吗啡喃衍生物和其用于治疗自体免疫、发炎或感染相关的障碍的组合物转让专利
申请号 : CN201780082581.X
文献号 : CN110290792A
文献日 : 2019-09-27
发明人 : 杨笑岚 , 李广元 , 埃德温·S·C·吴 , 萧明玉 , 王筱君 , 刘孟宪 , 彼得·J·S·邱
申请人 : 景凯生物科技股份有限公司
摘要 :
提供了新颖的第四型类铎受体(toll-like receptor 4，TLR-4)的拮抗剂。更具体而言，该新颖的TLR-4拮抗剂是衍生自吗啡喃。再者，提供了所述吗啡喃衍生物在治疗TLR-4介导的疾病和/或障碍中的用途，例如自体免疫疾病、发炎疾病和感染性疾病。亦提供包含所述吗啡喃衍生物的医药组合物。
权利要求 :
1.一种式(I)化合物：
其中：
R为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
X为不存在、-SO2-或
A为环烷基、杂环烷基、苯基、芳基或杂芳基；
n为1至10之间的整数；
R1和R2独立地为H、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
X1为不存在、S或O；
各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组的取代基取代；
各环烷基、杂环烷基、苯基、芳基和杂芳基视需要以至少一个选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组的取代基取代；以及R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1；以及在X1为不存在的情况下，则A不是4-硝基苯基、4-羟基苯基或4-甲氧基苯基；
或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物。。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为一第四型类铎受体TLR-4拮抗剂。
3.如权利要求2所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(II)的结构：其中：
R独立地为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
X为不存在、-SO2-或
为单键或双键；
X1为不存在、S或O；
X2为N或C；
Y为N、C或O；
Y1为C或N；
n为1至10之间的整数；
Z1和Z2独立地为H、卤素、C1-20烷基、-NR1R2、硝基、-OR1、–NH(CO)R1和-N(CO)OR1；
R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组的取代基取代；
各苯基和芳基视需要以至少一个选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组的取代基取代；
R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1；以及在X为不存在情况下，X2和Y独立地为C，在 为双键的情况下，则Z1不是硝基、甲氧基或羟基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(III)的结构：其中：
R独立地为H、或C1-20烷基；
X为不存在或-SO2-；
Y1为C或N；
Z1和Z2独立地为H、-NR1R2、硝基、-OR、-R5或-NH(CO)R5；以及R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
R5为H、卤素、视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷基或视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷氧基；以及在X为不存在的情况下，则Z1不是硝基、羟基或甲氧基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R为H，X为不存在，Z1为胺基，且Z2为H。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R为甲基，X为SO2，Z2为H，且Z2为胺基。
7.如权利要求2所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(IV)的结构：其中：
R独立地为H或C1-20烷基；
X1为不存在、S或O；
B为视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的苯基或视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的杂环烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R为甲基，X1为S或O，且B为苯基。
9.选自表A中描述的这些化合物或其几何异构物、对映异构物、非镜像异构物、消旋化合物、医药上可接受的盐、前驱药和溶剂合物：表A
10.一种用于治疗具有或疑似有第四型类铎受体TLR-4介导的疾病和/或障碍的个体的医药组合物，包括有效量的权利要求1的化合物、其对映异构物、非镜像异构物或医药上可接受的盐；以及医药上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其中该TLR-4介导的疾病和/或障碍为自体免疫疾病或发炎疾病。
12.如权利要求10所述的医药组合物，其中该自体免疫疾病选自由多发性硬化症、干癣、全身性红斑性狼疮、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿所组成的群组。
13.如权利要求10所述的医药组合物，其中该发炎疾病选自由气喘、过敏性鼻炎、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症、癌症、克隆氏疾病、过敏性肺脏疾病、刺激性肠症候群、发炎性皮肤病、薛格连氏症候群、全身性发炎反应症候群和溃疡性结肠炎所组成的群组。
14.一种治疗具有或疑似有第四型类铎受体TLR-4介导的疾病和/或障碍个体的方法，该方法包括投予如权利要求9的医药组合物至该个体，以改善或减轻TLR-4介导的该疾病和/或障碍有关的症状。
15.如权利要求14所述的方法，其中该TLR-4介导的疾病和/或障碍为免疫疾病或发炎疾病。
16.如权利要求15所述的方法，其中该自体免疫疾病选自由多发性硬化症、干癣、全身性红斑性狼疮、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿所组成的群组
17.如权利要求15所述的方法，其中该发炎疾病选自由气喘、过敏性鼻炎、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症、癌症、克隆氏疾病、过敏性肺脏疾病、刺激性肠症候群、发炎性皮肤病、薛格连氏症候群、全身性发炎反应症候群和溃疡性结肠炎所组成的群组。
1.一种式(I)化合物：
其中：
R为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
X为不存在、-SO2-或
A为环烷基、杂环烷基、苯基、芳基或杂芳基；
n为1至10之间的整数；
R1和R2独立地为H、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
X1为不存在、S或O；
各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组的取代基取代；
各环烷基、杂环烷基、苯基、芳基和杂芳基视需要以至少一个选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组的取代基取代；以及R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1；以及在X1为不存在的情况下，则A不是4-硝基苯基、4-羟基苯基或4-甲氧基苯基；
或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为一第四型类铎受体TLR-4拮抗剂。
3.如权利要求1所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(II)的结构：其中：
R独立地为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
X为不存在、-SO2-或
为单键或双键；
X1为不存在、S或O；
X2为N或C；
Y为N、C或O；
Y1为C或N；
n为1至10之间的整数；
Z1和Z2独立地为H、卤素、C1-20烷基、-NR1R2、硝基、-OR1、–NH(CO)R1和-N(CO)OR1；
R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组的取代基取代；
各苯基和芳基视需要以至少一个选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组的取代基取代；
R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1；以及在X为不存在情况下，X2和Y独立地为C，在 为双键的情况下，则Z1不是硝基、甲氧基或羟基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(III)的结构：其中：
R独立地为H、或C1-20烷基；
X为不存在或-SO2-；
Y1为C或N；
Z1和Z2独立地为H、-NR1R2、硝基、-OR、-R5或-NH(CO)R5；以及R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
R5为H、卤素、视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷基或视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷氧基；以及在X为不存在的情况下，则Z1不是硝基、羟基或甲氧基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R为H，X为不存在，Z1为胺基，且Z2为H。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R为甲基，X为SO2，Z2为H，且Z2为胺基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中该式(I)化合物具有式(IV)的结构：其中：
R独立地为H或C1-20烷基；
X1为不存在、S或O；
B为视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的苯基或视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的杂环烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R为甲基，X1为S或O，且B为苯基。
9.选自表A中描述的这些化合物或其几何异构物、对映异构物、非镜像异构物、消旋化合物、医药上可接受的盐、前驱药和溶剂合物：表A
10.一种用于治疗具有或疑似有第四型类铎受体TLR-4介导的疾病和/或障碍的个体的医药组合物，包括有效量的权利要求1的化合物、其对映异构物、非镜像异构物或医药上可接受的盐；以及医药上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其中该TLR-4介导的疾病和/或障碍为自体免疫疾病或发炎疾病。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其中该自体免疫疾病选自由多发性硬化症、干癣、全身性红斑性狼疮、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿所组成的群组。
13.如权利要求11所述的医药组合物，其中该发炎疾病选自由气喘、过敏性鼻炎、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症、癌症、克隆氏疾病、过敏性肺脏疾病、刺激性肠症候群、发炎性皮肤病、薛格连氏症候群、全身性发炎反应症候群和溃疡性结肠炎所组成的群组。
14.一种治疗具有或疑似有第四型类铎受体TLR-4介导的疾病和/或障碍个体的方法，该方法包括投予如权利要求10的医药组合物至该个体，以改善或减轻TLR-4介导的该疾病和/或障碍有关的症状。
15.如权利要求14所述的方法，其中该TLR-4介导的疾病和/或障碍为免疫疾病或发炎疾病。
16.如权利要求15所述的方法，其中该自体免疫疾病选自由多发性硬化症、干癣、全身性红斑性狼疮、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿所组成的群组。
17.如权利要求15所述的方法，其中该发炎疾病选自由气喘、过敏性鼻炎、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症、癌症、克隆氏疾病、过敏性肺脏疾病、刺激性肠症候群、发炎性皮肤病、薛格连氏症候群、全身性发炎反应症候群和溃疡性结肠炎所组成的群组。
说明书 :
吗啡喃衍生物和其用于治疗自体免疫、发炎或感染相关的障
碍的组合物
[0001] 相关申请案的交叉引用
[0002] 本申请主张2017年1月5日申请之第62/442,945的美国临时案的权益，在此以引用方式将完整内容并入本文中。
技术领域
[0003] 一般而言，本揭露是有关于吗啡喃(morphinan)的领域，特别是有关于吗啡喃的衍生物和其在治疗由第四型类铎受体(toll-like receptor 4，TLR-4)的活化所引起的疾病和/或障碍中，作为TLR-4的拮抗剂的用途。
背景技术
[0004] 先天免疫反应(Innate immune response)由对微生物病原体反应的固有能力所组成，而类铎受体(toll-like receptor，TLR)为先天免疫系统的关键调节子(modulator)。TLRs以其在早期宿主防御感染中的角色最为著名，且最近公开的证据建议，TLR在透过调控发炎的组织恒定和对受伤响应的相关组织修复中扮演关键角色。
[0005] 第四型类铎受体(TLR-4)为存在于巨噬细胞，例如肝的库氏细胞(Kupffer cell)的细胞表面、第一型跨膜蛋白质。TLR4在辨认和介导巨噬细胞的活化和在免疫级联反应(immunological cascade)过程促发炎细胞介质的释放中扮演重要角色。TLR通过其相关的配位体活化，快速地激起复杂的胞内讯息传导级联反应，其最终导致发炎基因的上调控和促发炎细胞介质、干扰素的产生和骨髓细胞的补充。于抗原呈现细胞上，TLR亦刺激诱发适应性免疫反应(adaptive immune response)所需的共刺激分子的表现。
[0006] 虽然强健的TLR反应对于生存和防御入侵的病原体是重要的，但在对局部微生物相(microflora)环境的改变的反应中，不适当的讯息传导可能是有害的。如此“没有帮助的TLR反应”可能导致各种自体免疫疾病和发炎疾病。
[0007] 因此，在治疗由TLR-4的活化引起的疾病(disease)和/或障碍(disorder)中，TLR-4拮抗剂的开发是需要的。
发明内容
[0008] 本揭露是基于未预期的发现，某些吗啡喃衍生物为有效的TLR-4拮抗剂，因此有效作为开发用于治疗TLR-4介导的疾病和/或障碍，例如自体免疫疾病、发炎疾病和/或感染性疾病，的药物的先导化合物。
[0009] 因此，本揭露的一态样是提供一种具有式(I)结构之新颖的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物(solvate)、水合物(hydrate)、共结晶和立体异构物(stereoisomer)：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] R为H、C1-20烷基、芳基(aryl)、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
[0013] X为不存在、-SO2-或
[0014] A为环烷基(cycloalkyl)、杂环烷基(heterocycloalkyl)、苯基、芳基或杂芳基(heteroaryl)；
[0015] n为介于1至10间的整数；
[0016] R1和R2独立地为H、C1-20烷基、C1-20烷氧基(alkoxy)、苯基或芳基；
[0017] X1为不存在、S或O；
[0018] 各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个选自由卤素、羟基(hydroxy)、烷氧基和苯基所组成的群组的取代基取代；
[0019] 各环烷基、杂环烷基、苯基、芳基和杂芳基视需要以至少一个选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组的取代基取代；以及
[0020] R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1。
[0021] 在某些实施例中，式(I)化合物可为式(II)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0022]
[0023] 其中：
[0024] R独立地为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
[0025] X为不存在、-SO2-或
[0026] 为单键或双键；
[0027] X1为不存在、S或O；
[0028] X2为N或C；
[0029] Y为N、C或O；
[0030] Y1为C或N；
[0031] n为介于1至10间的整数；
[0032] Z1和Z2独立地为H、卤素、C1-20烷基、-NR1R2、硝基、-OR1、–NH(CO)R1和-N(CO)OR1；
[0033] R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
