二氯二茂钛催化制备苯二氮卓衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，该方法以3‑丁炔‑2‑酮类化合物和邻苯二胺类化合物为原料，以乙醇或甲醇为溶剂和促进剂，以二氯二茂钛为催化剂，以间苯二甲酸、2‑羟基烟酸或水杨酸为配体，可高效高产率制备2，4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓衍生物。本发明所用催化剂用量少、廉价、无毒、对空气稳定，反应条件温和、时间短，操作简单，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离，即可得到2，4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓衍生物，为2，4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓衍生物的制备开辟了新的低成本且绿色高效的途径，具有广阔的应用前景。

权利要求

1.一种二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，其特征在于：将式I化合物和式II所示邻苯二胺类化合物加入有机溶剂中，并加入二氯二茂钛和配体，在室温下反应6～24小时，分离纯化产物，得到式III所示苯二氮卓类化合物；

1 2

式中R和R 各自独立的代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯

3 4 5 6

基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基中任意一种；R 、R 、R 、R各自独立的代表H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br中任意一种；

上述的有机溶剂为乙醇、甲醇中任意一种；

上述的配体为间苯二甲酸、2‑羟基烟酸、水杨酸中任意一种。

2.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇。

3.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，其特征在于：所述的配体为间苯二甲酸。

4.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，其特征在于：所述式I化合物与邻苯二胺类化合物的摩尔比为1:1.1～1.5。

5.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，其特征在于：所述的二氯二茂钛的加入量是式I化合物摩尔量的1%～3%。

6.根据权利要求1所述的二氯二茂钛催化制备苯二氮卓类化合物的方法，其特征在于：所述的配体的加入量是式I化合物摩尔量的2%～6%。

说明书

二氯二茂钛催化制备苯二氮卓衍生物的方法

技术领域

[0001] 本发明属于苯二氮卓类化合物的合成技术领域，具体涉及一种间苯二甲酸、2‑羟基烟酸或水杨酸作为配体促进二氯二茂钛催化3‑丁炔‑2‑酮类化合物和邻苯二胺类化合物反应，高效制备苯二氮卓类化合物的方法。

背景技术

[0002] 苯二氮卓类化合物是一类广泛存在的生物碱类化合物，因其具有的生物活性和高的药理活性被运用在多种领域，包括酒精戒断症状、失眠、焦虑症、抗炎、抗痉挛、镇静剂和止痛剂，其中一些可以用来治疗癌症、心血管疾病和艾滋病。

[0003] 目前苯二氮卓类化合物的合成方法大致有三种，分别是1,3‑二酮类化合物与邻苯二胺反应、腈基团或其他不饱和官能团与邻苯二胺反应、烯酮或乙炔与邻苯二胺反应。现有的这些方法大多使用比较苛刻的反应条件如强酸、强碱或微波辅助法，使用的金属催化剂也有用量大、价格昂贵等不足之处，因此，开发一种催化剂廉价、用量少、对环境友好、稳定、高效、条件温和的催化方法，对苯二氮卓类化合物的制备具有重要意义。

发明内容

[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有苯二氮卓类化合物制备方法存在的缺点，提供一种操作简单、反应条件温和、底物适用性广、高效制备苯二氮卓衍类化合物的方法。

[0005] 解决上述技术问题所采用的技术方案是：将式I所示3‑丁炔‑2‑酮类化合物和式II所示邻苯二胺类化合物加入有机溶剂中，并加入二氯二茂钛和配体，在室温下反应6～24小时，分离纯化产物，得到式III所示苯二氮卓类化合物；

[0006]

[0007] 式中R1和R2各自独立的芳基或取代芳基，具体如：表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C13 4 5 6
～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、三氟甲基取代苯基、硝基取代苯基等；R 、R 、R 、R 各自独立的代表H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br中任意一种。

