一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法

摘要

本发明提供一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，包括门冬氨酸鸟氨酸、甘露醇、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水，其中：所述甘露醇的浓度范围为25mg/ml～150mg/ml；所述焦亚硫酸钠的浓度范围为0.05mg/ml～3mg/ml；所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2‑7.0。本发明还提供上述注射液的用途及制备方法。本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液具有优异的稳定性，显著提高了门冬氨酸鸟氨酸注射液的用药安全性，同时生产工艺简化，有利于大规模的工业化生产，具有十分重要的医药学意义。

权利要求

1.一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，其特征在于，包括门冬氨酸鸟氨酸、甘露醇、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水，其中：所述甘露醇的浓度为25mg/ml，所述焦亚硫酸钠的浓度为0.05mg/ml，所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2；或者所述甘露醇的浓度为50mg/ml，所述焦亚硫酸钠的浓度为1.0mg/ml，所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.8；或者所述甘露醇的浓度为80mg/ml，所述焦亚硫酸钠的浓度为1.5mg/ml，所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.4；或者所述甘露醇的浓度为100mg/ml，所述焦亚硫酸钠的浓度为2.0mg/ml，所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.6；或者所述甘露醇的浓度为150mg/ml，所述焦亚硫酸钠的浓度为3.0mg/ml，所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为7.0。

2.根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液，其特征在于，所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、枸橼酸钠中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠。

4.根据权利要求1‑3中任一项所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液，其特征在于，所述门冬氨酸鸟氨酸的细菌内毒素≤0.02Eu/mg。

5.根据权利要求4所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液，其特征在于，所述甘露醇的细菌内毒素≤0.01Eu/mg，所述焦亚硫酸钠的细菌内毒素≤0.01Eu/mg，所述氢氧化钠的细菌内毒素≤0.01Eu/mg。

6.根据权利要求1‑3中任一项所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液的制药用途，其特征是在于，用于制备治疗肝性脑病的药物。

7.根据权利要求1‑3中任一项所述的门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)称取配方量的甘露醇、焦亚硫酸钠，溶于50％～70％配制体积的注射用水，搅拌混合均匀，然后加入配方量的门冬氨酸鸟氨酸，待门冬氨酸鸟氨酸全部溶解后，用pH调节剂调节pH，然后补加注射用水至配制总体积；

2)对步骤1)制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液进行除菌过滤、灌装充氮、熔封、灭菌、灯检，包装即可。

说明书

一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 门冬氨酸鸟氨酸为L‑鸟氨酸和L‑门冬氨酸通过化学合成制备得到的二肽化合物。通常制备成门冬氨酸鸟氨酸注射液用于临床应用。门冬氨酸鸟氨酸注射液进入人体内，门冬氨酸鸟氨酸即分解为门冬氨酸和鸟氨酸，能直接参与肝细胞代谢，并能激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，因而能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而有效地改善肝功能，恢复机体能量平衡。

[0003] 门冬氨酸鸟氨酸由德国Merz制药公司于20世纪70年代在德国申报上市。2000年经国家食品药品监督管理局批准进入中国市场，为国内独家剂型，商品名为雅博司(Hepa‑Merz)，规格为10ml:5g，在国内批准的适应症为治疗因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症)引发的血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损(如肝硬化)的潜在性或发作期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。

[0004] 门冬氨酸鸟氨酸为白色或类白色的结晶或粉末，有引湿性，在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解。门冬氨酸鸟氨酸注射液在高温、光照、偏碱性环境中鸟氨酸易成环，颜色加深，导致杂质增高，这是目前市场上已上市的进口注射液普遍存在的现象。现有的门冬氨酸鸟氨酸注射液，由于不稳定而不能采用终端过度杀灭(保证无菌水平F0值大于12)的方法灭菌。为防止门冬氨酸鸟氨酸变质而采用冻干粉针，无法保证无菌水平F0值大于12，达不到国际通用的无菌要求，因此产生用药安全隐患。因此，研发一种稳定性好的门冬氨酸鸟氨酸注射液成了目前亟待解决的问题。

[0005] 中国专利CN104173280B公开了一种通过加入泊洛沙姆类表面活性剂(乳化剂)等来制备稳定的门冬氨酸鸟氨酸注射液及方法。众所周知，泊洛沙姆类表面活性剂用于注射剂，注射时会造成一定的血管刺激及溶血，存在用药安全隐患。

