四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及一种四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域，该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构，该衍生物具有良好的GPR119激动活性和DPP‑4抑制活性的双重作用，可以作为抗糖尿病、代谢性疾病和预防代谢失调以及肥胖的药物。本发明还提供该四氢吡啶并嘧啶衍生物的制备方法和包含作为活性组分的该四氢吡啶并嘧啶衍生物的药物组合物。

权利要求

1.一种四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构：其中：R1选自

R2、R3、R4、R5选自氢原子、卤素、氰基、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、甲基砜基；n和m选自0-2。

2.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于R2为氢原子；R3为氢原子或卤素或氰基或甲基砜基；R4为氢原子或C1-6烷基；R5为氢原子。

3.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于式(I)化合物为式(II)化合物或式(III)化合物其中R1为 R4为H或CH3，R6为F或Cl或

H，R7为CN或Ms。

4.根据权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐，其特征在于式(I)化合物为如下化合物：(1).3-氟-4-((6-(2-氧代-2-噻唑烷-3-乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(2).3-氟-4-((6-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(3).叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(4).3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(5).3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(6).化合物2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷(7).2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-

1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷(8).N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(9).叔丁基-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(10).3-氟-4-((2-甲基-6-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,

3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈(11).3-氟-4-((2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈(12).叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,

3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(13).3-氟-4-((2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈(14).2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷(15).N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,

7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

(16).叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(17).2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷(18).叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(19).N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,

6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

(20).(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(21).叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(22).(1S)-2-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)环戊基-1-甲腈(23).叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(24).2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-

1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷(25).3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,

3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈(26).3-氟-4-((2-甲基-7-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈(27).叔丁基4-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(28).3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(噻唑烷-3-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,

4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈

(29).叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,

4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(30).3-氟-4-((2-甲基-7-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈(31).(S)-1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(32).2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷(33).N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-7-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,

7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

(34).叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯(35).2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷(36).叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(37).N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-7-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,

6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

(38).(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。

5.一种制备权利要求1所述的四氢吡啶并嘧啶衍生物及其医药学上可接受的盐的方法，其特征在于具体包括如下步骤：步骤(1)：式(IV)化合物与取代或未取代苯胺进行反应，生成式(V)化合物在有机溶剂中，在强碱存在下，在室温至100℃反应，反应完后处理后得到式(V)化合物；

步骤(2)：式(V)化合物脱去苄基生成式(VI)化合物

在有机溶剂中，使用1-氯乙基氯甲酸酯使式(V)脱去苄基，后处理后得到式(VI)化合物；

步骤(3)：式(VI)化合物与R1-X反应生成式(I)化合物

其中X为卤素；

在有机溶剂中，在碱的存在下，式(VI)化合物与R1-X反应生成式(I)化合物；

R1-R5以及n和m如权利要求1中所定义。

6.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-3任一项的化合物和医药学上可接受的载体。

7.根据权利要求1-3任一项化合物或其医药学上可接受的盐或权利要求6的组合物在制备作为治疗与GPR119和DPP-4相关的疾病的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述疾病为代谢综合症或糖尿病。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病为代谢失调和肥胖。

说明书

四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和在制备治疗抗糖尿病、代谢性疾病、肥胖症药物中的应用，属于化学药物领域。

背景技术

[0002] 糖尿病是近年来被认为影响全球主要健康问题的疾病之一，长期处于高血糖的状态，易导致各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。更严重的会引起心脑血管并发症。因此，严格控制血糖是降低2型糖尿病发病率的重中之重。根据IDF最新报告数据，到2017年全球糖尿病患者约有4.25亿，估计在2045年患病人数将会达到6.29亿。目前临床使用的抗糖尿病药物随着时间的推移逐渐表现出疗效下降，耐受性不好，依从性差等许多副作用。因此需要新的策略来持续控制血糖，避免低血糖和其他的副作用。

[0003] GPR119激动剂能够活化腺苷酸环化酶，提升cAMP的水平，这促进了GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)和胰岛素的释放。同时，GLP-1和GIP可与β细胞的受体结合，进一步诱导胰岛素的释放，因而GPR119激动剂通过两种直接的作用机制提升胰岛素的释放；GLP-1(或是GIP)也能够保持胰岛β细胞活力。因此口服GPR119激动剂不但可以促进胰岛素的分泌，而且可以保护β细胞活力，这就有效的改善了2型糖尿病人体内的葡萄糖平衡。GPR119激动剂具有应用在治疗糖尿病和相关联症状上的价值，尤其是对于2型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰岛素抵抗，代谢综合症，高血脂，血胆脂醇过多，以及动脉硬化症。

[0004] DPP-4抑制剂通过抑制内源性GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)这两种肠促胰岛素(incretin)的降解，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌作用。临床结果显示，DPP-4抑制剂具有较好的降糖效果，且未发现有其他降糖药物出现的体重增加或低血糖等不良反应。

