一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法，是以对氯苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、甲硫醇钠/氧化反应制备得到氟苯尼考中间体(1R，2R)‑2‑氨基‑1‑(4‑甲磺酰)苯基)丙烷‑1,3‑二醇，本发明的整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景。本发明只有2步反应，比起传统工艺的4步反应，大为简化，操作更为简单，实现了底物的高效率利用，比起传统手性拆分工艺的原子利用率不到一半，大大提高了工艺的经济性。

权利要求

1.一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法，其特征在于，以对氯苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、甲硫醇钠/氧化反应制备得到氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇，化学反应式如下：具体制备步骤如下：

1)、不对称加成反应：采用对氯苯甲醛为起始原料，与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇；

2.2)、甲硫醇钠/氧化反应：步骤1)所得的中间体，加入甲硫醇钠，在50-80℃反应4-10小时，反应结束后，加入双氧水进行氧化反应，在40-80℃反应4-8小时，反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇；所述的铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，所述的配体L的结构如下:

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在对氯苯甲醛与2-氨基乙醇的不对称加成反应中，对氯苯甲醛与铜盐催化剂的摩尔比为20:2-0.8，所述的对氯苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在不对称加成反应中，反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，在不对称加成反应中，反应温度为

20-80℃，反应时间为4-24小时。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在不对称加成反应中，对氯苯甲醛与

2-氨基乙醇的摩尔比为1:2-10。

6.根据权利要求1或3或5所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，甲硫醇钠与原料对氯苯甲醛的摩尔比为1.0-2.0:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，双氧水与原料对氯苯甲醛的摩尔比为2.0-4.0:1。

说明书

一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属兽药合成技术领域，具体涉及一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 氟苯尼考(Florfenicol)中文名称：氟洛芬；氟苯尼考；氟甲砜霉素，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。氟苯尼考是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度(MIC)低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15-20倍。目前，中国是兽用抗菌药氟苯尼考(Florfenicol)主要生产和出口国。据统计，
2015年，我国氟苯尼考出口达2199吨，且随着这几年食品安全的整治，国际动保市场的用量不断扩大。

[0003] 氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的结构式如下：

[0004]

[0005] 目前，氟苯尼考报道的合成方法主要包括以下两种方法：(1)通过D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过酯基还原制备氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇、再与苄氰反应反应关环、羟基氟代反应、水解反应、二氯乙酰化反应等制备氟苯尼考。(2)通过D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过酯基还原制备氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-
1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇、再与二氯乙腈反应反应关环、羟基氟代反应、水解开环得到氟苯尼考产品。两种方案后者步骤较少，生产操作较少，成本更低。可以看出，(1R，2R)-
2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇是两个方案的共同中间体，是合成氟苯尼考的重要中间体。目前合成该中间体主要通过对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应、经酯化反应、酒石酸拆分、酯基还原等四步反应合成，路线如下。

[0006]

[0007] 采用上述路线制备氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇，生产中存在铜盐产生的废水量大，而且由于采用拆分的方式其原子利用率仅一半，总体收率较低，合成步骤较长，操作较复杂。因此，开发更加简单，污染少的工艺路线有着重要意义。

发明内容

[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法。为此，本发明采用了以下技术方案。

[0009] 本发明公开了一种氟苯尼考还原物中间体的制备方法，是以对氯苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、甲硫醇钠/氧化反应制备得到氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇，化学反应式如下：

[0010]

[0011] 具体制备步骤如下：

[0012] 1)不对称加成反应：采用对氯苯甲醛为起始原料，与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇；

[0013] 2)甲硫醇钠/氧化反应：步骤(1)所得的中间体，加入甲硫醇钠，在50-80℃反应4-10小时，反应结束后，加入双氧水进行氧化反应，在40-80℃反应4-8小时，反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0014] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，所述的Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物，铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，所述的配体L的结构如下:

[0015]

[0016] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，对氯苯甲醛与铜盐催化剂的摩尔比为20:2-0.8，所述的对氯苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4。

[0017] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。

[0018] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，反应温度为20-80℃，反应时间为4-24小时。

[0019] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)中，对氯苯甲醛与2-氨基乙醇的摩尔比为1:2-10。