[0006] 中国专利CN101987094A公开了一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，其将pH控制在5.2‑6.0，可以将杂质Ⅰ(鸟氨酸内酰胺盐)控制在0.1％左右，但仍需加入溶液体积0.1％的活性炭来吸附注射液中存在的热原。然而，由于活性炭本身含有多种杂质，在吸附过程中存在溶出杂质至注射液中的风险，且这些杂质的形式及溶出量未知，从而产生用药安全隐患。然而，如果不使用活性炭吸附门冬氨酸鸟氨酸注射液中存在的热原，门冬氨酸鸟氨酸注射液的无菌性难以保障，这又产生了用药安全隐患。

[0007] 以此，有必要研发一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，以克服现有技术中的上述缺陷。

发明内容

[0008] 本发明的第一个目的在于提供一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，具有优异的稳定性，杂质含量低，且能够采用终端过度杀灭的方法灭菌，极大地降低了用药安全隐患，显著提高了门冬氨酸鸟氨酸注射液的用药安全性。

[0009] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

[0010] 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液，包括门冬氨酸鸟氨酸、甘露醇、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水，其中：

[0011] 所述甘露醇的浓度为25mg/ml～150mg/ml；所述焦亚硫酸钠的浓度为0.05mg/ml～3.0mg/ml；所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2～7.0。

[0012] 根据本发明，所述甘露醇的浓度为80mg/ml～150mg/ml。

[0013] 优选地，所述甘露醇的浓度优选为100mg/ml。

[0014] 根据本发明，所述焦亚硫酸钠的浓度为1.0mg/ml～3.0mg/ml。

[0015] 优选地，所述焦亚硫酸钠的浓度优选为2mg/ml。

[0016] 根据本发明，门冬氨酸鸟氨酸的浓度为0.1g/ml～1g/ml。

[0017] 根据本发明，所述pH调节剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、枸橼酸钠中的一种或几种。

[0018] 进一步地，所述pH调节剂为氢氧化钠。

[0019] 根据本发明，所述门冬氨酸鸟氨酸的细菌内毒素≤0.02Eu/mg。

[0020] 根据本发明，所述甘露醇的细菌内毒素≤0.01Eu/mg，所述焦亚硫酸钠的细菌内毒素≤0.01Eu/mg，所述氢氧化钠的细菌内毒素≤0.01Eu/mg。

[0021] 本发明的第二个目的在于提供上述门冬氨酸鸟氨酸注射液的用途，用于制备治疗肝性脑病的药物。

[0022] 本发明的第三个目的在于提供上述门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备方法，包括如下步骤：

[0023] 1)称取配方量的甘露醇、焦亚硫酸钠，加溶于50％～70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，然后加入配方量的门冬氨酸鸟氨酸，待门冬氨酸鸟氨酸全部溶解后，用pH调节剂调节pH，控制所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2～7.0，然后补加注射用水至配制总体积；

[0024] 2)对步骤1)制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液进行除菌过滤、灌装充氮、熔封、灭菌、灯检，包装即可。

[0025] 所述步骤2)中的所述除菌过滤可以为膜过滤，例如采用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤。

[0026] 本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液生产工艺简化，产品质量稳定，有利于大规模的工业化生产。

[0027] 根据本发明，所述步骤1)中，控制所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.4～6.8。

[0028] 根据本发明，所述步骤2)中的所述灭菌过程采用终端过度杀灭的方法灭菌。

[0029] 与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：

[0030] 1)本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液，在原辅料特定的配方条件下，控制门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2～7.0，制备得到的门冬氨酸鸟氨酸注射液具有优异的药物稳定性，克服了储存过程中门冬氨酸鸟氨酸注射液由于高温、光照出现性状改变、杂质Ⅰ(鸟氨酸内酰胺盐)显著增高的问题。同时，由于稳定性好，所以可采用终端过度杀灭的方法灭菌，极大地降低了用药安全隐患，显著提高了门冬氨酸鸟氨酸注射液的用药安全性。

[0031] 2)本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备方法，通过控制原料门冬氨酸鸟氨酸、甘露醇和焦亚硫酸钠的细菌内毒素低于一定值，结合后续的除菌过滤步骤，无需采用活性炭对注射液进行吸附除热源的步骤，生产出来门冬氨酸鸟氨酸注射液的细菌内毒素仍符合注射液质量要求，不仅能满足无菌性的要求，同时极大地降低了用药安全隐患，简化了生产工艺，降低了生产成本，具有十分重要的医药学意义。

附图说明

[0032] 图1是本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液的高效液相色谱HPLC图谱。

具体实施方式

[0033] 以下结合实施例对本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

[0034] 实施例1‑7门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备

[0035] 门冬氨酸鸟氨酸注射液配方如表1所示。

[0036] 表1门冬氨酸鸟氨酸注射液配方

[0037]

