用于治疗红斑痤疮的包含水黄皮油和4-叔丁基环己醇的组合的化妆品组合物

摘要

本发明涉及一种新的水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，及其在化妆品和皮肤病学领域中用于治疗皮肤发红的用途。更具体地，本发明涉及包含所述组合的组合物用于治疗红斑痤疮的美容用途。

权利要求

1.一种包含水黄皮油和溶解在1,5‑戊二醇中的4‑叔丁基环己醇的组合在制备用于治疗和/或预防红斑痤疮的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于红斑痤疮选自红斑毛细血管扩张性红斑痤疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、赘疣性红斑痤疮和眼红斑痤疮。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述药物为适合于局部应用的形式。

4.一种皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其包含一种包含水黄皮油和溶解在1,5‑戊二醇中的4‑叔丁基环己醇的组合以及至少一种皮肤病学上或皮肤化妆品上可接受的赋形剂。

5.根据权利要求4所述的皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其特征在于其包含以组合物的总重量计0.01至5重量％的水黄皮油。

6.根据权利要求5所述的皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其特征在于其包含以组合物的总重量计0.05至2重量％的水黄皮油。

7.根据权利要求4或5所述的皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其特征在于其包含以组合物的总重量计0.01至5重量％的4‑叔丁基环己醇，所述4‑叔丁基环己醇溶解在1,5‑戊二醇中。

8.根据权利要求7所述的皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其特征在于其包含以组合物的总重量计0.05至2重量％的4‑叔丁基环己醇，所述4‑叔丁基环己醇溶解在1,5‑戊二醇中。

9.根据权利要求4所述的皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其特征在于其为适合于局部应用的形式。

10.一种水黄皮油和溶解在1,5‑戊二醇中的4‑叔丁基环己醇的组合在制备用于预防和/或治疗皮肤发红的药物中的用途。

11.一种用于减轻和/或预防皮肤发红的化妆品组合物，其包含含有水黄皮油和溶解在

1,5‑戊二醇中的4‑叔丁基环己醇的组合以及化妆品上可接受的赋形剂。

12.根据权利要求11所述的化妆品组合物，其特征在于其可接受的用于局部应用。

说明书

用于治疗红斑痤疮的包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合

的化妆品组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种水黄皮(pongamia)油和4‑叔丁基环己醇的新组合，及其在化妆品和皮肤病学领域中用于对抗发红的用途。

[0002] 更具体地，本发明涉及包含所述组合的组合物用于对抗红斑痤疮 (rosacée)的美容用途。

背景技术

[0003] 皮肤是人体最大的器官，占近2m2的面积。其发挥多种基本作用，包括保护免受外界影响、热调节和激素合成，还具有免疫功能。皮肤由三个叠加的层组成：表皮(其不断更
新)、真皮和皮下组织(其提供纤维结构)。皮肤的颜色、质地和质量也具有不可否认的心理
社会功能。

[0004] 所有类型的敏感皮肤的相似之处在于，它们对温度、寒冷、风、刺激性卫生或洗漱用品的变化以及不适当的护理反应迅速且过度。面部发红是敏感皮肤的标志，其特征在于
皮肤和皮肤血管的过度反应。发红或多或少是间歇性的，但总是令人不快和尴尬。

[0005] 间歇性发红(也被称为潮红)是一种急性血管舒张反应，其可能是由于常见的或有些“压力”的情况，如学生在课堂上被叫到、工作面试、情绪化的或争斗性的谈话，也可能是
由于温度改变增加了面部的血液循环。过烫的食物、含酒精的饮料和某些食物(香料、芥末
等) 也可以导致发红。

[0006] 可以促进和加重发红的各种因素包括外在因素(如寒冷或阳光，其加速皮肤微循环)、内在因素(如情绪、食用咖啡或香料)、遗传。发红可以出现在具有血管反应性皮肤(一
种可能遗传的皮肤特征)或甚至皮肤老化(从25岁开始，皮肤对发红更敏感)的人中。

[0007] 发红可以最终变成永久性的，特别是在脸颊上。这被称为皮肤红变(l’érythrose)，其为一种弥漫性但永久性的发红，最常见于脸颊上，呈红色斑块状。

[0008] 加重的皮肤红变变成斑点状，出现小的扩张的血管。

[0009] 当出现丘疹并且发红变成永久性时，其被称为红斑痤疮。其曾被称为“红斑痤疮粉刺(l’acnérosacée)”，因为除了发红，伴发的丘疹使人联想到青少年粉刺(l'acné)。