[0005] 尽管目前已经公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等的化合物，但仍需努力开发新的具有更好的药效的化合物，尤其是开发能够通过多个介导途径的药物。本发明公开了一系列具有双重作用的基于GPR119激动作用和DPP-4抑制作用的四氢吡啶并嘧啶类化合物及其制备方法和用途。

发明内容

[0006] 本发明提供了四氢吡啶并嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及在药学上可接受的盐作为治疗糖尿病尤其是2型糖尿病和代谢综合症的药物及其预防代谢失调和肥胖的药物，该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有双重作用的基于GPR119激动作用和DPP-4抑制作用的效果。

[0007] 该四氢吡啶并嘧啶衍生物具有式(I)的结构：

[0008]

[0009] 其中：R1选自(CH2)q-R6；

[0010] R2、R3、R4、R5选自下列基团：氢原子、卤素、羟基、硝基、胺基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、酯基、砜基、被卤素或羟基或氰基取代的烷基、被烷基取代的胺基或被卤素或羟基或氰基取代的烷氧基；

[0011] n、m选自0-4；

[0012] R6选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或-CO-R7；

[0013] R7选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基；

[0014] q选自1-6；

[0015] 进一步地，芳基优选C6-C10芳基；杂芳基优选含1-6个N、O或S杂原子的C2-8芳基，杂环基优选1-6个N、O或S杂原子的C2-8环基；

[0016] 取代基优选卤素、羟基、硝基、胺基、羧基、氰基、烷基、烷氧基、酯基、被卤素或羟基或氰基取代的烷基、被烷基取代的胺基或被卤素或羟基或氰基取代的烷氧基、酰胺基或C6-10芳基；

[0017] 烷基优选C1-6烷基；

[0018] R2、R3、R4、R5优选氢原子、卤素、氰基、烷基、被卤素取代的烷基、甲基砜基(Ms)；

[0019] n和m优选0-2；

[0020] q优选1-3；

[0021] 进一步地：R1优选下列基团：

[0022]

[0023] R2为氢原子；

[0024] R3为氢原子或卤素或氰基或甲基砜基(Ms)；

[0025] R4为氢原子或C1-6烷基，优选甲基；

[0026] R5为氢原子；

[0027] 进一步地，式(I)化合物为式(II)结构化合物

[0028] 式(II)化合物

[0029]

[0030] 其中R1为 R4为H或CH3，R6为F或Cl或H，R7为CN或Ms。

[0031] 式(I)化合物为式(III)结构化合物

[0032]

[0033] 其中R1为 R4为H或CH3，R6为F或Cl或H，R7为CN或Ms。

[0034] 进一步地，式(I)化合物优选为如下化合物：

[0035] 1.3-氟-4-((6-(2-氧代-2-噻唑烷-3-乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0036] 2.3-氟-4-((6-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0037] 3.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0038] 4.3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0039] 5.3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0040] 6.化合物2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷的制备

[0041] 7.2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷[0042] 8.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0043] 9.叔丁基-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0044] 10.3-氟-4-((2-甲基-6-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈[0045] 11.3-氟-4-((2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈

[0046] 12.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0047] 13.3-氟-4-((2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈

[0048] 14.2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷

[0049] 15.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0050] 16.叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0051] 17.2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷

[0052] 18.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0053] 19.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0054] 20.(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

[0055] 21.叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0056] 22.(1S)-2-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)环戊基-1-甲腈

[0057] 23.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0058] 24.2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷[0059] 25.3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈[0060] 26.3-氟-4-((2-甲基-7-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈

[0061] 27.叔丁基4-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0062] 28.3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(噻唑烷-3-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈

[0063] 29.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0064] 30.3-氟-4-((2-甲基-7-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈

[0065] 31.(S)-1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

[0066] 32.2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷

[0067] 33.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-7-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

[0068] 34.叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0069] 35.2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷

[0070] 36.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0071] 37.N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-7-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

[0072] 38.(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

[0073] 进一步地，式(I)化合物优选为下列化合物：

[0074] 18.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0075] 20.(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

[0076] 22.(1S)-2-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)环戊基-1-甲腈

[0077] 23.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0078] 29.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0079] 31.(S)-1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

[0080] 36.叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0081] 38.(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈

[0082] 本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，具体包括如下步骤：

[0083] 步骤(1)：式(IV)化合物与取代或未取代苯胺进行反应，生成式(V)化合物[0084]

[0085] 在有机溶剂中，在强碱或Pd催化剂存在下，在室温至100℃反应，反应完后处理后得到式(V)化合物。

[0086] 有机溶剂优选四氢呋喃，1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)或乙腈；

[0087] 强碱优选氢化钠、氢化钾、甲醇钠或甲醇钾；

[0088] 反应优选在氮气保护下进行；

[0089] Pd催化剂优选Pd2(dba)3。

[0090] 步骤(2)：式(V)化合物脱去苄基生成式(VI)化合物

[0091]