[0034] 各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组的取代基取代；
[0035] 各苯基和芳基视需要以至少一个选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组的取代基取代；以及[0036] R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1。
[0037] 在某些实施例中，式(I)化合物可为式(III)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0038]
[0039] 其中：
[0040] R独立地为H或C1-20烷基；
[0041] X为不存在或-SO2-；
[0042] Y1为C或N；
[0043] Z1和Z2独立地为H、-NR1R2、硝基、-OR、-R5或-NH(CO)R5；以及
[0044] R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
[0045] R5为H、卤素、视需要以卤素或苯基取代之C1-20烷基或视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷氧基。
[0046] 在一实施例中，于式(III)中，R为甲基或H，X为不存在，Y1为C，且Z1为硝基或胺基，且Z2为H或胺基。
[0047] 在另一实施例中，于式(III)中，R为H，X为不存在，Y1为C，Z1为胺基，且Z2为R5，R5为氟、甲基或三氟甲基(trifluoromethyl)。
[0048] 在又一实施例中，于式(III)中，R为H，X为不存在，Y1为C，Z1为-NR1R2，各R1和R2为H或异丙基(isopropyl)，且Z2为H。
[0049] 在另一实施例中，于式(III)中，R为甲基，X为不存在，Y1为C，且Z1为-NH(CO)R5，Z2为H，且R5为乙氧基(ethoxy)。
[0050] 在又一实施例中，于式(III)中，R为甲基，X为不存在，Y1为C，且Z1为-NH(CO)R5，Z2为H，且R5为以苯基取代的丙基。
[0051] 在又另一实施例中，于式(III)中，R为H，X为-SO2-，Y1为C，Z1为-NH(CO)R5，Z2为H，且R5为甲基。
[0052] 在又一实施例中，于式(III)中，R为H，X为-SO2-，Y1为C，Z1为-NR1R2，各R1和R2为H，且Z2为H。
[0053] 在又一实施例中，于式(III)中，R为甲基，X为-SO2-，Y1为C，且Z1为硝基，且Z2为H。
[0054] 在又另一实施例中，于式(III)中，R为甲基，X为-SO2-，Y1为C，且Z1为胺基，且Z2为H。
[0055] 在又另一实施例中，R为H，X为不存在，Y1为N，且Z1为硝基，且Z2为H。
[0056] 在又一实施例中，R为H，X为不存在，Y1为N，且Z1为胺基，且Z2为H。
[0057] 在某些实施例中，式(I)化合物可为式(IV)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0058]
[0059] 其中：
[0060] R独立地为H或C1-20烷基；
[0061] X1为不存在、S或O；
[0062] B为视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的苯基或视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的杂环烷基。
[0063] 在一实施例中，于式(IV)中，R为甲基，X1为不存在，且B为6元杂环烷基。
[0064] 在另一实施例中，于式(IV)中，R为甲基，X1为S，且B为苯基。
[0065] 在又一实施例中，于式(IV)中，R为甲基，X1为O，且B为苯基。
[0066] 本揭露的另一态样为提供一种用于治疗具有或疑似有TLR-4介导的疾病和/或障碍的个体的医药组合物。TLR-4介导的疾病和/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。该医药组合物包含治疗上有效量的式(I)至(IV)化合物；及医药上可接受的载体。
[0067] 以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)化合物以约0.1重量％至约99重量％的含量存在。在一些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)化合物以至少1重量％的含量存在。在某些实施中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)化合物以至少5重量％的含量存在。在另一些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)化合物以至少10重量％的含量存在。在又一些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)化合物以至少25重量％的含量存在。
[0068] 根据一些较佳实施例，该医药组合物更包含免疫抑制剂、抗发炎试剂或抗感染试剂。在一些实例中，该免疫抑制剂可为皮质类固醇(corticosteroid)、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂、肌苷单磷酸酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制剂、治疗性蛋白质或单株抗体。在一些实例中，该抗发炎试剂可为环氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂，特别是COX-2抑制剂。在一些实例中，该抗感染试剂可为抑制革兰氏阴性或革兰氏阳性菌生长的抗生素。
[0069] 本揭露亦包含治疗具有TLR-4的活化所介导的疾病和/或障碍的个体的方法。该方法包含对该个体投予本医药组合物的步骤，以改善(ameliorate)、减轻(mitigate)和/或预防TLR-4介导的疾病和/或障碍的症状。该TLR-4介导之疾病和/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。
[0070] 可由本方法治疗的自体免疫疾病的实例包含，但不限于多发性硬化症(multiple sclerosis)、干癣(psoriasis)、全身性红斑性狼疮(systemic lupus erythemotosis，SLE)、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)。
[0071] 可由本方法治疗的发炎疾病的实例包含但不限于气喘(asthma)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症(atherosclerosis)、癌症(cancer)、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、过敏性肺脏疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性肠症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、发炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)、薛格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性发炎反应症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。
[0072] 可由本方法治疗的感染性疾病的实例包含，但不限于细菌(bacerial)、霉菌(fungal)和病毒感染。
[0073] 根据一些较佳实施例，该方法更包含在投予本医药组合物之前、同时或之后，投予已知可改善TLR-4介导的疾病和/或障碍症状的另一试剂至个体，该试剂例如免疫抑制剂、抗发炎试剂或抗感染试剂。
[0074] 此揭露的一或多个实施例的细节阐述于以下所附的描述中。从实施方式和申请专利范围，本发明的其他特征或好处会很明显。
[0075] 可理解的是，前述的通常描述和以下的实施方式为根据实例，且意图提供本发明所请进一步的解释。
[0076] 在以下实施例中给予实施方式。
具体实施方式
[0077] 在以下的实施方式中，为了说明的目的，阐述许多具体的细节，以使揭露的实施例能完整地被理解。然而，明显的是，可实施没有这些具体细节的一或多个实施例。在另一些实例中，为了简化图式，以示意图的方式表示熟知的结构和装置。
[0078] 1.定义
[0079] 当列出数值范围时，是意图包含此范围内的每一数值和次范围。举例而言，“C1–4”意图包含C1、C2、C3、C4、C1–4、C1–3、C1–2、C2–4、C2–3和C3–4。
[0080] 除非另有说明，术语“烷基(alkyl)”意指具有1至20个碳原子(例如，1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1)的直链(straight chain)、支链(branched chain)和/或环状(cyclic)(“环烷基(cylcloalkyl)”)碳氢化合物。具有1至4个碳的烷基部分(alkyl moeity)(C1–4alkyl)意指“低级烷基(lower alkyl)”。烷基基团的实例包含甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、异丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、异丁基(isobutyl)、2-异丙基-3-甲基丁基(2-isopropyl-3-methyl butyl)、戊基(pentyl)、戊-2-基(pentan-2-yl)、己基(hexyl)、异己基(isohexyl)、庚基(heptyl)、庚-2-基(heptan-2-yl)、4,4-二甲基戊基(4,4-dimethylpentyl)、辛基(octyl)、2,2,4-三甲基戊基(2,2,4-trimethylpentyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一基(undecyl)和十二基(dodecyl)。环烷基部分(Cycloalkyl moiety)可为单元环或多元环(multicyclic)，且实例包含环丙基(cyclopropyl)、环丁基(cyclobutyl)、环戊基(cyclopentyl)和环己基(cyclohexyl)。除非另有规定，烷基基团的各实例独立地为视需要取代，即，未取代(“未取代的烷基”)或以一或多个取代基取代(经取代的烷基)。在某些实施例中，烷基基团为经取代的C2–10烷基。在一些实施例中，环烷基为具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)的单元环、饱和碳环基(carbocyclyl)基团。在一些实施例中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C5–6环烷基”)。C5–6环烷基基团的实例包含环戊基(C5)和环己基(C6)。除非另有规定，环烷基基团的各实例独立地为未取代(“未取代的环烷基”)或以一或多个取代基取代(经取代的环烷基)。在某些实施例中，环烷基基团为未取代的C3–10环烷基。在某些实施例中，环烷基基团为经取代的C3–10环烷基。
[0081] “杂环烷基”意指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元的非芳香环系统的自由基，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、磷和硅(“3至10元杂环烷基”)。只要原子价(valency)允许，在含有一或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可为碳或氮原子。除非另有规定，杂环烷基的各实例独立地为视需要经取代的，即，未取代(“未取代的杂环烷基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的杂环烷基”)。在一些实施例中，杂环基基团为具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，杂环烷基基团为具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元的非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施例中，5至6元杂环基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂环基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包含但不限于，四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)、咯啶基(pyrrolidinyl)、二氢吡咯基(dihydropyrrolyl)和吡咯-2,
5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包含但不限于，二氧杂环戊基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊基(disulfuranyl)和恶唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包含但不限于，三唑啉基(triazolinyl)、恶二唑啉基(oxadiazolinyl)和噻二唑啉基
(thiadiazolinyl)。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包含但不限于，哌啶基(piperidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)和噻基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包含但不限于，哌嗪基
(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、二噻基(dithianyl)、二恶基(dioxanyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包含但不限于，三嗪基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包含，但无限制，氮杂环庚基(azepanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)和硫杂环庚基(thiepanyl)。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包含但不限于，氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。
5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包含但不限于，二氧杂环戊基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊基(disulfuranyl)和恶唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包含但不限于，三唑啉基(triazolinyl)、恶二唑啉基(oxadiazolinyl)和噻二唑啉基
(thiadiazolinyl)。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包含但不限于，哌啶基(piperidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)和噻基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包含但不限于，哌嗪基
(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、二噻基(dithianyl)、二恶基(dioxanyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包含但不限于，三嗪基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包含，但无限制，氮杂环庚基(azepanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)和硫杂环庚基(thiepanyl)。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包含但不限于，氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。
[0082] 除非另有说明，术语“芳基(aryl)”意指芳香环或由碳和氢原子构成的部分芳香环系统。芳基部分可包含多个环键结或稠合在一起。芳基部分的实例包含萘基(naphthyl)和苯基(phenyl)。除非另有说明，芳基基团的各实例独立地为视需要经取代的，即，未取代(“未取代的芳基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在某些实施例中，芳基基团为经取代的苯基。