[0008] 上述的有机溶剂为乙醇、甲醇中任意一种，优选乙醇。

[0009] 上述的配体为间苯二甲酸、2‑羟基烟酸、水杨酸中任意一种，优选间苯二甲酸。

[0010] 上述制备方法中，优选3‑丁炔‑2‑酮类化合物与邻苯二胺类化合物的摩尔比为1:1.1～1.5。

[0011] 上述制备方法中，优选二氯二茂钛的加入量是3‑丁炔‑2‑酮类化合物摩尔量的1％～3％。

[0012] 上述制备方法中，优选配体的加入量是3‑丁炔‑2‑酮类化合物摩尔量的2％～6％。

[0013] 本发明以乙醇或甲醇为溶剂，以二氯二茂钛为催化剂，以间苯二甲酸、2‑羟基烟酸或水杨酸为配体，可高效催化3‑丁炔‑2‑酮类化合物和邻苯二胺类化合物直接反应得到苯二氮卓类化合物。本发明所用催化剂用量少、价廉、无毒、对空气稳定，反应条件温和、时间短，溶剂无毒，操作简单，原子经济性高，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离，即可得到具有广泛的生物活性和药用价值的苯二氮卓类化合物，为苯二氮卓类化合物的制备开辟了新的低成本且绿色高效的途径，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

[0014] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

[0015] 实施例1

[0016] 制备结构式如下的2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0017]

[0018] 向反应瓶中加入0.0025g(0.01mmol)二氯二茂钛、0.0033g(0.02mmol)间苯二甲酸、0.065g(0.6mmol)邻苯二胺、0.103g(0.5mmol)1,4‑二苯基‑3‑丁炔‑2‑酮、1mL乙醇，室温下搅拌反应5小时，停止反应，旋转蒸发除去乙醇，用硅胶柱分离(洗脱机是石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1的混合液)，得到2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为96％，产物的波1
谱数据为：H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95‑7.81(m,4H),7.53(dd,J＝6.1,3.5Hz,2H),
13
7.387.31(m,6H),7.27(dd,J＝6.1,3.5Hz,2H),7.18(s,0H),1.53(s,1H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.26,140.83,137.34,130.69,128.83,128.77,128.22,125.54,35.01.

[0019] 对比例1

[0020] 在实施例1中，所用的乙醇用等体积的甲苯替换，其它步骤与实施例1相同，无法得到2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓。

[0021] 对比例2

[0022] 在实施例1中，所用的乙醇用等体积的DMF替换，其它步骤与实施例1相同，得到的2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓的产率为28％。

[0023] 实施例2

[0024] 制备结构式如下的2‑(4‑氟苯基)‑4‑苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0025]

[0026] 本实施例中，用等摩尔的1‑(4‑氟苯基)‑4‑苯基‑3‑丁炔‑2‑酮替换实施例1中所用的1,4‑二苯基‑3‑丁炔‑2‑酮，其他步骤与实施例1相同，得到2‑(4‑氟苯基)‑4‑苯基‑3‑H‑1,1
5‑苯二氮卓，其产率为98％，产物的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(ddd,J＝7.7,
4.9,2.0Hz,4H),7.62(dtd,J＝7.5,3.5,1.8Hz,2H),7.43(dd,J＝5.2,2.0Hz,3H),7.35(dd,
13
J＝6.2,3.5Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.55,163.05,
153.95,152.78,140.72,140.59,137.22,133.58,133.55,130.74,130.37,130.28,128.79,
128.72,128.18,128.14,125.56,115.87,115.66,34.94.

[0027] 实施例3

[0028] 制备结构式如下的2‑(4‑氯苯基)‑4‑苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0029]

[0030] 本实施例中，用等摩尔的1‑(4‑氯苯基)‑4‑苯基‑3‑丁炔‑2‑酮替换实施例1中所用的1,4‑二苯基‑3‑丁炔‑2‑酮，其他步骤与实施例1相同，得到2‑(4‑氯苯基)‑4‑苯基‑3‑H‑1,1
5‑苯二氮卓，其产率为98％，产物的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝7.5,
2.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.65‑7.57(m,2H),7.46‑7.41(m,3H),7.39(s,1H),
13
7.38‑7.32(m,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.90,152.68,140.76,140.47,137.15,
136.91,135.70,130.78,129.45,128.95,128.80,128.73,128.16,125.69,125.58,34.82.[0031] 实施例4

[0032] 制备结构式如下的2‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓[0033]