[0092] 在有机溶剂中，使用1-氯乙基氯甲酸酯使式(V)脱去苄基，后处理后得到式(VI)化合物。

[0093] 有机溶剂优选1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或氯仿；

[0094] 步骤(3)：式(VI)化合物与R1-X反应生成式(I)化合物

[0095]

[0096] 其中X为卤素。

[0097] 在有机溶剂中，在碱的存在下，式(VI)化合物与R1-X反应生成式(I)化合物。

[0098] 有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；

[0099] 碱优选K2CO3，Na2CO3。

[0100] 另一方面，本发明提供上述化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋异构体、其与酸所形成的医学上可接受的盐。

[0101] 成盐的酸可以是有机酸或无机酸，例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐。

[0102] 另一方面，本发明化合物或其医学上可接受的盐可以根据需要转换成溶剂化物。作为这样的溶剂，可以举出：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。特别可以举出：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、和乙酸乙酯作为优选的溶剂。

[0103] 本发明提供了一类四氢吡啶并嘧啶衍生物或其可药用的盐在制备作为治疗糖尿病药物中的用途。

[0104] 本发明提供了一类四氢吡啶并嘧啶衍生物或其可药用的盐在制备代谢综合症的药物及其预防代谢失调和肥胖的药物。

[0105] 本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的四氢吡啶并嘧啶衍生物或其可药用的盐及其可药用的载体或赋形物。该药物组合物用作治疗糖尿病药物。该药物组合物在制备代谢综合症的药物及其预防代谢失调和肥胖的药物。该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述式(1)化合物和一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，润滑剂，聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。

[0106] 该组合物可以被制备成药物制剂。可以将所述式(I)化合物作为活性成分混合在任何常用的口服剂型或局部(粉末、软膏或滴剂)的形式给药，包括片剂、胶囊剂和液体制剂(例如酏剂和混悬剂)，其中包含着色剂、矫味剂、稳定剂和掩盖味道的物质。对于混合口服剂型来说，所述式(I)化合物作为活性成分可以与各种普通片剂材料混合以助于压片和装入胶囊。可以将所述式(1)化合物在药学上可接受的无菌液体载体例如无菌水、无菌有机溶剂或者两者的混合物中溶解或混悬。液体载体可以是适合注射剂的载体，比如生理盐水、丙二醇或者聚乙二醇水溶液。在其他情况下，还可以将微粉化的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或分散在适当的油中来制得。液体药物制剂(指无菌溶液或混悬剂)可以用于静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或者皮下注射。

具体实施方式

[0107] 下面通过实施例对本发明给予进一步的说明，当然，本发明不仅限于下述的实施例。

[0108] 实施例1：

[0109] 化合物3-氟-4-((6-(2-氧代-2-噻唑烷-3-乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈的制备

[0110]

[0111] 步骤(1)：4-((6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)-3-氟苯甲腈[0112]

[0113] 在100mL两颈烧瓶中依次加入4-氯-7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g，5.8mmol)，2-氟-4-氰基苯胺(0.86g，6.3mmol)和20mL四氢呋喃，氮气保护，将反应瓶降温到0℃，缓慢加入60％氢化钠(0.46g，11.5mmol)。之后反应升温至65℃，搅拌过夜反应。将反应液用乙酸乙酯萃取2次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得到粗品。
经硅胶柱层析纯化(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝1:1)得0.7g黄色固体，收率35％。MS-ESI:
[M+H]+:360.3。

[0114] 步骤(2)：3-氟-4-((5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0115]

[0116] 将4-((6-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)-3-氟苯甲腈(0.7g)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，在冰水浴中缓慢滴加1-氯乙基氯甲酸酯(0.3mL,2.8mmol)，反应回流过夜。反应结束后将反应液蒸干，得黄色固体。将其溶于甲醇，回流反应2h。减压蒸馏除去大部分甲醇，用乙酸乙酯和饱和氯化钠萃取，取水层用饱和NaHCO3调pH至8-9，溶液用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，硅胶柱层析纯化得黄色固体0.4g，收率76％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.89(t,J＝8.4Hz,1H),8.70(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),6.59(d,J＝4.1Hz,1H),3.96(s,2H),3.25(t,J＝5.8Hz,2H),2.90(t,J＝
5.8Hz,2H)。

[0117] 步骤(3)：3-氟-4-((6-(2-氧代-2-噻唑烷-3-乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0118]

[0119] 在10mL反应瓶中分别加入3-氟-4-((5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈(0.1g,0.4mmol)，2-氯-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷(0.52mmol)，无水碳酸钾(0.07g,0.52mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应液在70℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液用乙酸乙酯萃取2次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸镁干燥，蒸干得到粗品。用硅胶柱层析分离纯化得黄色固体0.096g，收率65％。

[0120] 1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(t,J＝8.3Hz,1H),8.69(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),6.59(s,1H),4.65(d,J＝9.6Hz,2H),3.92(t,J＝6.4Hz,1H),3.87(t,J＝6.2Hz,1H),3.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.56(d,J＝15.1Hz,2H),3.14(t,J＝6.2Hz,
1H),3.09-2.97(m,5H)。

[0121] 实施例2：

[0122] 3-氟-4-((6-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0123]

[0124] 参照实施例1的制备方法，收率75％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.28(m,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝9.7Hz,1H),5.00(m,2H),4.15(s,2H),4.04(s,2H),
3.58(m,4H),2.85(m,4H).

