一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法

摘要

本发明涉及一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法，包括以下步骤：收集药物中的化合物、靶点及靶点蛋白所在的通路；对药物中各化合物的化学结构相似度、蛋白质相互作用组合及靶点蛋白在通路中的影响度打分；以上述得分值来表示化合物－靶点、靶点－靶点、靶点－通路之间相互作用关系的强弱，同时作为权重值，构建化合物－靶点－通路加权网络；通过加权网络计算各靶点的评价参数pi值；将所有靶点的评价参数值从大到小进行排序，做靶点名称与评价参数值的折线图，并找取肘点，将大于肘点所对应的评价参数值的所有点视为重要靶点。本发明将靶点邻居的规模与聚集程度相结合，对靶点的属性刻画更为细致，能更加准确地判断靶点在网络中的重要性。

权利要求

1.一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法，其特征在于：综合考虑靶点所处的周围环境，将靶点邻居的规模与聚集程度相结合，包括以下步骤：

1)收集药物中的化合物、靶点及靶点蛋白所在的通路；

2)对药物中各化合物的化学结构相似度、蛋白质相互作用组合及靶点蛋白在通路中的影响度打分；

3)以步骤2)中得分值来表示化合物-靶点、靶点-靶点、靶点-通路之间相互作用关系的强弱，同时作为权重值，构建化合物-靶点-通路加权网络；

4)通过步骤3)中得到的加权网络计算各靶点的评价参数pi值；

5)将步骤4)中得到的所有靶点的评价参数值从大到小进行排序，做靶点名称与评价参数值的折线图，并找出折线图的肘点，将大于肘点所对应的评价参数值的所有点视为重要靶点。

2.根据权利要求1所述的基于加权网络的药物重要靶点评价方法，其特征在于：步骤4)中，算各靶点的评价参数pi值计算公式如下：其中，fi为节点i自身加权后的度与其邻居加权后的度之和，gi为节点邻居之间的紧密程度，i、j分别代表不同的节点，N为网络中所有节点的个数；

计算得到的强度参数pi值越大，说明该节点在网络中起到重要作用的可能性越大。

3.根据权利要求2所述的基于加权网络的药物重要靶点评价方法，其特征在于：fi表示为fi＝ki+∑u∈Γ(i)k′(u)，   (2)

其中，k′(u)表示节点u加权后的节点强度值，Γ(i)为与节点i直接相连的所有节点的集合，k′i为节点i加权后的节点强度值，定义为：其中ki为节点i的度值， 为连接节点i的所有边上的权重之和，α和β分别为度值及强度的权重。

4.根据权利要求2所述的基于加权网络的药物重要靶点评价方法，其特征在于：节点邻居之间的紧密程度gi的计算公式为：其中，ci为节点i加权后的集聚系数。

5.根据权利要求4所述的基于加权网络的药物重要靶点评价方法，其特征在于：节点i加权后的集聚系数 的计算公式为：其中wij为连接节点i和节点j的边的权重，wjk为连接节点j和节点k的边的权重，wki为连接节点k和节点i的边的权重。

6.根据权利要求4所述的基于加权网络的药物重要靶点评价方法，其特征在于：节点i加权后的集聚系数 的计算公式为：其中 有三种选择选取方式，分别为全网络最大权重值、邻接有效矩阵最大权重值和任意有效邻接三角形最大权重值。

说明书

一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物靶点评价技术，具体为一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法。

背景技术

[0002] 复杂网络方法因其所具有小世界及无尺度特征，与中医药理论的复杂性有共同之处，因此将复杂网络方法应用于中医药研究中具有直观性。复杂网络方法通过建立网络模型可以直观的看出其中的关系，近年来已经逐渐运用于证-治规律、方药配伍规律等领域。Hopkins于2007年提出了网络药理学(network pharmacology)的概念，试图通过网络方法来分析药物、靶点和疾病之间的相互关系来设计具有多项药理学效应的药物。目前，网络药理学已经成为药学研究的热点，并受到了中医药领域研究人员的高度重视，有效地推动了中医药研究的现代化进程。

[0003] 然而目前网络药理学方法采用无权网络，网络中只考虑两个节点之间是否存在关联，而对节点间连接的正负相关作用、节点周围邻居节点分布情况和节点间的连接强度都不加以考虑。在对无权网络进行分析时，采用的重要节点评价参数大多为度值和聚集系数。节点的度主要用于描述节点在网络中所能产生的影响力，它的值是与该节点相连的节点的数目，该指标体现了一个节点与其周围节点之间建立直接联系的能力。然而，关于其有效性，也存在着争议，许多研究表明度值作为节点重要性指标是远远不够的。聚集系数是表示一个网络图形中节点聚集程度的系数，它描述了网络中节点的邻居之间互为邻居的比例。
与度指标相反，聚集系数虽然可以在一定程度上反映出邻居节点的连边情况，但不能反映该节点邻居节点的规模。