[0083] 除非另有说明，术语“杂芳基”意指芳基部分，其中，其碳原子中的至少一个被杂原子(例如N、O或S)取代。在一些实施例中，杂芳基基团为5至10元的芳香环系统，该芳香环系统具有环碳原子和在芳香环系统中提供的1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基基团为5至8元的芳香环系统，该芳香环系统具有环碳原子和在芳香环系统中提供的1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基基团为5至6元的芳香环系统，该芳香环系统具有环碳原子和在芳香环系统中提供的1至4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5至6元杂芳基”)。在一些实施例中，5至6元杂芳香环具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂芳基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施例中，5至6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有规定，杂芳基基团的各实例独立地为视需要经取代的，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或以一或多个取代基取代(“经取代的杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基基团为未取代的5至14元杂芳基。
在某些实施例中，杂芳基基团为经取代的5至14元杂芳基。含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)和噻吩基(thiophenyl)。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)和异噻唑基(isothiazolyl)。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，三唑基(triazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，四唑基(tetrazolyl)。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包含但不限于，吡啶基(pyridinyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包含但不限于，哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)和吡嗪基(pyrazinyl)。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别地包含但不限于，三嗪基(triazinyl)和四嗪基(tetrazinyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包含但不限于，氮杂环三烯基(azepinyl)、氧杂环三烯基(oxepinyl)和硫杂环三烯基(thiepinyl)。
在某些实施例中，杂芳基基团为经取代的5至14元杂芳基。含有1个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)和噻吩基(thiophenyl)。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、恶唑基(oxazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)和异噻唑基(isothiazolyl)。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，三唑基(triazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基基团包含但不限于，四唑基(tetrazolyl)。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基基团包含但不限于，吡啶基(pyridinyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基基团包含但不限于，哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)和吡嗪基(pyrazinyl)。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别地包含但不限于，三嗪基(triazinyl)和四嗪基(tetrazinyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基基团包含但不限于，氮杂环三烯基(azepinyl)、氧杂环三烯基(oxepinyl)和硫杂环三烯基(thiepinyl)。
[0084] 除非另有说明，术语“烷芳基(alkylaryl或alkyl-aryl)”意指键结至芳基部分的烷基部分。
[0085] 除非另有说明，术语“烷氧基(alkoxy)”意指-O-烷基基团。烷氧基基团的实例包含但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3,、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。术语“低级烷氧基(lower alkoxy)”意指-O-(低级烷基)，例如-OCH3和-OCH2CH3。
[0086] 除非另有说明，术语“卤素和卤基”包含氟基(fluoro)、氯基(chloro)、溴基(bromo)和碘基(iodo)。
[0087] 术语“胺基”意指式：-N(R)2的部分，其中R的各实例独立地为本文所述的取代基，或连接R的两个实例以形成经取代或未取代的杂环基。在某些实施例中，胺基为未取代的胺基(亦即-NH2)。在某些实施例中，胺基为经取代的胺基基团，其中R的至少一个实例不是氢。
[0088] 除非另有说明，当术语“经取代的”用于描述化学结构或部分(moiety)时，其意指该结构或部分的衍生物，其中其氢原子中的一或多个以原子、化学部分或官能基取代，例如，但不限于-OH、-CHO、烷氧基、烷酰氧基(alkanoyloxy)(例如-OAc)、烯基(alkenyl)、烷基(例如：甲基、乙基、丙基、叔丁基)、芳基、芳氧基(aryloxy)、卤基或卤烷基(例如：-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)。
[0089] 在一特定实施例中，当术语“经取代的”用于描述化学结构或部分时，其意指该结构或部分的衍生物，其中其氢原子中的一或多个被以下所列的一或多个取代：烷氧基、烷酰氧基、烷基、芳基、卤基、卤烷基或羟基。
[0090] 除非另有说明，直接在一系列的名词之前的一或多个形容词被理解为适用于各名词中。举例而言，词组“视需要经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基”和“视需要经取代的烷基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的杂环烷基、视需要经取代的芳基或视需要经取代的杂芳基”具有相同的意思。
[0091] 本揭露不意欲被上述示例性列举的取代基以任何方式限定。
[0092] 术语“溶剂合物(solvate)”意指与溶剂相关联的化合物形式，通常通过溶剂分解反应(solvolysis reaction)。此物理性关联可包含氢键结。传统的溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、四氢呋喃(tetrahydrofuran，THF)、二乙基醚(diethyl ether)等。例如，可以结晶形式制备且溶剂化(solvate)本文所述的化合物。合适的溶剂合物包含医药上可接受的溶剂合物，且更包含化学计量(stoichiometric)的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在某些实例中，举例而言，当一或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格(crystal lattice)中时，溶剂合物会能够分离。“溶剂合物”包含溶液相和可分离的溶剂合物。代表性溶剂合物包含水合物(hydrate)、乙醇化物(ethanolate)和甲醇化物(methanolate)。
[0093] 术语“水合物”意指与水相关联合并的化合物。典型地，在化合物的水合物中所含的水分子的数量和在水合物中的化合物分子的数量是在一明确的比值中。因此，举例而言，可以通式R·x H2O，代表化合物的水合物，其中R为该化合物，且x为大于零的数值。给予的化合物可形成超过一种水合物，包含，例如：单水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数值，例如：半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数值，例如：二水合物(R·
2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
[0094] 也可理解的是，具有相同的分子式，但其性质或其原子的键结顺序或其原子的空间安排不同的化合物的术语为“异构物(isomer)”。其原子的空间安排不同的异构物的术语为“立体异构物(stereoisomer)”。
[0095] 非彼此的镜像立体异构物称为“非镜像异构物(diastereomer)”，而彼此为不能重迭的镜像者称为“对映异构物(enantiomer)”。当化合物具有不对称中心时，举例而言，其键结至四个不同的基团，就有可能有一对对映异构物。对映异构物的特征在于其不对称中心的绝对构型(configuration)，且以Cahn和Prelog的R-和S-定序法则(R-and S-sequencing rule)描述，或以分子旋转偏光的平面的方式且标记为右旋(dextrorotatory)或左旋(levorotatory)(亦即，分别地标记为(+)或(-)-异构物)的方式描述。旋光化合物可以个别的对映异构物或前述的混合物存在。含有相等比例的对映异构的混合物称为“消旋混合物(racemic mixture)”。
[0096] 也应注意的是，如果结构或部分结构的化学计量没有以例如，粗线或虚线指出，该结构或该部分结构被解释为包含其全部的立体异构物。类似地，具有一或多个掌性中心(chiral center)且没有具体说明这些中心立体化学的化合物的名称包含纯的立体异构物和其混合物。再者，图式所示的任何具有不满足原子价的原子被假设为连接至足够的氢原子，以满足其原子价。
[0097] 除非另有说明，化合物的“有效量”为在治疗(treatment)或控制(management)疾病或状况中，足够提供治疗上的益处，或延迟或最小化与疾病或状况相关的一或多个症状的量。化合物的治疗上有效量为治疗试剂单独或结合其他疗法的量，该量在治疗或控制疾病或状况中提供治疗上的益处。术语“有效量”可包含改善整体疗法，减少或避免疾病或状况的症状或原因，或增强另一治疗试剂的治疗功效(therapeutic efficacy)的量。
[0098] 除非另有说明，术语“治疗(treat、treating和treatment)”注意于当病患正患有特定疾病或障碍时，所发生的动作，其减少疾病或障碍的严重性或一或多个症状，或推迟或减缓疾病或障碍的进展。
[0099] 术语“医药上可接受的盐”意指在合理的医疗判断范围内，适合在接触人类和低等动物的组织而没有不当毒性、刺激、过敏反应等中使用，且与合理的益处/风险比值相称的这些盐。医药上可接受的盐为本发明所属领域所熟知。本发明的化合物的医药上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的这些盐。医药上可接受、无毒的酸添加的盐的实例为与无机酸，例如氢氯酸(hydrochloric acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硫酸(sulfuric acid)和过氯酸(perchloric acid)形成的胺基基团的盐，或与有机酸，例如乙酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、顺丁烯二酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)、柠檬酸(citric acid)、琥珀酸(succinic acid)或丙二酸(malonic acid)形成的胺基基团的盐，或通过使用本发明所属领域所熟知的其他方法，例如离子交换，所形成的胺基基团的盐。其他医药上可接受的盐包含己二酸盐(adipate)、海藻酸盐(alginate)、抗坏血酸盐(ascorbate)、天门冬胺酸盐(aspartate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐(benzoate)、重硫酸盐(bisulfate)、硼酸盐(borate)、丁酸盐(butyrate)、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、柠檬酸盐(citrate)、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionate)、二葡萄酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate)、乙烷磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐(formate)、反丁烯二酸盐(fumarate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐(hexanoate)、氢碘酸盐(hydroiodide)、2-羟基-乙烷磺酸盐(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐(lactate)、月桂酸盐(laurate)、月桂基硫酸盐(lauryl sulfate)、苹果酸盐(malate)、顺丁烯二酸盐(maleate)、丙二酸盐(malonate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、2-萘磺酸盐(2-naphthalenesulfonate)、烟碱酸盐(nicotinate)、硝酸盐(nitrate)、油酸盐(oleate)、草酸盐(oxalate)、棕榈酸盐(palmitate)、双羟萘酸盐(pamoate)、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐(persulfate)、3-苯基丙酸盐(3-phenylpropionate)、磷酸盐(phosphate)、苦味酸盐(picrate)、特戊酸盐(pivalate)、丙酸盐(propionate)、硬脂酸盐(stearate)、琥珀酸盐(succinate)、硫酸盐(sulfate)、酒石酸盐(tartrate)、硫氰酸盐(thiocyanate)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、十一酸盐(undecanoate)、戊酸盐(valerate)等。衍生自合适的碱的盐包含碱金属(alkali metal)、碱土金属(alkaline earth metal)、铵盐(ammonium)和N+(C1–4烷基)4-盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当适当的时候，医药上更可接受的盐包含使用相对离子(counterion)，例如卤化物(halide)、氢氧化物(hydroxide)、羧酸盐(carboxylate)、硫酸盐(sulfate)、磷酸盐(phosphate)、硝酸盐(nitrate)、低级烷基磺酸盐(lower alkyl sulfonate)和芳基磺酸盐(aryl sulfonate)形成的无毒铵盐、四级铵盐和胺(amine)阳离子。
[0100] 术语“医药上可接受的载体”意指，不论是稀释剂(diluent)或赋形剂(excipient)，可与配方的其他成分兼容，且对前述之接受者无害的载体。
[0101] 术语“组合物的投予”或“投予组合物”被定义为包含提供本发明的化合物或医药组合物至需要治疗的个体的动作。
[0102] 仅管阐述本发明的广大范围的数值范围和参数为近似值，但在特定实例中所阐述的数值，尽可能地精准地报导。然而，任何数值本质上含有某些误差，其必起因于在个别的测试量测中所发现的标准偏差。再者，如本文所使用，术语“约”通常意指在给定的数值或范围的10％、5％、1％或0.5％内。或者，当经本发明所属技术领域中具有通常知识者所考虑时，术语“约”意指在平均值的可接受的标准偏差内。除了在操作/工作实例中以外，或除非另外明确地规定，所有的数值范围、量、值和百分比，例如材料的量、持续时间、温度、操作条件、量的比值和本文所揭露等，应理解为在所有实例中皆被术语“约”所修饰。因此，除非相反地指出，在本揭露和所附权利要求中阐述的数字参数为可随期望改变的近似值。最后，各数字参数应至少以报导的有效位数的数字且通过应用习知的舍去技术来理解。
[0103] 本文使用单数形“一(a)”、“且(and)”和“此(the)”，以包含多数参考点，除非上下文另外明确地规定。
[0104] 2.新颖化合物
[0105] 本文所述的化合物可具有式(I)的结构或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0106]
[0107] 在式(I)中，R可为H、C1-20烷基(alkyl)、芳基(aryl)、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2，其中n为1至10之间的整数，且R1和R2可独立地为H、C1-20烷基、C1-20烷氧基(alkoxy)、苯基或芳基。视需要地，各C1-20烷基和C1-20烷氧基以至少一个取代基取代，该取代基选自由卤素、羟基(hydroxy)、烷氧基和苯基所组成的群组。