[0125] 实施例3：

[0126] 叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯

[0127]

[0128] 参照实施例1的制备方法，收率62％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.77(t,J＝8.0Hz,1H),8.67(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝10.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.77(d,J＝
5.0Hz,1H),3.86(d,J＝12.7Hz,1H),3.75(m,2H),3.59(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.45(s,
1H),3.30(m,1H),3.00(s,4H),2.01–1.88(m,2H),1.61(d,J＝5.7Hz,2H),1.37(s,9H).[0129] 实施例4：

[0130] 3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0131]

[0132] 参照实施例1的制备方法，收率54％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(t,J＝8.1Hz,1H),8.68(s,1H),8.10–7.98(m,2H),7.62–7.49(m,4H),7.44(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),6.67(s,1H),3.70(s,2H),3.31(d,J＝6.5Hz,2H),3.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.00(s,4H).

[0133] 实施例5：

[0134] 3-氟-4-((6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-4-氨基)苯甲腈

[0135]

[0136] 参照实施例1的制备方法，收率59％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(t,J＝8.3Hz,1H),8.69(s,1H),8.09(dd,J＝8.3,1.3Hz,2H),7.63–7.47(m,4H),7.44(dd,J＝10.7,
1.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.25(s,2H),3.80(s,2H),3.11(t,J＝5.7Hz,2H),3.06(d,J＝
5.3Hz,2H).

[0137] 实施例6：

[0138] 化合物2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷的制备

[0139]

[0140] 步骤(1)：6-苄基-N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0141]

[0142] 在100mL反应瓶中依次加入4-氯-7-苄基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g,5.8mmol)，2-氟-4-甲砜基苯胺(1.3g,6.9mmol)，Pd2(dba)3(1.2mmol)，X-Phos(1.2mmol)，CS2CO3(2.5mmol)和无水(30mL)。反应液氮气保护，回流过夜反应。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液2次，饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗品。经硅胶+柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得2g黄色固体，收率83％。MS-ESI:[M+H]:399.3.

[0143] 步骤(2)N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0144]

[0145] 参照实施例1步骤(2)的制备方法，收率46％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.93(t,J＝8.2Hz,1H),8.70(s,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.72(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝4.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.25(t,J＝5.8Hz,2H),3.08(s,3H),2.90(t,J＝5.8Hz,
2H).

[0146] 步骤(3)：2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷

[0147]

[0148] 参照实施例1步骤(3)的制备方法，收率71％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(t,J＝8.1Hz,1H),8.70(s,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.65(d,J＝9.2Hz,2H),3.92(t,J＝6.4Hz,1H),3.87(t,J＝6.2Hz,1H),3.77(d,J＝
11.7Hz,2H),3.57(d,J＝15.0Hz,2H),3.14(t,J＝6.2Hz,1H),3.09(s,3H),3.04(dt,J＝
7.6,5.2Hz,5H).

[0149] 实施例7：

[0150] 2-(4-((2-氟-4-(甲砜基)苯基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷[0151]

[0152] 参照实施例1的制备方法，收率65％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.83(t,J＝8.3Hz,1H),8.71(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝10.1Hz,1H),6.60(s,1H),5.12(m,
2H),4.23(t,J＝5.4Hz,2H),4.16(m,2H),3.71(m,2H),3.66(s,2H),3.09(s,3H),3.01(s,
4H).

[0153] 实施例8：

[0154] N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0155]

[0156] 参照实施例1的制备方法，收率62％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.89(t,J＝8.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.06(d,J＝7.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝10.3,1.8Hz,
1H),7.60–7.48(m,3H),6.61(d,J＝4.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.30(t,J＝6.7Hz,2H),3.24(t,J＝6.7Hz,2H),3.09(s,3H),2.99(s,4H).

[0157] 实施例9：

[0158] 叔丁基-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0159]

[0160] 步骤(1)：4-((6-苄基-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)-3-氟苯甲腈

[0161]

[0162] 参照实施例6步骤(1)的制备方法，收率62％。MS-ESI:[M+H]+:374.5.步骤(2)：3-氟-4-((2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈

[0163]

[0164] 参照实施例1步骤(2)的制备方法，收率58％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.95(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝11.0,1.7Hz,1H),6.58(d,J＝4.1Hz,1H),
3.94(s,2H),3.25(t,J＝5.9Hz,2H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.64(s,3H).