[0004] 因此，传统无权网络分析方法既不能考虑到节点间的连接强弱，也会存在对网络中化合物、靶点等重要节点的判断存在偏颇的问题。

发明内容

[0005] 针对现有技术中对药物重要靶点的评价不能考虑到节点间的连接强弱，且对网络中化合物、靶点等重要节点的判断存在偏颇等不足，本发明要解决的问题是提供一种能更加准确地判断节点在网络中的重要性的基于加权网络的药物重要靶点评价方法。

[0006] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

[0007] 本发明一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法，综合考虑靶点所处的周围环境，将靶点邻居的规模与聚集程度相结合，包括以下步骤：

[0008] 1)收集药物中的化合物、靶点及靶点蛋白所在的通路；

[0009] 2)对药物中各化合物的化学结构相似度、蛋白质相互作用组合及靶点蛋白在通路中的影响度打分；

[0010] 3)以步骤2)中得分值来表示化合物－靶点、靶点－靶点、靶点－通路之间相互作用关系的强弱，同时作为权重值，构建化合物－靶点－通路加权网络；

[0011] 4)通过步骤3)中得到的加权网络计算各靶点的评价参数pi值；

[0012] 5)将步骤4)中得到的所有靶点的评价参数值从大到小进行排序，做靶点名称与评价参数值的折线图，并找取折线图的肘点，将大于肘点所对应的评价参数值的所有点视为重要靶点。

[0013] 步骤4)中，算各靶点的评价参数pi值计算公式如下：

[0014]

[0015] 其中，fi为节点i自身加权后的度与其邻居加权后的度之和，gi为节点邻居之间的紧密程度，i、j分别代表不同的节点，N为网络中所有节点的个数；

[0016] 计算得到的强度参数pi值越大，说明该节点在网络中起到重要作用的可能性越大。

[0017] fi表示为

[0018] fi＝k′i+∑u∈Г(i)k′(u)，   (2)

[0019] 其中，k′(u)表示节点u加权后的节点强度值，Γ(i)为与节点i直接相连的所有节点的集合，k′i为节点i加权后的节点强度值，定义为：

[0020]

[0021] 其中ki为节点i的度值， 为连接节点i的所有边上的权重之和，α和β分别为度值及强度的权重。

[0022] 节点邻居之间的紧密程度gi的计算公式为：

[0023]

[0024] 其中，ci为节点i加权后的集聚系数。

[0025] 节点i加权后的集聚系数 的计算公式为：

[0026]

[0027] 其中wij为连接节点i和节点j的边的权重，wjk为连接节点j和节点k的边的权重，wki为连接节点k和节点i的边的权重。

[0028] 节点i加权后的集聚系数 的计算公式为：

[0029]

[0030] 其中 有三种选择选取方式，分别为全网络最大权重值、邻接有效矩阵最大权重值和任意有效邻接三角形最大权重值。

[0031] 本发明具有以下有益效果及优点：

[0032] 1.本发明综合考虑了靶点所处的周围环境，将靶点邻居的规模与聚集程度相结合，对靶点的属性刻画更为细致，能更加准确地判断靶点在网络中的重要性。

[0033] 2.本发明首次提出了应用于网络药理学的加权网络模型，引入权重信息定义节点间相互作用关系强弱，可以反应中药配伍过程的“君臣佐使”关系，使得构建的网络可以更精准的复刻中药作用于人体的实际情况。

附图说明

[0034] 图1为本发明中化合物-靶点-通路加权网络示意图。

具体实施方式

[0035] 下面结合说明书附图对本发明作进一步阐述。

[0036] 本发明一种基于加权网络的药物重要靶点评价方法，综合考虑靶点所处的周围环境，将靶点邻居的规模与聚集程度相结合，包括以下步骤：

[0037] 1)收集药物中的化合物、靶点及靶点蛋白所在的通路；

[0038] 2)对药物中各化合物的化学结构相似度、蛋白质相互作用组合及靶点蛋白在通路中的影响度打分；

[0039] 3)以步骤2)中得分值来表示化合物－靶点、靶点－靶点、靶点－通路之间相互作用关系的强弱，同时作为权重值，构建化合物－靶点－通路加权网络，如图1所示。

[0040] 4)以步骤3)中得到的加权网络计算各靶点的评价参数pi值。

[0041] 5)将步骤4)中得到的所有靶点的评价参数值从大到小进行排序，做靶点名称与评价参数值的折线图，并找取折线图的肘点，将大于肘点所对应的评价参数值的所有点视为重要靶点。

[0042] 网络分析中常用的指标度主要用于描述节点在网络中所能产生的影响力，它的值是与该节点相连的节点的数目。该指标体现了一个节点与其周围节点之间建立直接联系的能力。节点的度指标表达公式为：

[0043] D(vi)＝ki

[0044] 式中ki为与节点vi直接相连的节点数目。

[0045] 在PPI网络中，节点的重要性是蛋白质与蛋白质之间相互作用重要性的体现，对于度大的节点而言，其更倾向于成为重要蛋白质是因为这样的节点具有较大的可能性参与到至少一个重要交互关系中。而在生物方面的实际意义上很多重要蛋白质在网络中的度值并不是很大。因此，使用度值评价节点重要性不够全面。