[0010] 红斑痤疮是一种与血管松弛相关的常见慢性进行性炎症性皮肤病。这是一种影响面部小血管的病症。它经常影响浅色皮肤的人，并且可以产生明显的心理‑情感后果。该病
理学的名称是指疾病期间面部的特征性颜色。由于面部的整体外观错误地暗示慢性饮酒过
量，因此在社会方面来说，红斑痤疮是一种特别难以忍受的疾病，尤其是对女性而言。红斑
痤疮是一种相当常见的疾病，其影响法国2‑3％的成年人口。女性特别受到困扰，因为女性
患红斑痤疮的人数是男性的两倍。其主要影响面部的中央部分，其特征在于面部发红或潮
热、面部红斑 (érythème)、丘疹、脓疱、毛细血管扩张，有时还有被称为眼红斑痤疮的眼部
病变。在严重的情况下，尤其是在男性中，鼻子的软组织会膨胀，并产生被称为肥大性酒渣
鼻(rhinophyma)的球状肿胀。红斑痤疮在若干年内进展(但也不必然)，因不同的刺激(如温
度变化、酒精、香料、日晒或情绪)而发作加剧。

[0011] 现在，对红斑痤疮的发病机制所知甚少。科学家们所知道的是，这种疾病的起源是血管。血管被认为具有功能障碍，特别是在具有浅色皮肤、浅色眼睛和浅色头发的北欧受试
者中。在法国发现了这种地理倾向，其中这种疾病在南部非常罕见，而在卢瓦尔河(Loire)
北部则更为常见。在地中海的另一侧，特别是在深色皮肤上，这种疾病几乎不存在。

[0012] 根据Wilkin等人(J.Am.Acad.Dermatol.46(4):584‑587,2002)，通常根据临床特征将红斑痤疮分为四类。

[0013] 在红斑痤疮中，通常同时观察到主要特征(如潮红、持续性红斑、丘疹和脓疱、毛细血管扩张)和次要特征(如灼热或刺痛感、斑块、皮肤干燥、水肿、眼部表现、赘疣性
(phymateux)变化)。基于这些体征，可以将患者分为以下四种类型，尽管患者可能同时表现
出暗示一种以上类型的红斑痤疮的特征。

[0014] ‑红斑毛细血管扩张性红斑痤疮(rosacée érythématotélangiectasique)：其主要特征在于潮红和持续性面部中央红斑。毛细血管扩张的出现很常见，但对于这种类型的
诊断不是必需的。还可以报告面部中央水肿、灼烧和刺痛感以及粗糙或结鳞。

[0015] ‑丘疹脓疱性红斑痤疮(rosacée papulo‑pustuleuse)：其特征在于持续性面部中央红斑，在面部中央分布有短暂性丘疹和/或脓疱。然而，丘疹和脓疱也可以在腔口周围发
生，即在口周、鼻周或眼周区域发生。这种类型的红斑痤疮类似于粉刺，但没有黑头。但是红
斑痤疮和粉刺可以同时存在。患有这种类型的红斑痤疮的患者有时会抱怨灼热和刺痛感。
这种类型通常在前一种类型之前或同时被观察到，包括毛细管扩张的存在。后者可以被持
续性红斑和丘疹或脓疱掩盖。

[0016] ‑赘疣性红斑痤疮(rosacée phymateuse)：其包括皮肤增厚，表面不规则结节和肿大。肥大性酒渣鼻(rhinophyma)是最常见的表现，但是赘疣性红斑痤疮可以影响其他部位，
包括下巴、前额、脸颊和耳朵。患有这种类型的红斑痤疮的患者也可以在赘疣性区域具有扩
张的、明显的毛囊，并且可以存在毛细血管扩张。这种类型通常在类型1或类型2之前或同时
被观察到。对于肥大性酒渣鼻，这些额外的痕迹可能在鼻区尤其明显。

[0017] ‑眼或眼科红斑痤疮(rosacée oculaire ou ophtalmique)：当患者的眼睛有以下一种或多种体征和症状时，应考虑眼红斑痤疮的诊断：水样或血丝状外观、异物感、灼热感
或刺痛感、干燥、瘙痒、光敏感、视力模糊、结膜和眼睑边缘的毛细血管扩张、或眼睑和眼周
红斑。眼睑缘炎、结膜炎和眼睑边缘的不规则为可以检测到的其他体征。以睑板腺囊肿形式
存在的睑板腺功能障碍或表现为睑腺炎的慢性葡萄球菌感染为红斑痤疮相关眼病的常见
体征。