[0165] 步骤(3)：叔丁基-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0166]

[0167] 参照实施例1的制备方法，收率73％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(t,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝10.9,1.7Hz,1H),6.56(d,J＝4.3Hz,1H),3.65(d,J＝10.1Hz,4H),3.61–3.51(m,4H),3.46(s,4H),2.96(dd,J＝10.8,4.4Hz,4H),2.63(s,
3H),1.49(d,J＝5.6Hz,9H).

[0168] 实施例10：

[0169] 化合物3-氟-4-((2-甲基-6-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈的制备

[0170]

[0171] 参照实施例1的制备方法，收率73％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝10.9Hz,1H),6.52(s,1H),5.13(m,2H),4.22(s,
2H),4.15(d,J＝10.3Hz,2H),3.65(m,4H),2.97(m,4H),2.64(s,3H).

[0172] 实施例11：

[0173] 化合物3-氟-4-((2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈的制备

[0174]

[0175] 参照实施例1的制备方法，收率51％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.86(t,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝7.1Hz,2H),7.56(m,4H),7.43(dd,J＝10.8,1.8Hz,1H),6.56(d,J＝4.3Hz,
1H),4.24(s,2H),3.76(s,2H),3.09(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.63(s,3H).[0176] 实施例12：

[0177] 化合物叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶)-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备

[0178]

[0179] 参照实施例1的制备方法，收率66％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(t,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.64(d,J＝6.6Hz,
2H),3.91(t,J＝6.4Hz,1H),3.86(t,J＝6.2Hz,1H),3.77–3.73(m,1H),3.73–3.67(m,2H),
3.54(d,J＝15.0Hz,2H),3.12(t,J＝6.2Hz,1H),3.04(d,J＝6.4Hz,1H),3.03–2.98(m,2H),
2.96(m,2H),2.63(s,3H),1.35(s,1H),1.30(s,2H),1.29–1.22(m,10H).

[0180] 实施例13：

[0181] 化合物3-氟-4-((2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4基)-胺基)苯甲腈的制备

[0182]

[0183] 参照实施例1的制备方法，收率64％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(t,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,2H),7.62–7.48(m,4H),7.43(d,J＝10.9Hz,1H),6.57(d,J＝3.6Hz,
1H),3.63(s,2H),3.29(t,J＝7.0Hz,2H),3.22(t,J＝7.0Hz,2H),2.95(dd,J＝8.7,4.1Hz,
4H),2.62(s,3H).

[0184] 实施例14：

[0185] 化合物2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷的制备

[0186]

[0187] 步骤(1)：6-苄基-N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0188]

[0189] 参照实施例6步骤(1)的制备方法，收率72％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00–8.92(m,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.71(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),7.34(dd,J＝9.4,4.4Hz,1H),6.53(d,J＝4.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.54(s,2H),3.08(s,
3H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(t,J＝5.7Hz,2H),2.64(s,3H).

[0190] 步骤(2)：N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0191]

[0192] 参照实施例1步骤(2)的制备方法，收率72％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(t,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝10.4Hz,1H),6.59(d,J＝3.9Hz,1H),3.93(s,2H),3.23(t,J＝5.8Hz,2H),3.08(s,3H),2.85(t,J＝5.6Hz,2H),2.63(s,3H).

[0193] 步骤(3)

[0194] 2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷

[0195]

[0196] 参照实施例1步骤(3)的制备方法，收率47％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝7.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝10.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.13(m,2H),4.22(s,2H),4.15(d,J＝3.0Hz,2H),3.74–3.56(m,4H),3.09(s,3H),2.97(m,4H),2.64(s,3H).[0197] 实施例15：

[0198] 化合物N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺的制备

[0199]

[0200] 参照实施例1的制备方法，收率53％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(t,J＝8.1Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝10.3Hz,1H),7.56(m,3H),
6.60(s,1H),4.24(s,2H),3.78(s,2H),3.10(s,2H),3.09(s,3H),3.01(t,J＝5.4Hz,2H),
2.63(s,3H).

[0201] 实施例16：

[0202] 化合物叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯的制备

[0203]

[0204] 参照实施例1的制备方法，收率58％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.94(t,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.58(s,1H),3.66(m,4H),3.57(m,
4H),3.46(s,4H),3.09(s,3H),2.97(m,4H),2.64(s,3H),1.49(s,9H).

[0205] 实施例17：

[0206] 化合物2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷的制备

[0207]

[0208] 参照实施例1的制备方法，收率38％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(t,J＝8.1Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.72(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.70–4.58(m,2H),3.89(m,2H),3.75–3.69(m,2H),3.55(m,2H),3.13(t,J＝6.2Hz,1H),3.09(s,3H),
3.08–2.95(m,5H),2.63(s,3H).