[0034] 本实施例中，用等摩尔的1‑苯基‑4‑(4‑甲氧基苯苯基)‑3‑丁炔‑2‑酮替换实施例1中所用的1,4‑二苯基‑3‑丁炔‑2‑酮，其他步骤与实施例1相同，得到2‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑1
苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为98％，产物的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝9.6,6.4Hz,4H),7.56‑7.44(m,2H),7.34‑7.26(m,3H),7.26‑7.17(m,2H),6.80(d,J
13
＝8.7Hz,2H),3.70(s,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.69,154.31,153.59,140.69,
137.44,130.58,130.00,129.94,128.79,128.72,128.14,125.46,125.12,114.07,55.40,
34.79.

[0035] 实施例5

[0036] 制备结构式如下的2‑(4‑甲基苯基)‑4‑苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0037]

[0038] 本实施例中，用等摩尔的1‑(4‑甲基苯基)‑4‑苯基‑3‑丁炔‑2‑酮替换实施例1中所用的1,4‑二苯基‑3‑丁炔‑2‑酮，其他步骤与实施例1相同，得到2‑(4‑甲基苯基)‑4‑苯基‑3‑1
H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为99％，产物的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,J＝
6.7,3.0Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(dt,J＝5.8,2.2Hz,2H),7.26‑7.21(m,3H),
13
7.21‑7.15(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),2.18(s,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.14,
152.96,139.90,139.82,139.66,136.27,133.44,129.45,128.33,127.67,127.64,127.56,
127.10,127.05,124.31,124.16,33.69,20.28.

[0039] 实施例6

[0040] 制备结构式如下的2,4‑二苯基‑7‑甲基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0041]

[0042] 本实施例中，用等摩尔的4‑甲基‑2‑氨基苯胺替换实施例1中所用的邻苯二胺，其他步骤与实施例1相同，得到2,4‑二苯基‑7‑甲基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为99％，产物1
的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01‑7.94(m,4H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.45‑
13
7.43(m,1H),7.43‑7.40(m,5H),7.18(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),2.48(s,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.81,153.35,140.56,138.58,137.48,137.39,135.37,130.56,130.47,128.70,
128.68,128.61,128.14,128.09,126.93,35.03,21.17.

[0043] 实施例7

[0044] 制备结构式如下的2,4‑二苯基‑6‑甲基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0045]

[0046] 本实施例中，用等摩尔的3‑甲基‑2‑氨基苯胺替换实施例1中所用的邻苯二胺，其他步骤与实施例1相同，得到2,4‑二苯基‑6‑甲基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为98％，产物1
的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),8.00(dd,J＝6.7,
3.1Hz,2H),7.54‑7.48(m,1H),7.47‑7.43(m,3H),7.43‑7.38(m,3H),7.32‑7.25(m,2H),
13
2.60(s,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.87,151.79,140.49,139.13,137.47,136.33,
130.54,130.42,128.74,128.65,128.29,128.10,126.57,125.10,35.00,18.72.

[0047] 实施例8

[0048] 制备结构式如下的2,4‑二苯基‑7,8‑二溴‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓

[0049]

[0050] 本实施例中，用等摩尔的4,5‑二溴邻苯二胺替换实施例1中所用的邻苯二胺，其他步骤与实施例1相同，得到2,4‑二苯基‑7,8‑二溴‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为96％，产物1
的波谱数据为：H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89‑7.85(m,4H),7.79(s,2H),7.38‑7.31(m,6H)
13
；C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.52,140.66,136.71,133.05,131.18,128.82,128.25,
120.58,35.16.

[0051] 实施例9

[0052] 本实施例中，用等摩尔的2‑羟基烟酸替换实施例1中所用的间苯二甲酸，其他步骤与实施例1相同，得到2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为86％。

[0053] 实施例10

[0054] 本实施例中，用等摩尔的水杨酸替换实施例1中所用的间苯二甲酸，其他步骤与实施例1相同，得到2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为81％。

[0055] 实施例11

[0056] 本实施例中，用等体积的甲醇替换实施例1中所用的乙醇，其他步骤与实施例1相同，得到2,4‑二苯基‑3‑H‑1,5‑苯二氮卓，其产率为87％。