[0018] 当还检测到侵犯皮肤的体征和症状时，通常做出眼红斑痤疮的诊断。

[0019] 最后，还有其他罕见的红斑痤疮形式，特别是肉芽肿性红斑痤疮 (rosacée granulomateuse)。

[0020] 尽管其发生率高，但其原因仍然难以确定，并且可能涉及多种因素。饮食和气候因素在疾病中发挥作用，并且对这些症状产生影响。在患有红斑痤疮的患者中，有时有面部静
脉功能障碍，其导致面部血管中血液停滞，引发血管扩张、水肿和内皮改变。

[0021] 也可以归罪于皮质类固醇，尤其是在两种情况下，第一种是因应用皮质类固醇而加重的红斑痤疮。第二种是长期使用该类药物后出现的疾病，即甾体红斑痤疮(rosacée
)。

[0022] 已经证明，在红斑痤疮中，细胞因子Il‑8、Il‑1b、TNF‑α、与炎性体相关的基因(NALP‑3和CASP‑1)的表达显著增加，并且参与炎性和血管现象的其他基因的表达也增加
(Annales de Dermatologie et de Vénéréologie第139卷,第12S期第B81页(2012年十二
月))。因此，这些细胞因子是监测和/或治疗该病症的所选标记。

[0023] 由于多种原因，使用四环素衍生物的口服治疗是有问题的，特别是其显著的副作用。四环素(如强力霉素)的口服施用可以诱导光敏性或甚至光毒性或胃肠道疾病。

[0024] 申请WO2002/074290描述了至少一种非甾体抗炎化合物治疗红斑痤疮的局部用途，所述化合物可以与硝基咪唑化合物组合。然而，据报道，该治疗的组合诱导显著的副作
用，特别是胃肠和肾脏作用 (Edwards,Br.J.Vener Dis.,56,285‑290,1980)。

[0025] 因此，在红斑痤疮治疗中需要有效的活性剂，其可以长时间使用且具有尽可能少的副作用。

发明内容

[0026] 本发明的目的在于提供一种用于红斑痤疮的有效治疗 (traitement)。优选地，局部应用该治疗，这显著降低了任何全身副作用。

[0027] 因此，本发明涉及一种水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其用于预防和/或治疗红斑痤疮的用途。

[0028] 根据一个特别的实施方案，水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合是用于预防和/或治疗红斑痤疮或用于预防和/或治疗皮肤发红的唯一活性剂。

[0029] 因此，本发明涉及一种水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其用于预防和/或治疗皮肤发红的用途。

[0030] 皮肤发红可以是间歇性发红(即潮红)，特别是位于脸颊上的间歇性发红，或者红斑，特别是位于脸颊上的红斑。

[0031] 水黄皮或卡兰贾(Karanja)，水黄皮(Pongamia pinnata)，是一种豆科的树。其广泛分布于印度、印度尼西亚、马来西亚、中国台湾地区 、孟加拉国、斯里兰卡、中国南部、日
本、东非、澳大利亚北部和北美洲。这种树可以在各种条件下生存，可以承受5℃至50℃的温
度和0 至1200m的海拔。它几乎可以在任何类型的土壤中生长，甚至是低氮且高盐的土壤，
并且其也具有抗旱性。这种树有许多科学名称，表明这种植物具有多种形式，有时被描述为
不同的物种。水黄皮高达18m。它的叶子为奇数羽状复叶(imparipennées)，长15至20cm，小
叶为2 至5对，对向，光滑，有光泽，subcoriaces。花为白色、紫色或粉色。果实为木质的豆
荚，长35至50mm，不易辨别。种子是唯一的，压缩的，呈小豆形状，包裹在核心。

[0032] 水黄皮不同部位的植物化学检测显示存在特定的化合物，如呋喃黄酮、呋喃黄酮醇、苯并吡喃黄酮、呋喃二酮。

[0033] 种子含有油(27‑40％)、蛋白质(17‑20％)、粗纤维(约14％)、氨基酸和痕量的精油。还发现了其他化合物，如黄酮(包括水黄皮素 (karanjine)和水黄皮籽素(pongamol))、
查耳酮、鱼藤酮、酚酸、甾醇。