[0209] 实施例18：

[0210] 化合物叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备

[0211]

[0212] 参照实施例1的制备方法，收率57％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(t,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.72(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.81(d,J＝5.4Hz,1H),
3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.75–3.59(m,4H),3.53(m,3H),3.34(m,1H),3.09(s,3H),3.03–
2.94(m,4H),2.63(s,3H),1.91(s,2H),1.61(m,2H),1.39(s,9H).

[0213] 实施例19：

[0214] 化合物N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-6-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺的制备

[0215]

[0216] 参照实施例1的制备方法，收率65％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(t,J＝8.2Hz,1H),8.10–7.98(m,2H),7.79(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.59–
7.49(m,3H),6.59(d,J＝4.0Hz,1H),3.65(s,2H),3.30(t,J＝6.9Hz,2H),3.22(t,J＝
7.0Hz,2H),3.09(s,3H),3.01–2.92(m,4H),2.63(s,3H).

[0217] 实施例20：

[0218] 化合物(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备

[0219]

[0220] 参照实施例1的制备方法，收率39％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J＝14.9,6.9Hz,2H),7.78(dd,J＝8.7,2.0Hz,2H),7.75–7.68(m,2H),6.66(s,1H),4.84–4.76(m,
1H),3.82–3.71(m,2H),3.61–3.45(m,2H),3.09(s,5H),3.07–2.93(m,4H),2.63(s,3H),
2.39–2.15(m,4H),2.06–1.99(m,2H).

[0221] 实施例21：

[0222] 化合物叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯的制备

[0223]

[0224] 步骤(1)：7-苄基-N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺

[0225]

[0226] 参照实施例6步骤(1)的制备方法，收率64％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.97(t,J＝8.2Hz,1H),8.67(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),7.39(m,
4H),7.32(m,1H),6.87(d,J＝4.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.70(s,2H),3.09(s,3H),2.93(s,
2H),2.75(s,2H).

[0227] 步骤(2)：N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺[0228]

[0229] 参照实施例1步骤(2)的制备方法，收率57％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.69(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝10.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.04(s,2H),
3.30(s,2H),3.09(s,3H),2.66(s,2H).

[0230] 步骤(3)：叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯

[0231]

[0232] 参照实施例1步骤(3)的制备方法，收率62％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.97(t,J＝8.1Hz,1H),8.69(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.73(d,J＝10.3Hz,1H),6.89(d,J＝
3.7Hz,1H),3.76(s,2H),3.63(s,2H),3.58(s,2H),3.49(d,J＝13.8Hz,2H),3.44(s,4H),
3.09(s,3H),3.01(t,J＝5.5Hz,2H),2.74(t,J＝5.3Hz,2H),1.48(s,9H).

[0233] 实施例22：

[0234] 化合物(1S)-2-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)环戊基-1-甲腈的制备

[0235]

[0236] 参照实施例1的制备方法，收率45％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(t,J＝8.1Hz,1H),8.69(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝10.3Hz,1H),6.90(s,1H),4.81(d,J＝
6.3Hz,1H),3.83(s,1H),3.77(m,1H),3.75–3.53(m,2H),3.48(m,2H),3.09(s,4H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.45–2.15(m,4H),2.16–1.96(m,2H).

[0237] 实施例23：

[0238] 化合物叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备

[0239]

[0240] 参照实施例1的制备方法，收率51％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝7.9Hz,1H),8.69(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝10.3Hz,1H),6.89(s,1H),3.79(m,
3H),4.79(s,1H),3.64(m,2H),3.47(m,3H),3.32(m,1H),3.09(s,3H),3.04(m,2H),2.77(m,
2H),2.03(m,1H),1.90(s,1H),1.47(s,2H),1.39(s,9H).

[0241] 实施例24：

[0242] 化合物2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷的制备

[0243]

[0244] 参照实施例1的制备方法，收率55％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(t,J＝8.0Hz,1H),8.69(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝10.2Hz,1H),6.87(s,1H),5.26–5.02(m,2H),4.21(t,J＝5.4Hz,2H),4.14(t,J＝5.3Hz,2H),3.71(d,J＝53.6Hz,2H),3.55(d,J＝46.1Hz,2H),3.09(s,3H),3.01(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(t,J＝5.6Hz,2H).

[0245] 实施例25：

[0246] 化合物3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈的制备

[0247]

[0248] 步骤(1)：4-((7-苄基-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-3-氟苯甲腈

[0249]

[0250] 参照实施例6步骤(1)的制备方法，收率65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),7.40–7.29(m,5H),6.81(d,J＝4.7Hz,1H),3.75(s,2H),3.61(s,2H),2.89(t,J＝

[0251] 5.8Hz,2H),2.68(t,J＝5.7Hz,2H),2.61(s,3H).