[0046] 聚集系数是表示一个网络图形中节点聚集程度的系数，它描述了网络中节点的邻居之间互为邻居的比例，表示为：

[0047]

[0048] 其中ei表示节点i与其任意两个邻居节点之间所形成的三角形的个数。与度指标相反，聚集系数虽然可以在一定程度上反映出邻居节点的连边情况，但不能反映该节点邻居节点的规模。

[0049] 基于以上分析可知，度及聚类系数在评价节点重要性方面各有优势，但都不全面，因此可以考虑将两个参数结合，综合考虑每个节点的邻居信息和其聚集程度，并加入权重信息，以此提高对网络中重要节点判断的准确性。

[0050] 本发明基于加权网络的节点重要性评价参数的计算方法，提出了新节点重要性评价参数—节点强度参数pi。

[0051] 新节点重要性评价参数即各靶点的评价参数pi值计算公式如下：

[0052]

[0053] 其中，fx为节点i自身加权后的度与其邻居加权后的度之和，gi为节点邻居之间的紧密程度，i、j分别代表不同的节点，N为网络中所有节点的个数；

[0054] 节点i自身加权后的度与其邻居加权后的度之和fi表示为

[0055] fi＝k′i+∑u∈Г(i)k′(u)   (2)

[0056] 式(2)中k′(u)表示节点u加权后的节点强度值，Γ(i)为为与节点i直接相连的所有节点的集合。在以往含权网络中，一个节点的强度等于与该节点相连的所有边的权值之和，这种定义完全忽视了节点的连接状况，经常出现有很多邻居而节点的强度却很小的情况。因此，为了将经典的K壳分解法推广到加权网络中，提出了另一种节点强度的定义方式：

[0057]

[0058] 其中ki为节点i的度值， 为连接节点i的所有边上的权重之和，α和β分别为度值及强度的权重，当α＝1，β＝0时,公式(3)就变成无权网络的情形。

[0059] 本发明采用的是α＝1，β＝1，于是有：

[0060]

[0061] 式(1)中gi反映了节点邻居之间的紧密程度，计算公式为：

[0062]

[0063] ci为节点i加权后的集聚系数，计算公式为：

[0064]

[0065] 其中wij为连接节点i和节点j的边的权重，wjk为连接节点j和节点k的边的权重，wki为连接节点k和节点i的边的权重，

[0066] 计算得到的pi值越大，说明该节点在网络中起到重要作用的可能性越大。

[0067] 其中wij为连接节点i和节点j的边的权重，wjk为连接节点j和节点k的边的权重，wki为连接节点k和节点i的边的权重。

[0068] 为消除权重之间的极值，本实施例将集聚系数的公式(5)中各个权重都变成1/3次幂，并且在最值的选取上可以选择三种情况，见公式(6)：

[0069]

[0070] 其中 有三种选择选取方式，分别为全网络最大权重值、邻接有效矩阵最大权重值和任意有效邻接三角形最大权重值。

[0071] 本发明通过上述方法对网络中的重要靶点进行评价和分析，从而解释中药复方的药效物质基础及作用机制，举例如下：

[0072] 为了检验该靶点重要性评价参数的效果，本发明收集了朱砂安神丸中当归、地黄、黄连、甘草四味中药中122个化合物，275个靶点，以化学结构相似度、蛋白质相互作用组合打分、基因在通路中的扰动因子表示化合物－靶点、靶点－靶点、靶点－通路之间相互作用关系的强弱，作为权重值，构建化合物－靶点－通路加权网络。使用本发明靶点重要性评价参数计算方法对网络中度值非1的靶点进行计算。再将到的所有靶点的评价参数值从大到小进行排序，做靶点名称与评价参数值的折线图，并找取折线图的肘点，将大于肘点所对应的评价参数值的所有点视为重要靶点。得到的重要靶点、评价参数及其化合物来源如表1所示：

[0073] 表1解毒关键靶点节点及拓扑参数

[0074]

[0075]

[0076] 通过文献检索，发现获得的大部分重要靶点在肝肾解毒作用方面都有相关文献验证，获得的重要化合物则大部分属于甘草，说明朱砂安神丸中具有肝肾解毒的中药主要为甘草，这与前期的大鼠代谢组学实验的结果一致，从而证明本发明的节点重要性评价方法的有效性。

[0077] 本发明首次提出了应用于网络药理学的加权网络模型，引入权重信息定义节点间相互作用关系强弱，可以反应中药配伍过程的“君臣佐使”关系，使得构建的网络可以更精准的复刻中药作用于人体的实际情况。该方法综合考虑了节点所处的周围环境，将节点邻居的规模与聚集程度相结合，对节点的属性刻画更为细致，能更加准确地判断节点在网络中的重要性。