[0108] 在某些实施例中，R为C1-20烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、异丁基(isobutyl)、2-异丙基-3-甲基丁基(2-isopropyl-3-methyl butyl)、戊基(pentyl)、戊-2-基(pentan-2-yl)、己基(hexyl)、异己基(isohexyl)、庚基(heptyl)、庚-2-基(heptan-2-yl)、4,4-二甲基戊基(4,4-dimethylpentyl)、辛基(octyl)、2,2,4-三甲基戊基(2,2,4-trimethylpentyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一基(undecyl)和十二基(dodecyl)。在一些较佳实例中，R为甲基。在另一些实例中，R为H。
[0109] 在式(I)中，X可为不存在、-SO2-或
[0110] 或者或另外，X1可为不存在、S或O。
[0111] 在式(I)中，A可选自由环烷基(cycloalkyl)、杂环烷基(heterocycloalkyl)、苯基、芳基或杂芳基(heteroaryl)所组成的群组，且各环烷基、杂环烷基、苯基、芳基和杂芳基可视需要以至少一个取代基取代，该取代基选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、卤烷基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组。或者或另外，各R3和R4可独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1。
[0112] 在某些实施例中，X为不存在，且A为视需要经至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自由卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组。在一些实例中，A为以硝基基团取代的苯基。在另一些实例中，A为以-NR3R4取代的苯基，其中R3和R4皆为H或C1-20烷基。在又一些实例中，A为以硝基基团和胺基基团取代的苯基。在又另一些实例中，A为以-NR3R4取代的苯基，其中R3和R4可独立地为H和-(CO)R1，其中R1为乙氧基(ethoxy)。在又另一些实例中，A为以-NR3R4取代的苯基，其中R3和R4可独立地为H和-(CO)OR1，其中R1为以苯基基团取代的丙基(propyl)。在又一些实例中，A为视需要以至少一个取代基取代的吡啶基(pyridinyl)，该取代基选自由卤素、C1-20烷基、卤烷基、硝基和胺基基团所组成的群组。
[0113] 在某些实施例中，X为-SO2-，且A为视需要以至少一个取代基取代的苯基，该取代基选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组。在一些实例中，A为以硝基取代的苯基。在另一些实例中，A为以-NR3R4取代的苯基，其中R3和R4皆为H。
[0114] 在某些实施例中，X为 其中X1为S且A为苯基。
[0115] 在另一些实施例中，X为 其中X1为O且A为苯基。
[0116] 在又一些实施例中，X为 其中X1为不存在且A为杂环烷基，例如：吗啉基(morpholinyl)。
[0117] 在某些实施例中，式(I)化合物可为式(II)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0118]
[0119] 其中：
[0120] R独立地为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
[0121] X为不存在、-SO2-或
[0122] 为单键或双键；
[0123] X1为不存在、S或O；
[0124] X2为N或C；
[0125] Y为N、C或O；
[0126] Y1为C或N；
[0127] n为1至10之间的整数；
[0128] Z1和Z2独立地为H、C1-20烷基、胺基、硝基、-OR1、-CR1、–NH(CO)R1和-N(CO)OR1；
[0129] R1和R2独立地为H、卤素、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
[0130] 各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个取代基取代，该取代基选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组；
[0131] 各苯基和芳基视需要以至少一个取代基取代，该取代基选自由卤素、C1-20烷基、羟基、烷氧基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组；以及[0132] R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1。
[0133] 在某些实施例中，式(I)化合物可为式(III)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0134]
[0135] 其中：
[0136] R独立地为H、C1-20烷基；
[0137] X为不存在或-SO2-；
[0138] Y1为C或N；
[0139] Z1和Z2独立地为H、胺基、硝基、-OR、-CR5或-NH(CO)R5；以及
[0140] R5为H、卤素、视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷基或视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷氧基。
[0141] 根据一较佳实施例，于式(III)中，R为H，X为不存在，Z1为胺基，且Z2为H。
[0142] 根据另一较佳实施例，于式(III)中，R为甲基，X为SO2，Z2为H，且Z2为胺基。
[0143] 在另一些实施例中，式(I)化合物可为式(IV)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物：
[0144]
[0145] 其中：
[0146] R独立地为H或C1-20烷基；
[0147] X1为不存在、S或O；
[0148] B为视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的苯基或视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的杂环烷基。
[0149] 根据一较佳实施例，于式(IV)中，R为甲基，X1为S，且B为苯基。
[0150] 根据另一较佳实施例，于式(IV)中，R为甲基，X1为O，且B为苯基。
[0151] 本发明的各化合物含有一或多个立体异构物，因此可作为对映异构物的消旋混合物(racemic mixture)或非镜像异构物的混合物存在。本发明因此包含立体结构上纯的形式的这样的化合物及这些形式的混合物。可使用标准技术，例如结晶(crystallization)、层析(chromatography)和使用光学分割剂(resolving agent)，来不对称地合成立体异构物或分辨立体异构物。一种自消旋混合物分离对映异构物的较佳方法为透过制备级高效能液相层析(high performance liquid chromatography，HPLC)的使用。或者，在溶剂的存在下，可通过与光学活性型的光学分割剂反应，将消旋分离成其对映异构物。根据光学分割剂的光学型，分离出该两种对映异构物中的一种以做为具有高产率和高光学纯度的不可溶性盐，而相反的对映异构物仍然在溶液中。本发明因此更包含本文所揭露的化合物的立体异构物混合物。亦以掺合物(admixture)或纯或基本上纯的形式包含本文所揭露的化合物的构型异构物(例如，顺(cis)和反(trans)异构物，不论是否包含双键)。
[0152] 在某些实施例中，本发明的化合物为本文所描述的化合物和医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物。在某些实施例中，本发明的化合物为式(I)至(IV)中的任一化合物和医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共结晶和立体异构物。在某些实施例中，本发明的化合物为式(I)至(IV)中的任一化合物和其医药上可接受的盐。
[0153] 根据本揭露的较佳实施例，式(I)化合物可抑制NF-κB所诱导的分泌型碱性磷酸酶(secreted alkaline phosphatase，SEAP)的分泌以及脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)所诱导的TNF-α的释放，两者的机制分别与第四型类铎受体(toll-like receptor 4，TLR-4)有关联。因此，式(I)化合物作为TLR-4的拮抗剂，因此可用做开发用于治疗TLR-4介导的疾病和/或障碍的药物的先导化合物(lead compound)。
[0154] 3.合成方法
[0155] 本文所述的任何化合物可透过本领域习知的常规方法制备。在一些实施例中，通过将式(V)的吗啡喃与合适的化合物(例如4-溴硝基苯(4-bromonitrobenzene)或2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(2-(phenoxymethyl)oxirane))反应，合成如本文所述的化合物(例如式(I)的化合物)：
[0156]
[0157] 其中：
[0158] R为H、C1-20烷基、芳基、-(CH2)n-OR1或-(CH2)n-NR1R2；
[0159] X为不存在、-SO2-或
[0160] A为环烷基、杂环烷基、苯基、芳基或杂芳基；
[0161] n为1至10之间的整数；
[0162] R1和R2独立地为H、C1-20烷基、C1-20烷氧基、苯基或芳基；
[0163] X1为不存在、S或O；
[0164] 各C1-20烷基和C1-20烷氧基视需要以至少一个取代基取代，该取代基选自由卤素、羟基、烷氧基和苯基所组成的群组；
[0165] 各环烷基、杂环烷基、苯基、芳基和杂芳基视需要以至少一个取代基取代，该取代基选自由H、卤素、羟基、C1-20烷基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、硝基、-NR3R4、-(CO)R1和-(CO)OR1所组成的群组；以及
[0166] R3和R4独立地为H、C1-20烷基、苯基、芳基、-(CO)R1或-(CO)OR1。
[0167] 路易斯酸(Lewis acid)可和其相对的阴离子一起作为反应促进剂(reaction promoter)，该路易斯酸选自由锂、钠、镁、钙、锌、铝、硼、铟(indium)、钪(scandium)、镱(ytterbium)、铈(cerium)、硅、锡、钛、锆(zirconium)、钒(vanadium)、铁、钴盐所组成的群组；且该相对的阴离子选自由氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、甲氧化物(methoxide)、乙氧化物(ethoxide)、异丙氧化物(isoproproxide)、四级丁氧化物(tert-butoxide)、乙酸盐、草酸盐(oxalate)、乙酰丙酮酸盐(acetylacetonate)、硝酸盐(nitrate)、磷酸盐、硫酸盐、重硫酸盐(bisulfate)和磺酸盐(sulfonate)所组成的群组。根据本揭露的实施例，四级丁氧化钠(sodium tert-butoxide)可作为反应促进剂。
[0168] 可在碳氢、氯化(chlorinated)和酒精溶剂或其混合物(例如，其以不同比例的共溶剂系统)中，进行反应(例如，接触的步骤)。碳氢溶剂包含非环状、环状或芳香族的溶剂，该溶剂选自由正己烷(n-hexane)、环己烷(cyclohexane)、苯、甲苯(toluene)和二甲苯(xylene)所组成的群组。
[0169] 或者或视需要地，为了协助连锁转移反应(chain transfer reaction)，上述的反应促进剂与具有式[PHR3]+X-的鏻盐(phosphonium)为基础的离子溶液混合，其中R为烷基且X为相对的阴离子。根据较佳实施例，四级丁氧化钠(亦即，反应促进剂)与三叔丁基鏻四氟硼酸盐(tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate)(亦即，鏻盐为基础的离子溶液)混合，且在甲苯中进行反应。
[0170] 根据一些实施例，通过将式(V)的吗啡喃与合适的芳族化合物反应制备式(III)化合物：
[0171]
[0172] 其中：
[0173] R独立地为H或C1-20烷基；
[0174] X为不存在或-SO2-；
[0175] Y1为C或N；
[0176] Z1和Z2独立地为H、C1-20烷基、-CR5、胺基、硝基或-NH(CO)R5；以及
[0177] R5为卤素、视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷基或视需要以卤素或苯基取代的C1-20烷氧基。
[0178] 取决于导入式(III)化合物所期待的侧链，具有合适的取代基的芳族化合物可与式(V)化合物反应。举例而言，在含有四级丁氧化钠作为反应促进剂和三叔丁基鏻四氟硼酸盐作为鏻盐为基础的离子溶液的甲苯中，混合4-溴硝基苯(4-bromonitobeneze)与3-甲氧基吗啡喃(3-methoxymorphinan)(化合物1)，允许该反应进行直到产物(亦即化合物2)产生。让化合物2与溴化氢反应，藉此产生化合物3；或在氢气下与钯(palladium)或碳反应，以产生化合物6。或者，将3-甲氧基吗啡喃(化合物1)以类似的方式与5-溴-2-硝基苯胺(5-bromo-2-nitroaniline)或4-硝基苯磺酸氯(4-nitrobenezesulfonyl chloride)反应，以产生化合物5或化合物9。另外，化合物3和9可进一步接受氢化(hydrogenation)，以分别地产生化合物4和10。以上述的类似方法，通过使用1-溴-2-氟-4-硝基苯(1-bromo-2-fluoro-4-nitrobenzene)、1-溴-3-甲基-4-硝基苯(1-bromo-3-methyl-4-nitrobenzene)、1-溴-2-三氟甲基-4-硝基苯(1-bromo-2-trifluoromethyl-4-nitrobenzene)、2-溴-5-硝基-吡啶(2-bromo-5-nitro-pyridine)等等，分别产生化合物21、22、23、24和25。或者，将3-甲氧基吗啡喃(化合物1)与HBr反应，产生化合物14，其进一步与N-乙酰磺酰氯(N-acetylsulfonyl chloride)反应，以产生化合物15。通过在高温下，将化合物15与12N氢氯酸反应，然后产生化合物16。使用与化合物3和4相同的产生方法，使用化合物5作为起始材料，分别地产生化合物17和18。或者，化合物4与丙酮、乙酸和NaHB(OAc)3反应，以分别地产生化合物19和20。
[0179] 或者，在所述的反应(亦即，先与4-溴硝基苯反应，接着氢化)中，代替3-甲氧基吗啡喃(化合物1)，将吗啡喃作为起始材料，以产生化合物6，接着可分别地与乙酸二异丙基乙酯(diisopropylethyl acetate，DIPEA)和4-苯基丁酸(4-phenylbutanoic acid)反应，产生化合物7和8。
[0180] 通过此方法，可合成本发明的式(III)化合物，各式(III)化合物的各侧链总结在表1中：
[0181]
[0182] 表1：各式(III)化合物的侧链
[0183]
[0184] 根据其他实施例，通过将式(V)的吗啡喃与式 的乙烯氧化物(ethylene oxide)衍生物反应制备式(IV)化合物：
[0185]
[0186] 其中：
[0187] R独立地为H或C1-20烷基；
[0188] X1不存在、S或O；
[0189] B为视需要以卤素、C1-20烷基、烷氧基、卤烷氧基、胺基或硝基取代的苯基或杂环烷基。
[0190] 取决于导入式(IV)化合物所期待的侧链，具有合适的取代基的式 的化合物与式(V)化合物反应。举例而言，将2-(苯氧基甲基)环氧乙烷与3-甲氧基吗啡喃(化合物1)反应，以产生化合物11。或者，将2-((苯硫基)甲基)环氧乙烷(2-((phenylthio)methyl)oxirane)和4-((环氧乙烷-2-基)甲基)吗啉(4-((oxiran-2-yl)methyl)
morpholine)分别与3-甲氧基吗啡喃(化合物1)反应，以产生化合物12和13。
morpholine)分别与3-甲氧基吗啡喃(化合物1)反应，以产生化合物12和13。
[0191] 通过此方法，可合成本发明的式(IV)化合物，各式(IV)化合物的各侧链总结在表2中：
[0192]
[0193] 表2：各式(IV)化合物的侧链
[0194]
[0195] 4.医药配方
[0196] 本发明包含用于治疗TLR-4介导的疾病和/或障碍的医药组合物。该医药组合物包含治疗上有效量的本发明的式(I)至(IV)化合物。
[0197] 以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)的化合物以约0.1重量％至99重量％的含量存在。在一些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)的化合物以至少1重量％的含量存在。在某些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)的化合物以至少5重量％的含量存在。在另一些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)的化合物以至少10重量％的含量存在。在又一些实施例中，以该医药组合物的总重为基准，式(I)至(IV)的化合物以至少25重量％的含量存在。