[0252] 步骤(2)：3-氟-4-((2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈

[0253]

[0254] 参照实施例1步骤(2)的制备方法，收率60％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.01(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝11.0,1.8Hz,1H),6.85(d,J＝4.6Hz,1H),
3.99(s,2H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,3H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),1.27(s,1H).[0255] 步骤(3)：3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈[0256]

[0257] 参照实施例1步骤(3)的制备方法，收率57％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝10.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.13(m,2H),4.16(m,4H),3.69(s,2H),
3.56(s,2H),2.98(d,J＝5.0Hz,2H),2.69(s,2H),2.62(s,3H).

[0258] 实施例26：

[0259] 化合物3-氟-4-((2-甲基-7-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈的制备

[0260]

[0261] 参照实施例1的制备方法，收率71％。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(t,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,2H),7.64–7.35(m,5H),6.81(s,1H),4.16(s,2H),3.84(s,2H),3.08(d,J＝5.0Hz,2H),2.73(s,2H),2.62(s,3H).

[0262] 实施例27：

[0263] 化合物叔丁基4-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哌嗪-1-氨基甲酸酯的制备

[0264]

[0265] 参照实施例1的制备方法，收率71％。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(t,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝10.9Hz,1H),6.83(s,1H),3.70(s,2H),3.59(s,
4H),3.44(s,6H),2.98(d,J＝5.3Hz,2H),2.69(s,2H),2.63(s,3H),1.48(s,9H).

[0266] 实施例28：

[0267] 化合物3-氟-4-((2-甲基-7-(2-氧代-2-(噻唑烷-3-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈的制备

[0268]

[0269] 参照实施例1的制备方法，收率66％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99–8.91(m,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),6.81(d,J＝4.5Hz,1H),4.73–4.53(m,2H),3.94–
3.78(m,2H),3.78–3.68(m,2H),3.51–3.36(m,2H),3.02(m,4H),2.72–2.65(m,2H),2.61(d,J＝12.9Hz,3H).

[0270] 实施例29：

[0271] 化合物叔丁基(R)-(1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备

[0272]

[0273] 参照实施例1的制备方法，收率62％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.07–8.83(m,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝10.9Hz,1H),6.85(s,1H),4.86(d,J＝5.5Hz,1H),3.83–
3.57(m,4H),3.52–3.37(m,2H),3.33(m,1H),2.98(dd,J＝15.9,10.7Hz,2H),2.80–2.66(m,
2H),2.61(s,3H),1.86(s,4H),1.66–1.52(m,2H),1.42(s,9H).

[0274] 实施例30：

[0275] 化合物3-氟-4-((2-甲基-7-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯甲腈的制备

[0276]

[0277] 参照实施例1的制备方法，收率65％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.97(t,J＝8.4Hz,1H),8.10–7.99(m,2H),7.59–7.48(m,4H),7.42(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),6.81(d,J＝
4.7Hz,1H),3.72(s,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,
2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.62(s,3H).

[0278] 实施例31：

[0279] 化合物(S)-1-(2-(4-((4-氰基-2-氟苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备

[0280]

[0281] 参照实施例1的制备方法，收率47％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(t,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),6.84(d,J＝4.7Hz,1H),4.80(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.69–3.53(m,2H),3.52–3.39(m,2H),3.04(dd,J＝
6.6,5.3Hz,2H),2.71(t,J＝5.7Hz,2H),2.62(s,3H),2.40–2.13(m,4H).

[0282] 实施例32：

[0283] 化合物2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷的制备

[0284]

[0285] 步骤(1)：7-苄基-N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

[0286]

[0287] 参照实施例6步骤(1)的制备方法，收率58％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝10.5Hz,1H),7.35(m,5H),6.84(s,1H),3.74(s,2H),
3.61(s,2H),3.07(s,3H),2.89(t,J＝5.7Hz,2H),2.68(s,2H),2.60(s,3H).

[0288] 步骤(2)：N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺

[0289]

[0290] 参照实施例1步骤(2)的制备方法，收率55％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(t,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝10.5Hz,1H),6.86(s,1H),3.98(s,2H),3.27(s,2H),3.08(s,3H),2.62(s,3H),2.61(s,2H).

[0291] 步骤(3)：2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(3-三氟甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基)-1-氧代乙烷

[0292]

[0293] 参照实施例1步骤(3)的制备方法，收率64％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝10.2Hz,1H),6.84(s,1H),5.25(m,2H),4.19(s,2H),4.12(s,2H),3.67(d,J＝12.2Hz,2H),3.55(s,2H),3.08(s,3H),2.97(s,2H),2.69(s,2H),2.61(s,3H).

[0294] 实施例33：

[0295] 化合物N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-7-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备

[0296]

[0297] 参照实施例1的制备方法，收率58％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(t,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝10.5Hz,1H),7.61–7.46(m,
3H),6.84(s,1H),4.15(s,2H),3.83(s,2H),3.07(s,5H),2.73(s,2H),2.61(s,3H).

