节形状规则，则式中“形状”取0；反之，取1；所述规则指结节形状呈圆形或卵圆形；

[0049] 如果肺部结节质地为纯实性，则式中“质地”取0；反之，取1；

[0050] 如果肺部结节无毛刺征，则式中“毛刺征”取0；反之，取1；

[0051] 输出模块用于输出概率值Y。

[0052] 实验例1本发明模型效果的验证

[0053] 1.纳入标准

[0054] 本部分纳入2010-2017年四川大学华西医院病理确诊的良恶性肺部结节患者。主要纳入标准如下：(1)胸部CT示直径介于5-30mm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部结节；(2)结节病理诊断明确。主要排除标准如下：(1)纵膈窗显示钙化结节；(2)明确诊断多原发肺癌或多发良性结节；(3)肺部转移瘤；(4)伴有肺不张、肺门淋巴结肿大或胸腔积液。该研究获得了本机构伦理委员会的批准。

[0055] 2.研究对象

[0056] 本研究共纳入2821例病理明确诊断的肺结节患者，其中1813例为原发性肺癌，主要包括腺癌(1685)、鳞癌(105)、小细胞癌(9)、腺鳞癌(6)及类癌(4)等(表1A)；1008例为良性病变，主要包括肺炎性结节(528)、肺良性肿瘤(237)、肺结核(178)、真菌感染(8)及淋巴结增生(7)等(表1B)。所有患者男女比例为0.8：1.0(1270/1551)，平均年龄56岁，平均结节直径为18mm。

[0057] 表1研究对象病理类型分布

[0058] A.恶性结节病理类型分布

[0059]

[0060] B.良性结节病理类型分布

[0061]

[0062] 将研究对象分随机为2组：组1共1880例，其中良性结节669例，恶性结节1211例；剩下的为组2。

[0063] 组1中，与良性结节患者相比，肺癌患者年龄更大(59vs51岁)，女性居多(58.0％vs50.8％)，多伴有恶性肿瘤史及恶性肿瘤家族史(P＜0.05)；胸部CT示恶性结节直径更大(18vs17mm)，多居肺上叶(60.3％vs49.0％)，形状更不规则(80.4％vs58.0％)，多伴毛刺征(56.6％vs36.0％)及分叶征(54.85vs41.1％)，且磨玻璃结节占比较多(纯磨玻璃结节18.2％vs5.8％；混合性磨玻璃结节：19.8％vs13.0％)；实验室检查示肺癌患者红细胞数目偏低(4.54vs4.62×10^12/L)，部分凝血活酶时间缩短(26.94vs28.00s)，肿瘤标志物CEA(4.09vs2.01ng/ml)及CYFRA21-1(2.23vs2.04ng/ml)更高；肺功能检查示肺癌患者FEV1/FVC(78.02％vs79.37％)、MMEF％(71.54％vs76.15％)及V50％(77.14％vs83.42％)更低，RV/TLC(41.45％vs37.25％)更高。

[0064] 组2中，良性结节患者与肺癌患者的临床资料分布与组1基本相似，但有个别不同。肺癌患者中吸烟比例更低(26.9％vs40.1％)，无明显恶性肿瘤史或恶性肿瘤家族史(P＞
0.05)，凝血酶原时间稍延长(11.22vs11.01s)；此外肺癌患者与良性结节患者的FEV1/FVC无明显差异(78.81％vs79.91％)，但肺癌患者V25％更低(60.75％vs69.10％)。3.模型验证[0065] 3.1模型识别度

[0066] 分别在组1和组2绘制Model1和Model2的ROC曲线，计算模型c-statistics。从图1和图2中可以看出Model1和Model2几乎具有相同的AUC，在组1，其c-statistics分别是0.78(0.76-0.80)和0.78(0.75-0.82)；在组2，其c-statistics分别是0.76(0.72-0.79)和0.72(0.66-0.78)。