[0020] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，甲硫醇钠与原料对氯苯甲醛的摩尔比为1.0-2.0:1。

[0021] 作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)中，双氧水与原料对氯苯甲醛的摩尔比为2.0-4.0:1。

[0022] 本发明的有益效果在于：

[0023] 本发明以对氯苯甲醛为起始原料，开发了一种铜复合物催化剂，控制手性合成，得到中间体化合物，进一步经甲硫醇钠/氧化反应，制备得到一种氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0024] (1)本发明的整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景。本发明只有2步反应，比起传统工艺的4步反应，大为简化，操作更为简单。

[0025] (2)本发明采用了手性不对称加成反应，实现了底物的高效率利用，比起传统手性拆分工艺的原子利用率不到一半，大大提高了工艺的经济性。

[0026] (3)本发明采用的原料对氯苯甲醛，更为廉价易得，远比现有工艺采用的对甲砜基苯甲醛廉价。其他原料如甲硫醇钠和双氧水都是廉价原料，因此大幅降低了产品的成本。同时由于路线短，工艺简洁，提高了产品质量。

具体实施方式

[0027] 本发明公开了一种氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，是以对氯苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、甲硫醇钠/氧化反应制备得到氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇，化学反应式如下：

[0028]

[0029] 具体制备步骤如下：

[0030] 1)不对称加成反应：采用对氯苯甲醛为起始原料，与2-氨基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成得到中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇；

[0031] 2)甲硫醇钠/氧化反应：步骤(1)所得的中间体，加入甲硫醇钠，在50-80℃反应4-10小时，反应结束后，加入双氧水进行氧化反应，在40-80℃反应4-8小时，反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0032] 步骤1)中，Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物，铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，配体L的结构如下:

[0033]

[0034] 步骤1)中，对氯苯甲醛与铜盐催化剂的摩尔比为20:2-0.8，对氯苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4，反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种，反应温度为20-80℃，反应时间为4-24小时，对氯苯甲醛与2-氨基乙醇的摩尔比为1:2-10。

[0035] 步骤2)中，甲硫醇钠与原料对氯苯甲醛的摩尔比为1.0-2.0:1，双氧水与原料对氯苯甲醛的摩尔比为2.0-4.0:1。

[0036] 以下给出本发明的实施例，进一步对本发明进行详细说明，但本发明并不限于此。

[0037] 实施例1

[0038] 1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成：

[0039] 在100ml的三口烧瓶中，取吡啶-2-甲醛(2.14g，0.02mol)溶于乙醇，加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g，0.02mol)，加热至80℃反应2小时，旋干经纯化纯化得到中间体(1S，2R，E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g，y＝49％)，再将该中间体溶于乙醇(20ml)，加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g，4.87mmol)，加热至40℃反应6小时，待反应完全后降温至室温，加入硼氢化钠(0.93g，24.35mmol)，搅拌反应4小时，加入氯化铵和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品，经柱层析分离得到配体L(1.06g，
40％)。将合成的配体L溶于甲醇，加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液，回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。

[0040] 2.不对称加成反应：

[0041] 在100ml的三口烧瓶中，加入上述铜盐复合物(4.1ml，0.8mmol)，加入甲醇，加入对氯苯甲醛(2.81g，0.02mol)，2-氨基乙醇(2.44g，0.04mol)，40℃搅拌反应8小时，反应完全后，减压旋干溶剂，得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。

[0042] 3.甲硫醇钠/氧化反应：

[0043] 上步反应得到的中间体中，加入甲硫醇钠(0.02mol)，在50℃反应10小时。反应结束后，加入双氧水(0.04mol)进行氧化反应，在40℃反应8小时。反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0044] 烘干后产品质量4.0g，收率81.5％。HPLC：98.0％，光学纯ee：96.4％。

[0045] 实施例2

[0046] 1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成：

[0047] 在100ml的三口烧瓶中，取吡啶-2-甲醛(2.14g，0.02mol)溶于乙醇，加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g，0.02mol)，加热至80℃反应2小时，旋干经纯化纯化得到中间体(1S，2R，E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g，y＝49％)，再将该中间体溶于乙醇(20ml)，加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g，4.87mmol)，加热至40℃反应6小时，待反应完全后降温至室温，加入硼氢化钠(0.93g，24.35mmol)，搅拌反应4小时，加入氯化铵和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品，经柱层析分离得到配体L(1.06g，
40％)。将合成的配体L溶于甲醇，加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液，回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。