[0298] 实施例34：

[0299] 化合物叔丁基4-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌嗪-1-氨基甲酸酯的制备

[0300]

[0301] 参照实施例1的制备方法，收率63％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(t,J＝8.3Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝10.1Hz,1H),6.78(s,1H),3.62(s,2H),3.54(s,
4H),3.37(m,6H),3.01(s,3H),2.90(s,2H),2.62(s,2H),2.55(s,3H),1.40(s,9H).

[0302] 实施例35：

[0303] 化合物2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-1-(噻唑烷-3-基)-1-氧代乙烷的制备

[0304]

[0305] 参照实施例1的制备方法，收率41％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25–8.90(m,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝10.3Hz,1H),6.86(s,1H),4.64(d,J＝9.0Hz,2H),3.88(d,J＝5.7Hz,2H),3.74(s,2H),3.45(d,J＝9.9Hz,2H),3.09(s,2H),3.08(s,3H),3.02(s,
2H),2.71(s,2H),2.62(s,3H).

[0306] 实施例36：

[0307] 化合物叔丁基(R)-(1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯的制备

[0308]

[0309] 参照实施例1的制备方法，收率55％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝10.3Hz,1H),6.87(s,1H),4.89(s,1H),3.76(s,1H),3.76–3.67(m,2H),3.60(s,2H),3.41(t,J＝34.0Hz,4H),3.07(s,3H),2.98(s,2H),2.73(s,2H),2.60(s,3H),2.02(s,2H),1.87(s,2H),1.37(s,9H).

[0310] 实施例37：

[0311] 化合物N-(2-氟-4-甲砜基苯基)-2-甲基-7-(2-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备

[0312]

[0313] 参照实施例1的制备方法，收率59％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(t,J＝8.1Hz,1H),8.04(d,J＝6.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(d,J＝10.3Hz,1H),7.52(d,J＝
7.7Hz,3H),6.83(s,1H),3.72(s,2H),3.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.20–3.11(m,2H),3.08(s,
3H),2.98(s,2H),2.67(s,2H),2.62(s,3H).

[0314] 实施例38：

[0315] 化合物(S)-1-(2-(4-((2-氟-4-甲砜基苯基)氨基)-2-甲基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备

[0316]

[0317] 参照实施例1的制备方法，收率39％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(t,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝10.3Hz,1H),6.86(s,1H),5.36(s,1H),3.73(m,
4H),3.69–3.53(m,2H),3.45(m,2H),3.08(s,3H),3.04(d,J＝5.7Hz,2H),2.72(s,2H),2.62(s,3H),2.03(s,2H).

[0318] 实施例39：

[0319] (1)：GPR119激动活性测试

[0320] 首先将含有人GPR119基因的DNA片段转染到HEK293细胞(人胚肾293细胞)中，通过培养得到稳定表达GPR119的细胞株，在96孔板上接种该细胞株。细胞在37℃，5％CO2条件下培养48h后，移去培养液，加入100μL缓冲液，并于室温孵育15min。再给予不同浓度的待测化合物，孵育30min后，移去缓冲液，加入75μL预冷的裂解液，并在冰上孵育20min，适当地振荡。将裂解液转移到1.5mL离心管中，以13000rpm的转速离心10min。取50μL上清液，采用HTRF cAMP试剂盒标准步骤，以GSK-1292263为阳性对照，测定细胞内cAMP的浓度，由剂量依赖的cAMP浓度变化获得化合物EC50值，用于评价化合物对受体的亲和力强弱，计算化合物刺激cAMP作用与GSK-1292263产生最大作用的比值(％max)，用于比较化合物对受体的内在活性(IA)。

[0321] (2)：DPP-4抑制活性

[0322] 在96孔板上依次加入缓冲液、发光底物Gly-Pro-pNA、受试药物和DPP-4酶，设空白对照组和对照组，考察药物单浓度下的抑制活性(10μM)，设复孔。每孔的总体积为100μl，缓冲液pH8.2，温度37℃，反应时间60min。磷酸西他列汀为阳性对照药。抑制率％＝[(OD阴性对照组-OD空白对照组)-(OD受试组-OD受试组空白对照组)]/(OD阴性对照组-OD空白对照组)×100％。

[0323] (3)：测试结果见表1。

[0324] 表1：hGPR119活性和DPP-4抑制活性测试结果

[0325]

[0326]

[0327] 上表显示了本发明的化合物对hGPR119具有良好的激动活性，对DPP-4也具有良好的抑制活性。因此，可以作为治疗与GPR119和DPP-4相关的疾病的药物中，尤其是代谢综合症或糖尿病，更典型的是代谢失调和肥胖疾病。具有良好的前景。

[0328] 以上对本发明的实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。