[0034] 来自印度的树的种子中的油主要含有油酸、亚油酸、亚麻酸和山嵛酸。而来自巴基斯坦的水黄皮种子油含有肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸、山嵛酸
和木蜡酸。不皂化物部分是显著的(5.5％)。它含有β‑谷甾醇和其他甾醇、油酸甲酯、3'‑甲
氧基呋喃(2”,3”:7,8)黄酮、水黄皮素和水黄皮籽素(其产生苦味)以及属于氟呋喃酮同一
系列的其他少数分子：水黄皮黄素(pongapine)、水黄皮黄酮(kanjone)、pongaglabrone、
lancolatine B、iso‑pongaflavone、 pongol和glabrachalcone。随着时间的推移，水黄皮
素逐渐沉淀，所以油越老，其含有的水黄皮素越少，而水黄皮籽素的含量随着时间的推移保
持不变。

[0035] 在印度，水黄皮油主要用于在人类和动物治疗中抗寄生虫，也在农业中用于保护农作物对抗其天敌、昆虫和线虫。在人类治疗中，将水黄皮油应用于皮肤以消除疥疮寄生
虫。这种杀螨活性非常成熟，当油与抗坏血酸结合时则更强。不同的水黄皮提取物(油，或种
子、叶子或树皮提取物)也在几种栽培植物中表现出对有害物种的驱走活性，事实上，水黄
皮提取物已被证明对约40种有害物种有效。此外，水黄皮油对芽孢杆菌属(Bacillus)、微球
菌属(Micrococcus)、假单胞菌属 (Pseudomonas)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、沙门氏
菌属 (Salmonella)、八叠球菌属(Sarcina)，埃希氏菌属(Escherichia)和黄单胞菌属
(Xanthomonas)的多种细菌具有抗微生物活性。

[0036] 水黄皮油确定的杀螨活性是其在红斑痤疮中使用的出发点。不知道水黄皮油具有抗炎活性，也不知道水黄皮油在所有与炎症有关的皮肤病中具有抗炎活性。

[0037] 4‑叔丁基环己醇是瞬时受体电位香草酸‑1(TRPV1)的拮抗剂。 TRPV1是由香草酸家族的分子(如辣椒中存在的辣椒素)活化的离子型受体。TRPV1是TRP家族的一部分。该受
体家族对机械、热和某些化学刺激敏感。TRPV1是非选择性阳离子通道受体，其响应于刺激，
主要允许钙离子进入。

[0038] TRPV1位于小直径敏感神经元的外周末端。这些是在皮肤包膜、粘膜和中枢神经系统的某些区域中表达的感觉受体。通过致痛的热、低pH以及在烧伤期间合成的氧化亚油酸
的代谢物和通过通常属于香草酸家族的其他物质活化它们。当刺激TRPV1时，受体活化并改
变构象，从而打开阳离子通道。

[0039] 在有敏感皮肤的患者中报道了高的TRPV1表达水平，而在没有敏感皮肤困扰的人中报道了检测不到的水平(Facer等人,BMC Neurology, 2007,7‑11)。

[0040] 用戊二醇配制的4‑叔丁基环己醇以 1609的名称销售；其为一种TRPV1拮抗剂，在pH为3至12、温度高达50℃时是稳定的。其对小的皮肤问题(如紧绷和刺痛感)是
有效的。然而，不知道该化合物在炎症中具有活性，也不知道该化合物在与炎症有关的所有
皮肤疾病中具有活性。

[0041] 令人惊讶地，本发明人发现，水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合具有极其有利的抗炎活性(实施例1)。

[0042] 本发明的目的是提供一种红斑痤疮的治疗，其特别地减轻患者的副作用。优选地，局部应用该治疗，这显著降低了任何全身副作用。

[0043] 因此，本发明涉及一种包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其用于治疗和/或预防红斑痤疮的用途。

[0044] 优选地，4‑叔丁基环己醇为反式形式。

[0045] 优选地，将4‑叔丁基环己醇溶解在戊二醇中。

[0046] 以同样优选的方式，将4‑叔丁基环己醇溶解在辛基十二烷醇中。

[0047] 本发明还涉及一种包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其用于治疗和/或预防红斑痤疮的用途，所述红斑痤疮选自红斑毛细血管扩张性红斑痤疮、丘疹脓疱性红斑痤
疮、赘疣性红斑痤疮和眼红斑痤疮。

[0048] 优选地，4‑叔丁基环己醇为反式形式。

[0049] 本发明还涉及一种包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其用于治疗和/或预防炎性疾病的用途。

[0050] 本发明还涉及包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合在制备用于治疗和/或预防红斑痤疮的医药产品中的用途。

[0051] 优选地，4‑叔丁基环己醇为反式形式。

[0052] 本发明还涉及包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合在制备用于治疗和/或预防炎性疾病的医药产品中的用途。