[0198] 根据本揭露的一些实施例，TLR-4介导的疾病和/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。可由本医药组合物治疗的自体免疫疾病的实例包含但不限于多发性硬化症(multiple sclerosis)、干癣(psoriasis)、全身性红斑性狼疮(systemic lupus erythemotosis，SLE)、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)。可由本医药组合物治疗的发炎疾病的实例包含但不限于气喘、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症(atherosclerosis)、癌症、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、过敏性肺脏疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性肠症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、发炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)、薛格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性发炎反应症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。可由本医药组合物治疗的感染性疾病的实例包含但不限于细菌(bacerial)、霉菌(fungal)和病毒感染。
[0199] 在一些较佳实施例中，该医药组合物可更包含免疫抑制剂、抗发炎试剂或抗感染试剂。
[0200] 可与本医药组合物一起使用的免疫抑制剂为皮质类固醇(corticosteroid)、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制剂、治疗性蛋白质或单株抗体。适合作为免疫抑制剂的皮质类固醇的实例包含但不限于培尼皮质酮(prednisone)、亚丁皮质醇(budesonide)和去氢皮质醇(prednisolone)。适合作为免疫抑制剂的钙调磷酸酶抑制剂的实例包含但不限于环孢素(cyclosporine)和他克莫司(tacrolimus)。适合作为免疫抑制剂的mTOR抑制剂的实例包含但不限于西罗莫斯(sirolimus)和依维莫司(everolimus)。适合作为免疫抑制剂的IMDH抑制剂的实例包含但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、来氟米特(leflunomide)和霉酚酸酯(mycophenolate)。适合作为免疫抑制剂的治疗性蛋白质的实例包含但不限于阿巴西普(abatacept)、阿达木单抗(adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)、赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、尹克奇珠单抗(ixekizumab)、那塔珠单抗(natalizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、苏金单抗(secukinumab)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)和维多珠单抗(vedolizumab)。适合作为免疫抑制剂的单株抗体的实例包含但不限于巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)和莫罗单抗(muromonab)。
[0201] 可与本医药组合物一起使用的抗发炎试剂为环氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂，特别是COX-2抑制剂，例如希乐保(Celebrex)、塞来昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)、DuP-697、依托考昔(Etoricoxib)和罗美昔布(Lumiracoxib)。
[0202] 适合在本医药组合物中使用的抗感染试剂可为抑制革兰氏阴性或革兰氏阳性菌的生长的抗生素。适合作为抗感染试剂的抗生素的实例包含但不限于针霉素(acumycin)、安比西林(ampicillin)、安莫西林(amoxycillin)、两性霉素(amphotericins)、抗霉素(antimycins)、盎格鲁霉素(anglomycin)、阿维菌素(avermectins)、阿奇霉素(azithromycin)、硼霉素(boromycin)、嘉宝霉素(carbomycins)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢他啶(ceftazidime)、塞罗霉素(cethromycin)、氯霉素(chloramphenicol)、却儿可霉素(chalcomycin)、塞普沙辛(ciprofloxacin)、刀豆素(concanamycins)、卷须霉素(cirramycin)、克拉霉素(clarithromycin)、克痢霉素(colistin)、氯坐青霉素(cycloxacillin)、达托霉素(daptomycin)、去甲基阿奇霉素(desmethyl azithromycin)、沙漠霉素(desertomycins)、二氢吡咯霉素(dihydropikromycin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycycline)、恩拉霉素(enramycin)、红霉素
(erythromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、氟甲喹健大霉素(flumequin gentamycin)、幼霉素(juvenimicin)、酷吉霉素(kujimycins)、兰卡霉素(lankamycins)、林可霉素(lincomycin)、雨滨蛙肽(litorin)、白霉素(leucomycins)、巨霉素(megalomicins)、美洛培南(meropenem)、酒霉素(methymycin)、麦迪霉素(midecamycins)、霉菌素I(mycinamicin I)、霉菌素II(mycinamicin II)、霉菌素III(mycinamicin III)、霉菌素IV(mycinamicin IV)、霉菌素V(mycinamicin V)、霉菌素VI(mycinamicin VI)、霉菌素VII(mycinamicin VII)、霉菌素VIII(mycinamicin VIII)、冥菌霉素(narbomycin)、新抗霉素
(neoantimycin)、新酒霉素(neomethymycin)、奈替米星(netilmicin)、中性霉素(neutromycin)、尼达霉素(niddamycins)、诺氟沙星(norfioxacin)、欧林多霉素(oleandomycins)、寡霉素(oligomycins)、奥萨霉素(ossamycin)、扼噻青霉素(oxacillin)、欧索林酸(oxolinic acid)、青霉素(penicillin)、白丝菌素(pikromycin)、必倍西林(piperacillin)、普拉特霉素(platenomycins)、雷帕霉素(rapamycins)、雷洛霉素(relomycin)、利福霉素(rifamycins)、蔷薇霉素(rosaramicin)、罗红霉素
(roxithromycin)、维吉霉素(virginiamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、孢子霉素(sporeamycin)、斯代佛可可霉素(staphococcomycin)、链霉素(streptomycin)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)、斯沃帕霉素(swalpamycin)、泰利霉素(telithromycin)、替考拉宁(teicoplanin)、特美汀(timentin)、妥布霉素(tobramycin)、泰卡青霉素(ticarcillin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、四环霉素(tetracyclin)、阿洛西林(zlocillin)和/或其组合。
(erythromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、氟甲喹健大霉素(flumequin gentamycin)、幼霉素(juvenimicin)、酷吉霉素(kujimycins)、兰卡霉素(lankamycins)、林可霉素(lincomycin)、雨滨蛙肽(litorin)、白霉素(leucomycins)、巨霉素(megalomicins)、美洛培南(meropenem)、酒霉素(methymycin)、麦迪霉素(midecamycins)、霉菌素I(mycinamicin I)、霉菌素II(mycinamicin II)、霉菌素III(mycinamicin III)、霉菌素IV(mycinamicin IV)、霉菌素V(mycinamicin V)、霉菌素VI(mycinamicin VI)、霉菌素VII(mycinamicin VII)、霉菌素VIII(mycinamicin VIII)、冥菌霉素(narbomycin)、新抗霉素
(neoantimycin)、新酒霉素(neomethymycin)、奈替米星(netilmicin)、中性霉素(neutromycin)、尼达霉素(niddamycins)、诺氟沙星(norfioxacin)、欧林多霉素(oleandomycins)、寡霉素(oligomycins)、奥萨霉素(ossamycin)、扼噻青霉素(oxacillin)、欧索林酸(oxolinic acid)、青霉素(penicillin)、白丝菌素(pikromycin)、必倍西林(piperacillin)、普拉特霉素(platenomycins)、雷帕霉素(rapamycins)、雷洛霉素(relomycin)、利福霉素(rifamycins)、蔷薇霉素(rosaramicin)、罗红霉素
(roxithromycin)、维吉霉素(virginiamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、孢子霉素(sporeamycin)、斯代佛可可霉素(staphococcomycin)、链霉素(streptomycin)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)、斯沃帕霉素(swalpamycin)、泰利霉素(telithromycin)、替考拉宁(teicoplanin)、特美汀(timentin)、妥布霉素(tobramycin)、泰卡青霉素(ticarcillin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、四环霉素(tetracyclin)、阿洛西林(zlocillin)和/或其组合。
[0203] 某些医药组合物为单一单位剂型，其适用于经口投予、黏膜投予(例如鼻腔、舌下(sublingual)、阴道(vaginal)、口颊(buccal)或直肠(rectal))、非口服(parenteral)投予(例如皮下、静脉、弹丸注射(bolus injection)、肌内或动脉内)或穿皮(transdermal)投予至病患。剂型的实例包含但不限于：片剂(tablet)；胶囊型锭剂(caplet)；胶囊(capsule)，例如软弹性明胶胶囊；药包(cachets)；喉锭(troche)；口含锭(lozenge)；分散液(dispersion)；栓剂(suppository)；软膏(ointment)；糊剂(cataplasm/poultice)；浆状(paste)；粉末(powder)；敷料(dressing)；乳膏(cream)；硬膏(plaster)；溶液；贴片(patch)；气胶(aerosol)(例如鼻液剂或鼻腔吸入器)；凝胶(gel)；适合用于经口投予或黏膜投予至病患的液态剂型包含悬浮液(例如，水性或非水性的液态悬浮液、水包油的乳化液(oil-in-water emulsion)或油包水的液态乳化液(water-in-oil liquid emulsion))、溶液和酏剂(elixir)；适合用于非口服投予至病患的液态剂型；和可重制以提供适合用于非口服投予至病患的液态剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶形固体)。
[0204] 该配方应当符合投予模式。举例而言，经口投予需要肠溶衣(enteric coating)以保护本发明的化合物免于在胃肠道(gastrointestinal tract)内降解。同样地，该配方可含有促进活性成分输送至作用地点的成分。举例而言，这些化合物可以脂质体配方投予，以保护其不受分解酵素的影响、促进循环系统中的输送和使穿过细胞膜输送至细胞内地点发生。
[0205] 同样地，通过助溶试剂、乳化剂和界面活性剂的帮助，可将溶解度差的化合物并入至液态剂型(和适合重制的剂型)，该助溶试剂、乳化剂和界面活性剂例如，但不限于环糊精(cyclodextrin)(例如α-环糊精或β-环糊精)，和非水性溶剂，例如，但不限于乙醇(ethyl alcohol)、异丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、苯甲醇(benzyl alcohol)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)、丙二醇(propylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲酰胺(dimethyl formamide)、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、生物兼容性油(例如，棉籽(cottonseed)、花生(groundnut)、玉米(corn)、胚芽(germ)、橄榄(olive)、蓖麻(castor)和芝麻油)、甘油(glycerol)、四氢呋喃甲醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、山梨糖醇(sorbitan)的脂肪酸酯和其混合物(例如DMSO：玉米油)剂型。
[0206] 剂型的组成、形状和种类系取决于其用途。举例而言，用在疾病的急性治疗的剂型可含有比用在相同疾病的长期治疗的剂型还要大量的一或多个活性成分。对本发明所属技术领域的一般技术人员而言，本发明包含特定的剂型会彼此不同的这些和其他方法会是显而易见的。
[0207] 4.1口服剂型
[0208] 适用于经口投予的本发明的医药组合物可以离散剂型呈现，例如，但不限于片剂(tablet)(例如咀嚼片)；胶囊型锭剂(caplet)；胶囊(capsule)和液体(例如调味糖浆)。此剂型含有预定量的活性成分，且可透过本发明所属技术领域的一般技术人员所熟知的药剂学的方法来制备。
[0209] 根据常规的医药调配技术(pharmaceutical compounding technique)，通过在紧密的掺合物(admixture)中组合活性成分和至少一种赋形剂，制备典型的口服剂型。根据投予所期望的制备形式，赋形剂可采用许多不同的形式。
[0210] 因为其容易投予，片剂和胶囊代表最有利的口服药剂单位形式。如果需要，可透过标准水性或非水性技术对片剂包衣。可通过常规的药剂学方法，制备此剂型。通常地，通过以液态载体、细分的固态载体或两者均匀且紧密地掺合活性成分，然后如果必要的话，将产物塑形成所需的呈现方式来制备医药组合物和剂型。崩散剂(disintegrant)可合并至固态剂型中，以促进快速溶解。也可加入润滑剂以促进剂型(例如片剂)的制造。
[0211] 4.2非口服剂型
[0212] 投予非口服剂型至病患可透过各种路径，包含但不限于皮下、静脉(包含弹丸注射(bolus injection))、肌内或动脉内注射。因为该投予通常绕过病患抵抗污染物的天然防御，非口服剂型具体地为无菌或能在投予至病患前杀菌。非口服剂型的实例包含但不限于预备注射的溶液或准备好溶于或悬浮于医药上可接受的用于注射的媒液中、预备注射的悬浮液和乳化液。
[0213] 可用于提供本发明的非口服剂型的合适的媒液为本发明所属技术领域的一般技术人员所熟知。实例包含但不限于：水；水性媒液，例如，但不限于氯化钠溶液、林格氏液(Ringer’s solution)和右旋糖(Dextrose)；与水混溶性(water-miscible)媒液，例如，但不限于乙醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)和聚丙二醇(polypropylene glycol)；和非水性媒液，例如，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯(ethyl oleate)、肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate)和苯甲酸苄酯。
[0214] 4.3穿皮、局部和黏膜剂型
[0215] 穿皮、局部和黏膜剂型包含，但不限于眼用溶液、喷剂、气胶、乳膏、乳液(lotion)、软膏、凝胶、溶液、乳化液、悬浮液或其他本发明所属技术领域中具有通常知识者所熟知的形式。穿皮剂型包含“储药型(reservoir type)”或“基质型(matrix type)”贴片，其可应用于皮肤且穿着一段特定的时间，以允许期望量的活性成分渗入。
[0216] 合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他可用于提供穿皮、局部和黏膜剂型的材料为医药领域的一般技术人员所熟知，且取决于所给予的医药组合物或剂型所施加的特别组织。
[0217] 根据待治疗的特定组织，可在以本发明的活性成分治疗之前、期间、之后，使用额外的成分。举例而言，可使用渗入增强剂，以协助输送活性成分至组织。
[0218] 也可调整该医药组合物或剂型的pH，或会被该医药组合物或剂型所施加组织的pH，以改善一或多个活性成分的输送。同样地，可调整溶剂载体的极性、离子强度或张力以改善输送。也可添加化合物，例如硬脂酸酯(stearate)，至医药组合物或剂型，以有利地改变一或多个活性成分的亲水性或亲脂性，以改善输送。就这观点而言，硬脂酸酯可作为配方的脂性媒液、作为乳化试剂或界面活性剂和作为运输增强或渗入增强试剂。该活性物质的不同的盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调整所产生的组合物。
[0219] 5.套组