[0038] 具体制备方法

[0039] 根据表1的注射液配方制备门冬氨酸鸟氨酸注射液，具体步骤如下：

[0040] 1)称取配方量的甘露醇、焦亚硫酸钠，溶于50％～70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，然后加入配方量的门冬氨酸鸟氨酸，待门冬氨酸鸟氨酸全部溶解后，用pH调节剂调节pH，控制所述门冬氨酸鸟氨酸注射液的pH值为6.2～7.0，然后补加注射用水至配制总体积。

[0041] 2)对步骤1)制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液进行除菌过滤、灌装充氮、熔封、灭菌、灯检，包装即可。

[0042] 所述步骤1)中，所述门冬氨酸鸟氨酸的细菌内毒素≤0.02Eu/mg，所述甘露醇的细菌内毒素≤0.01Eu/mg，所述焦亚硫酸钠的细菌内毒素≤0.01Eu/mg，所述氢氧化钠的细菌内毒素≤0.01Eu/mg。

[0043] 所述步骤2)中的所述除菌过滤可以为膜过滤，例如采用0.22μm的微孔滤膜过滤，以达到除菌的目的。

[0044] 实施例1制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液的高效液相色谱HPLC图谱如图1所示。

[0045] 实施例2‑7制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液的高效液相色谱HPLC图谱与图1相同。

[0046] 实施例8、样品稳定性检测

[0047] 为考察本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液的稳定性，分别检测实施例1‑7新制备得到的门冬氨酸鸟氨酸注射液(0天)和存储后的稳定性。

[0048] 由于常规存储时间通常为18个月或更长，因此，本发明在比常规存储条件更加苛刻的条件下(例如：光照(4500lx±5001x)，高温(60℃)条件)存储本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液，并检测存储后的注射液的稳定性。具体内容如下：

[0049] (一)、分别检测实施例1‑7制备得到的门冬氨酸鸟氨酸注射液的性状、pH值、有关物质质量含量、门冬氨酸鸟氨酸质量含量及细菌内毒素，检测结果如表2所示。

[0050] 表2、门冬氨酸鸟氨酸注射液检测结果

[0051]

[0052] 注：N.D，Not Detect，表示该项未检出。

[0053] (二)、检测实施例1‑7制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液在光照(4500lx±5001x)条件下保存10天后的性状、pH值、有关物质质量含量、门冬氨酸鸟氨酸质量含量及细菌内毒素，检测结果如表3所示。

[0054] 表3、门冬氨酸鸟氨酸注射液检测结果

[0055]

[0056] 注：N.D，Not Detect，表示该项未检出。

[0057] (三)、检测实施例1‑7制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液在高温(60℃)条件下保存10天后的性状、pH值、有关物质质量含量、门冬氨酸鸟氨酸质量含量及细菌内毒素，检测结果如表4所示。

[0058] 表4、门冬氨酸鸟氨酸注射液检测结果

[0059]

[0060]

[0061] 注：N.D，Not Detect，表示该项未检出。

[0062] 表2‑4中，杂质Ⅰ为鸟氨酸内酰胺盐，杂质Ⅱ为门冬氨酸鸟氨酸缩合物。

[0063] 由表2可知，实施例1‑7制备的门冬氨酸鸟氨酸注射液产品的0天性状、pH值、有关物质质量含量基本一致，无明显差异，细菌内毒素含量均合格。

[0064] 由表3可知，光照(4500lx±5001x)条件下保存10天后，实施例1‑7的门冬氨酸鸟氨酸注射液为淡黄色或无色澄明液体，与0天的产品的检测结果基本一致，有关物质质量含量仍然很低。

[0065] 由表4可知，高温60℃条件下保存10天后，实施例1‑3、5‑7的门冬氨酸鸟氨酸注射液变为黄色或淡黄色澄明液体，杂质Ⅰ含量略有增加，但含量仍然很低；实施例4的门冬氨酸鸟氨酸注射液仍为无色澄明液体，与0天的产品性状一致，且杂质Ⅰ含量与0天的产品无明显差异。

[0066] 综合表2至表4检测数据说明，本发明在杂质Ⅰ的控制方面有了非常明显的提高，解决了门冬氨酸鸟氨酸注射液中杂质Ⅰ过高的难题，且产品性状在光照(4500lx±5001x)或高温(60℃)条件下保存10天后也无明显变化，说明本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液的具有优异的稳定性，显著提高了门冬氨酸鸟氨酸注射液的用药安全性。

[0067] 另外，门冬氨酸鸟氨酸注射液的制备工艺中，不通过活性炭除热源，使得门冬氨酸鸟氨酸注射液生产工艺简化，产品稳定性好，质量合格，有利于大规模的工业化生产。

[0068] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该实用进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。