[0053] 优选地，局部应用根据本发明的组合。

[0054] 因此，根据本发明的一个实施方案的组合的特征在于其以适合于并适应于局部应用的形式提供。

[0055] 局部应用是指应用于皮肤、粘膜和/或皮肤附属物。

[0056] 术语“治疗”或“用于治疗”红斑痤疮或炎性疾病是指减少和/或抑制红斑痤疮或炎性疾病和/或其症状的发展。

[0057] 红斑痤疮的症状是指持续性发红、灼热和刺痛感、潮热或毛细血管扩张。

[0058] 优选地，本发明还涉及包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合用于减轻和/或预防发红的用途。该用途优选经由局部途径，并且是化妆品用途。

[0059] 发红更特别地是指皮肤发红、间歇性皮肤发红(即潮红)，更特别地位于脸颊。

[0060] 因此，本发明的目的在于一种减轻和/或预防皮肤发红的美容方法，其包括局部应用包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合。

[0061] 在这种美容方法中，皮肤发红位于脸颊。

[0062] 本发明还涉及一种用于减轻和/或预防皮肤发红的化妆品组合物，其包含含有水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合以及化妆品上可接受的赋形剂，更特别地可接受的用于局
部应用的赋形剂。

[0063] 优选地，将4‑叔丁基环己醇溶解在戊二醇中。

[0064] 在同样优选的方式中，将4‑叔丁基环己醇溶解在辛基十二烷醇中。

[0065] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的化妆品组合物的特征在于皮肤病学上或皮肤化妆品上可接受的赋形剂包括选自辛基十二烷醇、1,5‑戊二醇和至少一种植物油的
溶剂。优选地，溶剂为辛基十二烷醇或1,5‑戊二醇。

[0066] 在本发明中，“化妆品上、皮肤病学上或皮肤化妆品上可接受的”是指其可用于制备化妆品组合物、皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其通常是安全的、无毒的，且不是
生物学上或在其他方面不期望的，并且其可接受的用于治疗或美容用途，特别是通过局部
应用。

[0067] 根据本发明的皮肤病学组合物、化妆品组合物和皮肤化妆品组合物可以为通常已知用于局部施用的形式，即，洗剂、泡沫、凝胶、分散体、乳剂、喷雾、精华素、面膜或霜剂，具
有赋形剂，所述赋形剂特别地允许皮肤渗透，以改善活性成分的性质和可及性。有利地，其
为霜剂、乳剂。

[0068] 因此，本发明涉及根据本发明的一个实施方案的皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其特征在于它们为适合于并适应于局部应用的形式。

[0069] 除了根据本发明的组合的化合物以外，这些组合物通常还含有生理学上可接受的介质，通常基于水或溶剂，例如醇、醚或二醇。它们还可以含有表面活性剂、络合剂、防腐剂、
稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、保湿剂、润肤剂、微量元素、精油、香料、染料、消光剂、化学
或矿物质过滤剂、保湿剂或地热水等。

[0070] 通常，将4‑叔丁基环己醇携带并溶解在脂肪醇、具有3至20个碳原子的烷烃二醇或植物油类型的溶剂中。

[0071] 因此，本发明的目的在于一种包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其中4‑叔丁基环己醇溶解在脂肪醇、具有3至20个碳原子的烷烃二醇或植物油类型的溶剂中。上面提
及的用途也涉及这种组合。

[0072] 因此，化妆品上、皮肤病学上或皮肤化妆品上可接受的赋形剂可以包含至少一种脂肪醇和/或至少一种具有3至20个碳原子的烷烃二醇和/或至少一种植物油。

[0073] 因此，烷烃二醇可以选自1,2‑丙二醇、2‑甲基丙烷‑1,3‑二醇、1,2‑ 丁二醇、1,3‑丁二醇、1,2‑戊二醇、1,3‑戊二醇、1,5‑戊二醇、2,4‑戊二醇、2‑甲基戊烷‑2,4‑二醇、1,2‑己
二醇、1,6‑己二醇、1,2‑辛二醇和二丙二醇，优选1,2‑丁二醇、1,2‑戊二醇和二丙二醇。