[0067] 其次，在组1分别计算Modell和Model2的敏感度(71％vs80％；)，特异度(74％vs64％)，阳性预测值(83％vs85％)，阴性预测值(58％vs53％)，阳性似然比(2.67vs2.05)，阴性似然比(2.54vs3.10)及准确率(72％vs75％)。Model1与Model2相比，发现Model1的敏感度稍低，但是特异度较高。

[0068] 最后，在组2同样计算Model1和Model2的敏感度(83％vs80％；)，特异度(59％vs56％)，阳性预测值(77％vs86％)，阴性预测值(66％vs46％)，阳性似然比(1.94vs1.78)，阴性似然比(3.41vs2.93)及准确率(74％vs75％)。Model1和Model2的特异度略有减低。总的来说，无论在组1或组2，Model2的准确率高于Model1(表2)。

[0069] 表2 Model1和Model2识别度

[0070]

[0071]

[0072] 注：AUC，area under the curve，AUC

[0073] 3.2模型校准

[0074] 为检测模型预测结果与实际结果是否一致，在组1分别绘制Model1与Model2校准曲线，分别如图3和图4所示，图中Apparent显示未纠偏时预测值对应实际值的拟合线，Bias-corrected显示纠正偏倚后的拟合线；Ideal表示预测概率和实际概率间最理想的关系。

[0075] 可以看出模型的预测概率与实际概率基本相吻合。

[0076] 3.3模型临床效益

[0077] 为评估模型的临床应用价值，在组1绘制临床决策曲线(图5)。该图显示在不同截断点时(横坐标)，模型的临床净收益(纵坐标)。Model1和Model2基于约登指数的截点为0.66，有一定临床获益。

[0078] 4.与已发表模型比较

[0079] 本研究筛选了Mayo model，Brock model以及PUMC model，分别在组1及组2评估其检验效能，并与新建立的模型Model1和Model2进行比较。已发表三个模型参数如下：

[0080] Mayo Model：X＝-6.8272+(0.0391×年龄)+(0.7917×吸烟)+(1.3388×恶性肿瘤史)+(0.1274×直径)+(1.0407×毛刺征)+(0.7838×上叶)；注：结节直径单位mm[0081] Brock Model(选择Model 1b，简化模型包括毛刺征)：X＝-6.6144+0.6467×性别-5.553×直径+0.6009×部位+0.9309×毛刺征；注：性别“女性”为1，直径单位mm并做如下公式转换：

[0082]

[0083] Peking Union Medical College model(PUMC model)：X＝-4.294+(0.035×年龄)+(0.221×CEA)+(0.200×CYFRA21-1)+(1.029×吸烟)+(0.974×恶性肿瘤家族史)+(0.633×直径)+(-1.631×边界清晰)+(-1.923×卫星灶)+(2.673×分叶征)+(-3.295×钙化)+(2.027×毛刺征)；注：结节直径单位cm，计算概率时未包括“卫星灶”及“钙化”指标。

[0084] 各大模型的c-statistics进行比较，发现无论是在组1或组2，Moldel1与Model2较优于其他三大模型。在组1，Mayo模型、Brock模型及PUMC模型的c-statistics依次是0.63(0.61-0.66)，0.59(0.57-0.62)及0.65(0.61-0.68)；在组2，其c-statistics依次是0.62(0.59-0.66)，0.62(0.58-0.66)及0.63(0.58-0.69)(表3，图6、图7)。

[0085] 表3各模型比较

[0086]

[0087] 注：*验证Brock Model1b；#未包括“卫星灶”及“钙化”指标

[0088] 5.结论

[0089] 本发明的肺癌风险预测系统内置的模型Model2比类似的模型Model1具备更高的灵敏度和准确率，比现有的Mayo模型、Brock模型和PUMC模型的c-statistics更高。

[0090] 本发明的风险预测系统，因为内置了肺癌风险预测模型Model2，能够十分有效地预测肺癌风险，应用前景良好。