[0220] 亦包含于本揭露的为制造或“套组”的文章，其含有有益于治疗或预防个体中TLR-4介导的疾病和/或障碍的材料。
[0221] 在一实施例中，该套组包括包含本揭露的化合物的容器。该套组适用于治疗或预防TLR-4介导的疾病和/或障碍，例如自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。合适的容器包含，例如瓶子、药瓶(vial)、注射筒、泡鼓包装(blister pack)等等。该容器可由各种材料形成，例如：玻璃或塑料。该容器可容纳治疗或预防TLR-4介导的疾病和/或障碍的有效量本揭露的化合物或其医药配方，且可具有无菌出入口(access port)，例如，该容器可为静脉内溶液(intravenous solution)袋或药瓶，其具有可被皮下注射针头穿刺的瓶塞(stopper)。该套组更可包含标签或药品仿单(package insert)于该容器上或伴随容器。该卷标或药品仿单指出该组合物用于选择的病症。或者或另外，该套组更可包含第二容器，该第二容器包含医药上可接受的缓冲液，例如磷酸盐缓冲液(phosphate-buffered saline)、林格氏液或右旋糖溶液。该第二容器更可包含可从商业或使用者立场所期望的其他材料，包含其他缓冲液、稀释剂、滤片、针头和针筒。
[0222] 该套组更可包含投予本发明的化合物之说明书和，如果存在的话，用于治疗或预防TLR-4介导的疾病和/或障碍的第二配方。举例而言，如果该套组包括包含本发明的化合物的第一组合物和第二医药配方，该套组更可包含同时、依序或分开投予该第一和该第二医药组合物至其需要的病患的说明书。
[0223] 在另一实施例中，该套组适用于输送本揭露的化合物的固态口服形式。此套组包含，例如许多单位剂量(unit dosage)。此套组包含以其意图的使用顺序取向的剂量的卡片。此套组的实例为“泡鼓包装(blister pack)”。泡鼓包装在包装产业中为人所熟知，且广泛地用于包装医药单位剂型。如果需要，可以数字、字母或其他标记或以指定治疗时程中的可投予剂量的日子的日历夹页(calendar insert)提供辅助。
[0224] 根据一实施例，该套组可包含至少(a)第一容器，其含有式(I)至(IV)中任一化合物；且视需要的(b)第二容器，该第二容器含有已知的TLR-4拮抗剂、抗发炎试剂、抗生素或免疫抑制剂中任一的第二治疗试剂；以及(c)说明(legend)，其伴随套组，用于指导使用者如何使用该套组。该说明可为小册子、录像带(tape)、CD(光盘)、激光视盘(VCD)或数字激光视盘(DVD)的形式。
[0225] 6.使用方法
[0226] 本发明包含治疗具有TLR-4介导的疾病和/或障碍个体的方法。该方法包含投予本医药组合物至个体的步骤，该方法包含医药上有效量的本揭露的式(I)至(IV)的化合物中任一者，以改善(amelioarte)、减轻(mitigate)和/或预防TLR-4介导的疾病和/或障碍的症状。
[0227] 根据本揭露的实施例，该TLR-4介导的疾病和/或障碍可为自体免疫疾病、发炎疾病或感染性疾病。可由本方法治疗的自体免疫疾病的实例包含但不限于多发性硬化症(multiple sclerosis)、干癣(psoriasis)、全身性红斑性狼疮(systemic lupus erythemotosis，SLE)、第一型糖尿病和韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)。可由本方法治疗的发炎疾病的实例包含但不限于气喘(asthma)、过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、急性和慢性肝脏疾病、动脉粥状硬化症(atherosclerosis)、癌症(cancer)、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、过敏性肺脏疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性肠症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、发炎性皮肤病(inflammatory dermatoses)、薛格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性发炎反应症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)。可由本方法治疗的感染性疾病的实例包含但不限于细菌(bacerial)、霉菌(fungal)和病毒感染。
[0228] 因此，在一些实施例中，该方法更包含在投予该医药组合物之前、期间或之后，投予免疫抑制剂、抗发炎试剂或抗感染试剂至个体的步骤。
[0229] 适合于本方法中使用的免疫抑制剂可为皮质类固醇(corticosteroid)、钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制剂、肌苷酸单磷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)抑制剂、治疗性蛋白质或单株抗体。适合作为免疫抑制剂的皮质类固醇的实例包含但不限于培尼皮质酮(prednisone)、亚丁皮质醇(budesonide)和去氢皮质醇(prednisolone)。适合作为免疫抑制剂的钙调磷酸酶抑制剂的实例包含但不限于环孢素(cyclosporine)和他克莫司(tacrolimus)。适合作为免疫抑制剂的mTOR抑制剂的实例包含但不限于西罗莫司(sirolimus)和依维莫司(everolimus)。适合作为免疫抑制剂的IMDH抑制剂的实例包含但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、来氟米特(leflunomide)和霉酚酸酯(mycophenolate)。适合作为免疫抑制剂的治疗性蛋白质的实例包含但不限于阿巴西普(abatacept)、阿达木单抗(adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)、赛妥珠单抗(certolizumab)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、尹克奇珠单抗(ixekizumab)、那塔珠单抗(natalizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、苏金单抗(secukinumab)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)和维多珠单抗(vedolizumab)。适合作为免疫抑制剂的单株抗体的实例包含但不限于巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)和莫罗单抗(muromonab)。
[0230] 适合于本方法中使用的抗发炎试剂可为环氧化酶(cyclooxygenase，COX)抑制剂，特别是COX-2抑制剂，例如希乐保(Celebrex)、塞来昔布(Celecoxib)、罗非昔布(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)、DuP-697、依托考昔(Etoricoxib)和罗美昔布(Lumiracoxib)。
[0231] 适合于本方法中使用的抗感染试剂可为抑制革兰氏阴性或革兰氏阳性菌生长的抗生素。适合作为抗感染试剂使用的抗生素的实例包含但不限于针霉素(acumycin)、安比西林(ampicillin)、安莫西林(amoxicillin)、两性霉素(amphotericins)、抗霉素(antimycins)、盎格鲁霉素(anglomycin)、阿维菌素(avermectins)、阿奇霉素(azithromycin)、硼霉素(boromycin)、嘉宝霉素(carbomycins)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢他啶(ceftazidime)、塞罗霉素(cethromycin)、氯霉素(chloramphenicol)、却儿可霉素(chalcomycin)、塞普沙辛(ciprofloxacin)、刀豆素(concanamycins)、卷须霉素(cirramycin)、克拉霉素(clarithromycin)、克痢霉素(colistin)、氯坐青霉素(cycloxacillin)、达托霉素(daptomycin)、去甲基阿奇霉素(desmethyl azithromycin)、沙漠霉素(desertomycins)、二氢吡咯霉素(dihydropikromycin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycycline)、恩拉霉素(enramycin)、红霉素
(erythromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、氟甲喹健大霉素(flumequin gentamycin)、幼霉素(juvenimicins)、酷吉霉素(kujimycins)、兰卡霉素(lankamycins)、林可霉素(lincomycin)、雨滨蛙肽(litorin)、白霉素(leucomycins)、巨霉素(megalomicins)、美洛培南(meropenem)、酒霉素(methymycin)、麦迪霉素(midecamycins)、霉菌素I(mycinamicin I)、霉菌素II(mycinamicin II)、霉菌素III(mycinamicin III)、霉菌素IV(mycinamicin IV)、霉菌素V(mycinamicin V)、霉菌素VI(mycinamicin VI)、霉菌素VII(mycinamicin VII)、霉菌素VIII(mycinamicin VIII)、冥菌霉素(narbomycin)、新抗霉素
(neoantimycin)、新酒霉素(neomethymycin)、奈替米星(netilmicin)、中性霉素(neutromycin)、尼达霉素(niddamycins)、诺氟沙星(norfioxacin)、欧林多霉素(oleandomycins)、寡霉素(oligomycins)、奥萨霉素(ossamycin)、扼噻青霉素(oxacillin)、欧索林酸(oxolinic acid)、青霉素(penicillin)、白丝菌素(pikromycin)、必倍西林(piperacillin)、普拉特霉素(platenomycins)、雷帕霉素(rapamycins)、雷洛霉素(relomycin)、利福霉素(rifamycins)、蔷薇霉素(rosaramicin)、罗红霉素
(roxithromycin)、维吉霉素(virginiamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、孢子霉素(sporeamycin)、斯代佛可可霉素(staphococcomycin)、链霉素(streptomycin)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)、斯沃帕霉素(swalpamycin)、泰利霉素(telithromycin)、替考拉宁(teicoplanin)、特美汀(timentin)、妥布霉素(tobramycin)、泰卡青霉素(ticarcillin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、四环霉素(tetracyclin)、阿洛西林(zlocillin)和/或其组合。
(erythromycin)、氟红霉素(flurithromycin)、氟甲喹健大霉素(flumequin gentamycin)、幼霉素(juvenimicins)、酷吉霉素(kujimycins)、兰卡霉素(lankamycins)、林可霉素(lincomycin)、雨滨蛙肽(litorin)、白霉素(leucomycins)、巨霉素(megalomicins)、美洛培南(meropenem)、酒霉素(methymycin)、麦迪霉素(midecamycins)、霉菌素I(mycinamicin I)、霉菌素II(mycinamicin II)、霉菌素III(mycinamicin III)、霉菌素IV(mycinamicin IV)、霉菌素V(mycinamicin V)、霉菌素VI(mycinamicin VI)、霉菌素VII(mycinamicin VII)、霉菌素VIII(mycinamicin VIII)、冥菌霉素(narbomycin)、新抗霉素
(neoantimycin)、新酒霉素(neomethymycin)、奈替米星(netilmicin)、中性霉素(neutromycin)、尼达霉素(niddamycins)、诺氟沙星(norfioxacin)、欧林多霉素(oleandomycins)、寡霉素(oligomycins)、奥萨霉素(ossamycin)、扼噻青霉素(oxacillin)、欧索林酸(oxolinic acid)、青霉素(penicillin)、白丝菌素(pikromycin)、必倍西林(piperacillin)、普拉特霉素(platenomycins)、雷帕霉素(rapamycins)、雷洛霉素(relomycin)、利福霉素(rifamycins)、蔷薇霉素(rosaramicin)、罗红霉素
(roxithromycin)、维吉霉素(virginiamycin)、螺旋霉素(spiramycin)、孢子霉素(sporeamycin)、斯代佛可可霉素(staphococcomycin)、链霉素(streptomycin)、磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)、斯沃帕霉素(swalpamycin)、泰利霉素(telithromycin)、替考拉宁(teicoplanin)、特美汀(timentin)、妥布霉素(tobramycin)、泰卡青霉素(ticarcillin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、四环霉素(tetracyclin)、阿洛西林(zlocillin)和/或其组合。
[0232] 本医药组合物的量、投予路径和给药时程(dosing schedule)会取决于各种因素，例如治疗、预防或控制特定适应症和病患的年龄、性别和状况。此因素所扮演的角色为本发明所属技术领域的一般技术人员所熟知，且可通过常规实验调整。
[0233] 现在将用以下实施例为参考更具体地描述本发明，其目的为展示而非限制。虽然那些通常会被使用，但也可替代地使用本发明所属技术领域的一般技术人员所熟知的其它流程(procedure)、方法(methodology)或技术。
[0234] 实施例
[0235] 材料与方法
[0236] 细胞培养
[0237] 在厂商所建议之补充10％热失活的胎牛血清(FBS)、100units/mL青霉素和100μg/mL链霉素的培养基中，于37℃，潮湿的5％CO2培养箱中培养HEK293细胞。
[0238] 细胞存活分析(Cell viability assay)
[0239] 将HEK 293细胞(2.5-5.0×104细胞/孔)接种于96孔盘中隔夜，并以不同的化合物处理16-24小时。通过以MTT为基准的比色分析测定细胞生长。只以媒液(0.5％DMSO)处理的测试细胞的存活率被定义为100％存活。使用以下公式计算以DETD处理之后的细胞存活率：
[0240] 存活细胞数(％)＝OD570(经处理之细胞培养)/OD570(媒液对照)×100。
[0241] 实施例1式(I)化合物的制备
[0242] 1.1化合物3的合成
[0243] 方案1
[0244]
[0245] 基质溶液：3-甲氧基吗啡喃(3-methoxymorphinan)(化合物1)(520mg,2.02mmol)和1-溴-4-硝基苯(1-bromo-4-nitrobenzene)(493mg,2.44mmol)于甲苯(toluene)(3ml)中。
[0246] 催化剂溶液：TTBP·HBF4(三叔丁基鏻四氟硼酸盐)(10.4mg,0.04mol)和NaOtBu(289.9mg,3.02mmol)混合于甲苯中(2ml)并搅拌5分钟，然后通过针筒，将甲苯(1ml)中之Pd(OAc)2(6mg,0.03mmol)加入，在室温下搅拌30分钟。
[0247] 通过方案1的工艺，产生化合物3，其中通过针筒，将含有化合物1(520mg,2.02mmol)的基质溶液加至催化剂溶液，且将混合物在氩气下加热回流29个小时。在那之后，以50ml乙酸乙酯(ethyl acetate，EA)稀释反应混合物，并以dH2O(50ml)和卤水(brine)清洗。分离有机部分并吸附于硅尘上，并在默克级9385硅(Merck grade 9385 silica)上纯化。冲提系统为0至20％乙酸乙酯/正己烷(EA/n-hexane)。收集具有Rf＝3.9(20％乙酸乙酯/正己烷)的区分，产生为橘-黄固体的化合物2(779mg，产率为10％)。
[0248] 在室温下，对化合物2(0.100mg,0.26mmol)的搅拌溶液添加HBr(3.0mL)。在110℃搅拌该反应混合物4小时。在冷却至室温之后，将所产生的混合物倒入H2O中，过滤以提供为黄色固体的产物(化合物3)(72mg，产率为62％)。
[0249] 化合物3的光谱数据：
[0250] 1H-NMR(300MHz,DMSO)：δ8.03(d,2H),7.02(d,2H),6.85(d,1H),6.74(d,1H),6.54(dd,1H),4.29(s,1H),3.64(dd,1H),2.97(dd,1H),2.57-2.42(m,2H),2.33(d,1H),1.78-1.00(m,10H)。计算C22H25BrN2O3的ESI-MS m/z为444.10，发现值为365.18(无HBr)[M+H]+。
[0251] 1.2化合物4的合成
[0252] 方案2
[0253]