[0048] 2.不对称加成反应：

[0049] 在100ml的三口烧瓶中，加入上述铜盐复合物(10.3ml，2mmol)，加入乙醇，加入对氯苯甲醛(2.81g，0.02mol)，2-氨基乙醇(12.2g，0.20mol)，80℃搅拌反应4小时，反应完全后，减压旋干溶剂，得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。

[0050] 3.甲硫醇钠/氧化反应：

[0051] 上步反应得到的中间体中，加入甲硫醇钠(0.04mol)，在80℃反应4小时。反应结束后，加入双氧水(0.08mol)进行氧化反应，在80℃反应4小时。反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0052] 烘干后产品质量4.1g，收率83.6％。HPLC：98.5％，光学纯ee：97.9％。

[0053] 实施例3

[0054] 1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成：

[0055] 在100ml的三口烧瓶中，取吡啶-2-甲醛(2.14g，0.02mol)溶于乙醇，加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g，0.02mol)，加热至80℃反应2小时，旋干经纯化纯化得到中间体(1S，2R，E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g，y＝49％)，再将该中间体溶于乙醇(20ml)，加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g，4.87mmol)，加热至40℃反应6小时，待反应完全后降温至室温，加入硼氢化钠(0.93g，24.35mmol)，搅拌反应4小时，加入氯化铵和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品，经柱层析分离得到配体L(1.06g，
40％)。将合成的配体L溶于甲醇，加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液，回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。

[0056] 2.不对称加成反应：

[0057] 在100ml的三口烧瓶中，加入上述铜盐复合物(5ml，0.98mmol)，加入四氢呋喃，加入对氯苯甲醛(2.81g，0.02mol)，2-氨基乙醇(6.1g，0.10mol)，20℃搅拌反应24小时，反应完全后，减压旋干溶剂，得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。

[0058] 3.甲硫醇钠/氧化反应：

[0059] 上步反应得到的中间体中，加入甲硫醇钠(0.03mol)，在65℃反应7小时。反应结束后，加入双氧水(0.06mol)进行氧化反应，在60℃反应6小时。反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0060] 烘干后产品质量4.5g，收率91.7％。HPLC：99.0％，光学纯ee：99.1％。

[0061] 实施例4

[0062] 1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成：

[0063] 在100ml的三口烧瓶中，取吡啶-2-甲醛(2.14g，0.02mol)溶于乙醇，加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g，0.02mol)，加热至80℃反应2小时，旋干经纯化纯化得到中间体(1S，2R，E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g，y＝49％)，再将该中间体溶于乙醇(20ml)，加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g，4.87mmol)，加热至40℃反应6小时，待反应完全后降温至室温，加入硼氢化钠(0.93g，24.35mmol)，搅拌反应4小时，加入氯化铵和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品，经柱层析分离得到配体L(1.06g，
40％)。将合成的配体L溶于甲醇，加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液，回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。

[0064] 2.不对称加成反应：

[0065] 在100ml的三口烧瓶中，加入上述铜盐复合物(4.1ml，0.8mmol)，加入二氧六环，加入对氯苯甲醛(2.81g，0.02mol)，2-氨基乙醇(2.44g，0.04mol)，40℃搅拌反应8小时，反应完全后，减压旋干溶剂，得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯)苯基)丙烷-1,3-二醇中间体。

[0066] 3.甲硫醇钠/氧化反应：

[0067] 上步反应得到的中间体中，加入甲硫醇钠(0.03mol)，在65℃反应7小时。反应结束后，加入双氧水(0.06mol)进行氧化反应，在60℃反应6小时。反应结束后，加水降温，调节pH值为9，过滤洗涤干燥得到产品氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇。

[0068] 烘干后产品质量4.4g，收率89.7％。HPLC：98.8％，光学纯ee：99.3％。

[0069] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。