[0254] 对甲醇(4.0mL)中的化合物3(0.142g,0.39mmol)的溶液添加5％Pd/C(0.114g,0.05mmol)。在1atm的压力下进行氢化。在搅拌隔夜之后，通过硅藻土(celite)垫过滤催化剂，用旋转蒸发器(rotary evaporator)浓缩滤液，以获得化合物3a。将化合物3a加到NaHCO3水溶液中，搅拌3个小时并用乙酸乙酯萃取(2x30mL)。以水清洗合并的有机相，经由硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶管柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，并得到化合物4。
化合物4的产率为26％(34mg)。黑色固体。
化合物4的产率为26％(34mg)。黑色固体。
[0255] 化合物4的光谱数据：
[0256] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.89-6.84(m,2H),6.78(s,1H),6.77-6.74(m,2H),6.55(dd,1H),3.77(d,1H),3.02(dd,1H),2.66-2.58(m,3H),2.33(d,1H),2.00(dt,1H),1.80(td,1H),1.68(d,1H),1.55-1.46(m,3H),1.43-1.29(m,3H),1.14(qd,2H)。计算C22H26N2O的ESI-MS为334.20m/z，发现值为335.21[M+H]+。
[0257] 1.3化合物5的合成
[0258] 方案3
[0259]
[0260] 通过依循方案1的工艺，使用5-溴-2-硝基苯胺(5-bromo-2-nitroaniline)的起始材料，来合成化合物5。化合物5的产率为22％(37mg)。红色固体。
[0261] 化合物5的光谱数据：
[0262] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.00(d,1H),6.94(d,1H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),6.34(dd,1H),6.15(s,2H),5.90(d,1H),4.08(s,1H),3.80(s,3H),3.46(dd,1H),3.05(dd,
1H),2.72-2.60(m,2H),2.41(d,1H),1.84(dt,1H),1.80-1.70(m,2H),1.60-1.51(m,3H),
1.43-1.26(m,3H),1.13-1.10(m,1H)。计算C23H27N3O3的ESI-MS m/z为393.21，发现值为
394.21[M+H]+。
1H),2.72-2.60(m,2H),2.41(d,1H),1.84(dt,1H),1.80-1.70(m,2H),1.60-1.51(m,3H),
1.43-1.26(m,3H),1.13-1.10(m,1H)。计算C23H27N3O3的ESI-MS m/z为393.21，发现值为
394.21[M+H]+。
[0263] 1.3a化合物6的合成
[0264] 方案3a
[0265]
[0266] 对在乙醇(12.0mL)和乙酸乙酯(15mL)中的化合物2的溶液添加5％Pd/C(0.56g)和CH3CO2H(6mL)。在1atm的压力下进行氢化。在搅拌隔夜之后，通过硅藻土(celite)垫过滤催化剂，用旋转蒸发器(rotary evaporator)浓缩滤液。通过硅胶管柱层析(乙酸乙酯/己烷＝1:8)纯化粗化合物6，并得到127mg。
[0267] 化合物6的光谱数据：
[0268] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.93-6.90(d,1H),6.85-6.84(d,1H),6.79-6.74(m,2H),6.69-6.60(m,3H),3.78(s,3H),3.76-3.73(m,1H),3.05(br,2H),2.99-2.94(m,1H),
2.68-2.66(d,2H),2.63-2.54(td,1H),2.42-2.38(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.86-1.76(td,1H),1.69-1.65(m,1H),1.56-1.35(m,6H),1.19-1.10(m,1H)。计算C23H28N2O的ESI-MS m/z为348.22，发现值为349.2[M+H]+。
2.68-2.66(d,2H),2.63-2.54(td,1H),2.42-2.38(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.86-1.76(td,1H),1.69-1.65(m,1H),1.56-1.35(m,6H),1.19-1.10(m,1H)。计算C23H28N2O的ESI-MS m/z为348.22，发现值为349.2[M+H]+。
[0269] 1.4化合物7的合成
[0270] 方案4
[0271]
[0272] 在0℃，对在四氢呋喃(THF)(1.5mL)中的化合物6的搅拌溶液添加乙酸二异丙基乙酯(DIPEA)(0.094mL,0.54mmol)和氯甲酸乙酯(Ethyl chloroformate)(0.041mL,0.43mmol)。反应混合物在室温搅拌隔夜。在冷却至室温之后，浓缩所产生的混合物，于二氯甲烷(dicholomethane，DCM)中稀释，倒入H2O中且以DCM萃取三次。以卤水清洗合并的有机萃取物，经由无水硫酸镁(anhydrous MgSO4)干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶快速管柱层析(flash column chromatography)(己烷-乙酸乙酯＝14:86)纯化残留物，以提供产物(化合物7)。产率：(57mg,0.14mmol,38％)，白色固体。
[0273] 化合物7的光谱数据：
[0274] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.15(d,2H),6.94(d,1H),6.86-6.84(m,3H),6.69(dd,1H),4.13(d,1H),3.90(s,1H),3.80(s,3H),3.22(dd,1H),2.88-2.81(m,1H),2.74-2.68(m,
1H),2.62(td,1H),2.44-2.40(m,1H),1.93(dt,1H),1.80(td,1H),1.72-1.68(m,1H),1.58-
1.50(m,3H),1.48-1.30(m,3H),1,28-1.08(m,6H)。计算C26H32N2O3的ESI-MS m/z为420.24，发现值为421.55[M+H]+。
1H),2.62(td,1H),2.44-2.40(m,1H),1.93(dt,1H),1.80(td,1H),1.72-1.68(m,1H),1.58-
1.50(m,3H),1.48-1.30(m,3H),1,28-1.08(m,6H)。计算C26H32N2O3的ESI-MS m/z为420.24，发现值为421.55[M+H]+。
[0275] 1.5化合物8的合成
[0276] 方案5
[0277]
[0278] 对在冰水浴中的新鲜、干燥DCM(2ml)中的4-苯基丁酸(41.2mg,0.25mmol)的溶液，逐滴(dropwise)添加TEA(37μl,0.27mmol)和氯甲酸乙酯(25μl,0.26mmol)。在冰水浴中搅拌该反应混合物1个小时，且将在DCM(1.5ml)中的化合物6(89.7mg,0.26mmol)逐滴加入。从0℃至室温，将反应混合物持续搅拌隔夜。将dH2O(5ml)加至该反应混合物。分离有机部分并以饱和NaHCO3和饱和卤水依序清洗。经由无水硫酸镁干燥之后，在旋转蒸发器(rotavapor)上将溶剂蒸发。进一步在硅管柱上纯化粗萃取物，产生93.3mg的产物(化合物8)(白色固体)，且其产率为78％。
[0279] 化合物8的光谱数据：
[0280] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.35(d,2H),7.30-7.15(m,3H),7.19(d,2H),7.03(s,1H),6.93-6.80(m,4H),6.66(d,1H),3.97(s,1H),3.76(s,3H),3.10(d,1H),2.80-2.57(m,
3H),2.40(d,1H),2.32-2.25(m,2H),2.11-1.95(m,2H),1.88-1.10(m,12H)。计算C33H38N2O2的ESI-MS m/z为494.29，发现值为495.30[M+H]+。
3H),2.40(d,1H),2.32-2.25(m,2H),2.11-1.95(m,2H),1.88-1.10(m,12H)。计算C33H38N2O2的ESI-MS m/z为494.29，发现值为495.30[M+H]+。
[0281] 1.6化合物9的合成
[0282] 方案6
[0283]
[0284] 在0℃，对在DCM(1.5mL)中的化合物1(0.100mg,0.39mmol)的溶液添加Et3N(0.082mL,0.59mmol)和4-硝基苯磺硫酰氯(4-nitrobenzenesufonyl chloride)(104.2mg,0.47mmol)。该反应混合物在室温搅拌隔夜。在冷却至室温之后，将所产生的混合物倒入H2O，且以DCM萃取三次。将合并的有机萃取物以卤水清洗，经由无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶快速管柱层析(DCM-乙酸乙酯＝17:83)纯化残留物，以产生黄色固体的产物(化合物9)。产率为73％(63mg)。
[0285] 化合物9的光谱数据：
[0286] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.34(d,2H),8.00(d,2H),6.86(d,1H),4.14(s,1H),3.75(s,3H),3.60(dd,1H),3.00(dd,1H),2.74(td,1H),2.44(d,1H),2.40-2.30(m,1H),1.74-1.00(m,10H)。计算C23H26N2O5S的ESI-MS m/z为442.16，发现值为443.16[M+H]+。
[0287] 1.7化合物10的合成
[0288] 方案7
[0289]
[0290] 使用化合物9作为起始材料，根据方案2阐述的流程合成化合物10。化合物10的产率为80％(194mg)，化合物10为白色固体。
[0291] 化合物10的光谱数据：
[0292] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.56(d,2H),6.85(d,1H),6.77(d,1H),6.69-6.64(m,3H),4.20(s,2H),4.10-4.05(m,1H),3.73(s,3H),3.53(dd,1H),2.88(dd,1H),2.64(td,
1H),2.52(d,1H),2.34-2.28(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.50-1.40(m,
2H),1.34-1.20(m,3H),1.06-0.8(m,2H)。计算C23H28N2O3S的ESI-MS m/z为412.18，发现值为
413.19[M+H]+。
1H),2.52(d,1H),2.34-2.28(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.50-1.40(m,
2H),1.34-1.20(m,3H),1.06-0.8(m,2H)。计算C23H28N2O3S的ESI-MS m/z为412.18，发现值为
413.19[M+H]+。
[0293] 1.8化合物11的合成
[0294] 方案8
[0295]
[0296] 在惰性大气下，化合物1(76.24mg于0.8ml 95％的乙醇中)与于95％乙醇(2ml)中之2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(2-(phenoxymethyl)oxirane)(40mg,0.27mmol)反应，回流22个小时(油浴：90℃)。对残留物添加DCM(10ml)和饱和NaHCO3溶液(10ml)。以DCM萃取水层(每次5ml，两次)。合并有机部分，以饱和卤水清洗，经由无水硫酸镁干燥并蒸发。使用有2％TEA的30％-50％乙酸乙酯/正己烷作为冲提液，在硅管柱(默克级9385)上纯化粗萃取物。收集具有Rf 0.59的区分(50％乙酸乙酯/正己烷，3滴TEA)，以产生为黄色溶液的标题化合物(化合物11)(产率：25.2mg，23％)。
[0297] 化合物11的光谱数据：
[0298] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.30-7.24(m,2H),7.04(d,1H),6.96-6.90(m,3H),6.80(d,1H),6.70(d,1H),4.06-3.95(m,3H),3.77(s,3H),2.97-2.70(m,4H),2.64-2.52(m,1H),2.47-2.40(m,2H),2.37-2.30(m,1H),1.80-1.60(m,3H),1.56-1.50(m,1H),1.42-1.23(m,
5H),1.15-0.8(m,2H)。计算C26H33NO3的ESI-MS m/z为407.25，发现值为408.25[M+H]+。
5H),1.15-0.8(m,2H)。计算C26H33NO3的ESI-MS m/z为407.25，发现值为408.25[M+H]+。
[0299] 1.9化合物12的合成
[0300] 方案9
[0301]
[0302] 通过使用起始材料2-((苯基硫)甲基)环氧乙烷(2-((phenylthiol)methyl)oxirane)，根据方案8阐述的工艺来合成化合物12。化合物12的产率为21％(44.7mg)。
[0303] 化合物12的光谱数据：
[0304] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.34(d,2H),7.27-7.20(m,2H),7.19-7.10(m,1H),7.00(d,1H),6.77(s,1H),6.70(d,1H),4.56(s,1H),3.80(s,1H),3.75(s,3H),3.15-3.07(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.97-2.70(m,3H),2.55-2.28(m,4H),2.10(t,1H),1.95(d,1H),
1.50-1.24(m,9H),1.11-1.03(m,1H)。计算C26H33NO2S的ESI-MS m/z为423.22，发现值为
424.23[M+H]+。
1.50-1.24(m,9H),1.11-1.03(m,1H)。计算C26H33NO2S的ESI-MS m/z为423.22，发现值为
424.23[M+H]+。
[0305] 1.10化合物13的合成
[0306] 方案10
[0307]
[0308] 通过使用起始材料4-(环氧乙烷-2-基甲基)吗啉(4-(oxiran-2-ylmethyl)morpholine)，根据方案8阐述的工艺合成化合物13。化合物13的产率为78％(176mg)。黄色液体。
[0309] 化合物13的光谱数据：
[0310] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.93(d,1H),6.70(s,1H),6.60(d,1H),3.78-3.70(m,1H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),2.85-2.71(m,2H),2.70-2.58(m,2H),2.50-2.39(m,5H),
2.37-2.15(m,5H),2.00(t,1H),1.80-1.52(m,4H),1.46-1.40(m,1H),1.30-1.17(m,3H),
1.05-0.95(m,2H)。计算C24H36N2O3的ESI-MS m/z为400.27，发现值为401.28[M+H]+。
2.37-2.15(m,5H),2.00(t,1H),1.80-1.52(m,4H),1.46-1.40(m,1H),1.30-1.17(m,3H),
1.05-0.95(m,2H)。计算C24H36N2O3的ESI-MS m/z为400.27，发现值为401.28[M+H]+。
[0311] 1.11化合物15的合成
[0312] 方案11
[0313]
[0314] 将化合物1(2.0g,7.77mmol)溶解于47％HBr(60mL)中。将其在110℃加热6个小时。冷却至室温，并以水(30mL)稀释且以c-NH4OH处理，直到pH＝8。以氯仿(30mL)萃取。有机层抽气至干，以产生化合物14。
[0315] 将三乙胺(triethylamine)(322μL,2.31mmol)和N-乙酰苯磺酰氯(0.43g,1.85mmol)依序加至在干CH2Cl2(10mL)中之化合物14(0.5g,1.54mmol)的溶液，并且在室温搅拌混合物16小时。对混合物添加饱和氯化钠水溶液(2mL)，并以乙酸乙酯萃取混合物(3mL×3)。将合并的有机层经由无水硫酸镁干燥、过滤且浓缩。粗产物的管柱层析产生196mg(29％)的白色固体的化合物15。
[0316] 化合物15的光谱数据：
[0317] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.86(s,1H),7.73(d,2H),7.67(d,2H),7.66(m,2H),6.81-6.78(m,2H),6.70-6.67(dd,1H),4.11-4.08(m,1H),3.57-3.53(dd,1H),2.91-2.85(dd,1H),2.49-2.42(m,2H),2.23(s,3H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.54(m,4H),1.43-1.40(m,1H),1.28-1.17(m,2H),0.96-0.87(m,2H)。计算C24H28N2O4S的ESI-MS m/z为440.18，发现值为441.56[M+H]+。
[0318] 1.12化合物16的合成
[0319] 方案12
[0320]
[0321] 将化合物15在4mL乙醇中溶解，且将12N氢氯酸(1.5mL)加入并在100℃加热5个小时。在0℃以氢氧化钠水溶液中和该溶液，且以乙酸乙酯(3mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经由无水硫酸镁干燥、过滤且浓缩。粗产物的管柱层析产生24mg(55％)的白色固体的化合物16。
[0322] 化合物16的光谱数据：
[0323] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.48-7.46(d,2H),7.35-7.33(d,2H),6.92-6.85(m,2H),6.72-6.70(d,2H),6.60-6.59(m,2H),6.57(m,1H),3.97(m,1H),2.92-2.86(dd,1H),
2.53-2.38(m,2H),2.05-2.01(d,1H),1.66-1.58(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.44-1.37(m,
2H),1.35-1.20(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.00-0.86(m,2H)。
2.53-2.38(m,2H),2.05-2.01(d,1H),1.66-1.58(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.44-1.37(m,
2H),1.35-1.20(m,1H),1.15-1.08(m,2H),1.00-0.86(m,2H)。
[0324] 1.13化合物17和18的合成
[0325] 方案13
[0326]
[0327] 化合物17和18的合成方法分别地依循方案1和2。
[0328] 化合物17的光谱数据：
[0329] 1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ9.05(br,1H),7.79(d,1H),6.87(d,1H),6.72(d,1H),6.56-6.53(dd,1H),6.46-6.42(dd,1H),6.20(d,1H),5.4-4.9(br,2H),4.11(s,1H),3.46-
3.37(m,1H),2.95-2.89(dd,1H),2.44(m,1H),2.34(d,1H),1.73-1.70(m,1H),1.69-1.53(m,2H),1.52-1.39(m,3H),1.39-1.21(m,2H),1.21-1.11(m,2H),1.04-0.98(m,1H)。计算+
C22H26BrN3O3的ESI-MS m/z为459.12，发现值为380.4[M+H](自由碱)。
3.37(m,1H),2.95-2.89(dd,1H),2.44(m,1H),2.34(d,1H),1.73-1.70(m,1H),1.69-1.53(m,2H),1.52-1.39(m,3H),1.39-1.21(m,2H),1.21-1.11(m,2H),1.04-0.98(m,1H)。计算+
C22H26BrN3O3的ESI-MS m/z为459.12，发现值为380.4[M+H](自由碱)。
[0330] 化合物18的光谱数据：
[0331] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.01(s,1H),7.49(d,1H),7.10(dd,1H),7.06(s,1H),6.82-6.78(m,2H),6.57-6.54(dd,1H),4.94(m,4H),3.96(m,1H),3.13-3.05(dd,1H),2.77-
2.67(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),
1.73-1.70(m,1H),1.56-1.50(m,2H),1.49-1.25(m,3H),1.21-1.17(dd,1H),0.99-0.90(m,
1H)。
2.67(m,2H),2.61-2.57(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.88-1.80(m,1H),
1.73-1.70(m,1H),1.56-1.50(m,2H),1.49-1.25(m,3H),1.21-1.17(dd,1H),0.99-0.90(m,
1H)。
[0332] 1.14化合物19和20的合成
[0333] 方案13
[0334]
[0335] 对在甲醇(6mL)中的化合物4(100mg,0.299mmol)的溶液添加丙酮(1.5mL)、乙酸(51μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaHB(OAc)3)(59mg,0.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。将所产生的混合物倒进碳酸氢钠水溶液中，搅拌3个小时并以二氯甲烷(dichloromethane)(2x30mL)萃取。以水清洗合并的有机相、经由硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶管柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，并分别得到化合物19和20。
[0336] 化合物19的光谱数据：
[0337] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.96-6.94(d,2H),6.88-6.86(d,1H),6.81-6.77(m,3H),6.60-6.57(dd,1H),3.14-3.10(dd,1H),2.78-2.63(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.35-
2.32(d,1H),1.97-1.93(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.56-1.46(m,3H),
1.44-1.30(m,4H),1.27-1.12(m,4H),1.05(s,6H),0.97(s,6H)。计算C28H38N2O的ESI-MS m/z为418.63，发现值为419.5[M+H]+。
2.32(d,1H),1.97-1.93(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.56-1.46(m,3H),
1.44-1.30(m,4H),1.27-1.12(m,4H),1.05(s,6H),0.97(s,6H)。计算C28H38N2O的ESI-MS m/z为418.63，发现值为419.5[M+H]+。
[0338] 化合物20的光谱数据：
[0339] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.89-6.76(m,4H),6.58-6.54(m,3H),3.78(m,1H),3.57-3.53(m,1H),2.98-2.94(dd,1H),2.63-2.56(m,1H),2.36-2.33(d,1H),2.00-1.97(m,
1H),1.84-1.77(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.56-1.46(m,4H),1.44-1.32(,4H),1.26-1.21(m,2H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)。计算C25H32N2O的ESI-MS m/z为376.54，发现值为377.5[M+H]+。
1H),1.84-1.77(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.56-1.46(m,4H),1.44-1.32(,4H),1.26-1.21(m,2H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)。计算C25H32N2O的ESI-MS m/z为376.54，发现值为377.5[M+H]+。
[0340] 1.15化合物21的合成
[0341]
[0342] 通过使用1-溴-2-氟-4-硝基苯，并依循方案1和2，合成化合物21。
[0343] 化合物21的光谱数据：
[0344] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.91(d,1H),6.78(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.63-6.60(dd,1H),6.46-6.42(dd,1H),6.39-6.36(dd,1H),4.63(s,1H),3.51-3.48(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.63-2.62(m,2H),2.36-2.32(m,1H),2.06(t,1H),1.90-
1.82(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.55-1.33(m,7H),1.13-1.1.04(m,1H)。计算C22H25FN2O的ESI-MS m/z为352.20，发现值为353.4[M+H]+。
1.82(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.55-1.33(m,7H),1.13-1.1.04(m,1H)。计算C22H25FN2O的ESI-MS m/z为352.20，发现值为353.4[M+H]+。
[0345] 1.16化合物22的合成
[0346]
[0347] 通过使用1-溴-3-甲基-4-硝基苯，并依循方案1和2，合成化合物22。
[0348] 化合物22的光谱数据：
[0349] 1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.88-6.85(d,1H),6.78(d,1H),6.69-6.56(m,4H),4.74(s,1H),3.74(m,1H),3.33(m,2H),2.98-2.95(m,1H),2.66-2.56(m,3H),2.37-2.33(m,1H),2.15(s,3H),2.05-1.97(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.66-1.42(m,4H),1.38-1.35(m,2H),
1.28-1.26(m,1H),1.23-1.08(m,1H)。计算C23H28N2O的ESI-MS m/z为348.22，发现值为349.4[M+H]+。
1.28-1.26(m,1H),1.23-1.08(m,1H)。计算C23H28N2O的ESI-MS m/z为348.22，发现值为349.4[M+H]+。
[0350] 1.17化合物23的合成
[0351]
[0352] 通过使用1-溴-2-三氟甲基-4-硝基苯，并依循方案1和2合成化合物23。
[0353] 化合物23的光谱数据：
[0354] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.10-7.08(d,1H),7.0-6.98(d,1H),6.95-6.94(d,1H),6.79-6.76(m,2H),6.65-6.62(dd,1H),4.66(s,1H),3.72-3.60(br,2H),3.06(m,1H),2.98-
2.87(m,2H),2.61-2.55(dd,1H),2.53-2.50(m,1H),2.34-2.30(m,1H),2.07-2.03(m,2H),
1.84-1.78(td,1H),1.47-1.29(m,6H),1.24-1.05(m,1H)。计算C23H25F3N2O的ESI-MSm/z为
402.19，发现值为403.4[M+H]+。
2.87(m,2H),2.61-2.55(dd,1H),2.53-2.50(m,1H),2.34-2.30(m,1H),2.07-2.03(m,2H),
1.84-1.78(td,1H),1.47-1.29(m,6H),1.24-1.05(m,1H)。计算C23H25F3N2O的ESI-MSm/z为
402.19，发现值为403.4[M+H]+。
[0355] 1.18化合物24的合成
[0356]
[0357] 通过使用2-溴-5-硝基吡啶(2-bromo-5-nitropyridine)，并依循方案1合成化合物24。
[0358] 化合物24的光谱数据：
[0359] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(d,1H),8.19-8.16(dd,1H),6.99-6.95(d,1H),6.83(d,1H),6.66-6.63(dd,1H),6.56-6.53(d,1H),4.72(s,1H),3.76-3.73(m,1H),3.20-
3.14(dd,1H),2.80(m,1H),2.65-2.60(d,1H),2.43-2.2.38(m,1H),1.87-1.68(m,4H),
1.61-1.52(m,4H),1.41-1.17(m,3H)。计算C21H23N3O3的ESI-MS m/z为365.17，发现值为
366.3[M+H]+。
3.14(dd,1H),2.80(m,1H),2.65-2.60(d,1H),2.43-2.2.38(m,1H),1.87-1.68(m,4H),
1.61-1.52(m,4H),1.41-1.17(m,3H)。计算C21H23N3O3的ESI-MS m/z为365.17，发现值为
366.3[M+H]+。
[0360] 1.19化合物25的合成
[0361]
[0362] 通过使用化合物24，并依循方案2合成化合物25。
[0363] 化合物25的光谱数据：
[0364] 1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.72-7.71(d,1H),7.13-7.10(dd,1H),6.84-6.81(d,1H),6.78-6.77(d,1H),6.68-6.66(d,1H),6.57-6.54(dd,1H),4.61(br,2H),4.31-4.28(m,
1H),3.43-3.39(m,1H),2.90-2.86(dd,1H),2.62-2.54(td,1H),2.52-2.48(d,1H),2.44-
2.41(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.58-1.28(m,7H),1.24-1.1.17(m,1H)。
计算C21H25N3O的ESI-MS m/z为335.2，发现值为336.4[M+H]+。
1H),3.43-3.39(m,1H),2.90-2.86(dd,1H),2.62-2.54(td,1H),2.52-2.48(d,1H),2.44-
2.41(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.58-1.28(m,7H),1.24-1.1.17(m,1H)。
计算C21H25N3O的ESI-MS m/z为335.2，发现值为336.4[M+H]+。
[0365] 实施例2实施例1的化合物定性
[0366] 2.1实施例1的化合物对TLR4活性和细胞存活率的影响
[0367] 通过评估被设计为表现第四型类铎受体(Toll-like receptor 4，TLR4)的HEK293细胞中的转录因子NF-κB的活化，来测定TLR4的刺激。TLR4刺激的评估是以使用NF-κB可诱导的分泌型碱性磷酸酶(secreted alkaline phosphatase，SEAP)的报导者系统(reporter system)为基准，其中SEAP报导者受到可由NF-κB诱导的启动子的控制。因此，通过量测产生的SEPA报导者的量，以分光亮度法间接定量TLR4的活化程度。
[0368] 将表现TLR4的细胞培养在HEK-Blue侦测培养基(Invivogen,San Diego,Calif)的96孔盘中(25,000-50,000细胞/孔)。单独以脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)或合并实施例1的化合物刺激该细胞。以不含LPS和实施例1的化合物的细胞培养被定义为基线控制组。
为了测试实施例1的化合物是否能够阻断TLR4的活化，以实施例1的化合物(20μM)和LPS(终浓度10ng/ml/孔)处理该细胞。在37℃，于CO2培养箱中16至24小时的培养期间之后，以Molecular Devices SpectraMax i3成像细胞仪侦测在96孔盘中的个别样品的O.D.650nm讯号。以LPS单独刺激的细胞减掉基线控制组的百分比表示TLR4活性。
为了测试实施例1的化合物是否能够阻断TLR4的活化，以实施例1的化合物(20μM)和LPS(终浓度10ng/ml/孔)处理该细胞。在37℃，于CO2培养箱中16至24小时的培养期间之后，以Molecular Devices SpectraMax i3成像细胞仪侦测在96孔盘中的个别样品的O.D.650nm讯号。以LPS单独刺激的细胞减掉基线控制组的百分比表示TLR4活性。
[0369] 通过MTT法，进行细胞存活率分析。在37℃，以45μl的5mg/ml MTT培养细胞1个小时，且在培养结束时，加入150μl的DMSO，以溶解结晶。以Molecular Devices SpectraMax i3成像细胞仪侦测96孔盘中个别样品的O.D.570nm讯号。以LPS刺激的存活细胞的百分比表示细胞存活率。结果总结在表3中。
[0370] 表3实施例1的化合物对TLR-4活性和细胞存活率的影响
[0371]
[0372] 从表3可明显看出化合物4和20为TLR-4的强拮抗剂，化合物11、12、17、18、19和22显示对TLR-4显著的抑制，且化合物6、9、10、15、16和24分别对TLR-4具有中度至轻度的抑制活性；而化合物3、5、7、8、13、21、23和25对TLR-4具有弱至可忽略的活性。再者，实施例1的各化合物对该测试细胞并无展现或展现很小的细胞毒性。
[0373] 对本发明所属技术领域的一般技术人员很明显的是，可对揭露的实施例进行各种修改或变动。说明书和实施例意图被视为示例性而已，和权利要求和其均等一些指出揭露的真正范围。