[0074] 更特别地，其为1,5‑戊二醇，也被称为戊二醇。

[0075] 脂肪醇可以选自直链或支链脂肪醇，其由癸醇、癸烯醇、辛醇、辛烯醇、十二烷醇、十二碳烯醇、辛二烯醇、十碳二烯醇、十二碳二烯醇、油醇、蓖麻油醇、二十二烯醇、硬脂醇、
异硬脂醇、十六醇、月桂醇、肉豆蔻醇、花生醇、亚油醇、亚麻醇、己基癸醇、辛基十二烷醇(特
别是2‑辛基‑1‑十二烷醇)、鲸蜡硬脂醇和山嵛醇组成。

[0076] 优选地，其为辛基十二烷醇。

[0077] 因此，本发明的目的在于一种包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇的组合，其中4‑叔丁基环己醇溶解在选自辛基十二烷醇、1,5‑戊二醇和至少一种植物油的溶剂中。

[0078] 植物油可以选自杏仁油、花生油、摩洛哥坚果油、鳄梨油、红花油、椰子油、菜籽油、棉籽油、小麦胚芽油、亚麻籽油、玉米油、印度楝树油、榛子油、核桃油、果仁油、康乃馨油、橄
榄油、棕榈油、南瓜籽油、葡萄籽油、蓖麻油、米油、芝麻油、大豆油、葵花籽油和微藻油。

[0079] 化妆品上、皮肤病学上或皮肤化妆品上可接受的赋形剂还可以包含finsolv TN或肌醇。

[0080] 有利地，根据本发明的组合物进一步包含Avène水。

[0081] 这些组合物可以进一步含有其他活性成分，产生互补或可能的协同作用。

[0082] 有利地，根据本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01至5 重量％，优选0.05至2重量％，更优选0.1至1重量％的水黄皮油。优选地，组合物包含以组合物的总重量
计0.1重量％的水黄皮油。同样优选地，组合物包含以组合物的总重量计0.5重量％的水黄
皮油。

[0083] 有利地，根据本发明的组合物包含以组合物的总重量计0.01至5 重量％，优选0.05至2重量％，更优选0.1至1重量％的4‑叔丁基环己醇。优选地，组合物包含以组合物的
总重量计0.1重量％的4‑叔丁基环己醇。同样优选地，组合物包含以组合物的总重量计0.5
重量％的4‑ 叔丁基环己醇。

[0084] 根据本发明的皮肤病学组合物、皮肤化妆品组合物或化妆品组合物和组合可以包含水黄皮油和4‑叔丁基环己醇，其中4‑叔丁基环己醇：水黄皮油质量比为1:10至10:1，更特
别地1:1，甚至更特别地1:5。

[0085] 因此，本发明涉及如上面详述的组合或皮肤病学组合物或皮肤化妆品组合物，其用于治疗和/或预防红斑痤疮的用途，其中4‑叔丁基环己醇：水黄皮油质量比为1:10至10:
1，更特别地1:1，或甚至更特别地 1:5。

[0086] 本发明还涉及如上面详述的组合或化妆品组合物，其用于治疗和/ 或预防皮肤发红的用途，其中4‑叔丁基环己醇：水黄皮油质量比为1:10 至10:1，更特别地1:1，或甚至更
特别地1:5。

[0087] 本发明还涉及如上面详述的用于减轻和/或预防皮肤发红的组合或化妆品组合物，其中4‑叔丁基环己醇：水黄皮油质量比为1:10至10:1，更特别地1:1，或甚至更特别地1:
5。

[0088] 可以根据技术人员熟知的方法制备这些组合物。

具体实施方式

[0089] 以下实施例阐明本发明而不限制其范围。

[0090] 实施例1：水黄皮油和在戊二醇中的4‑叔丁基环己醇的组合的药理学测试

[0091] 本研究的目的是评价水黄皮油和在戊二醇中的4‑叔丁基环己醇的组合对红斑痤疮环境(environnement de rosacée)中正常人表皮角质细胞的炎性反应的作用。

[0092] 如Steinhoff等人2013,JAAD中所描述，通过三种激动剂的混合物模拟红斑痤疮环境；所述三种激动剂为炎性介质、先天免疫介质和细菌组分，所述细菌组分选自TNF激活剂、
TLR2(tool样受体)激活剂和TRP激活剂(TRPV1、TRPA1)和LL37肽。

[0093] 方案

[0094] 以10μg/ml(相当于0.001％)评价水黄皮油，以300μM(相当于 47μg/ml的4‑叔丁基环己醇，因此为0.0047％)评价戊二醇4‑叔丁基环己醇。以10μM评价的IKK抑制剂用作阳性
对照。

[0095] 将红斑痤疮环境中的人表皮角质细胞暴露于化合物持续25小时。

[0096] 然后，取出培养上清液，离心并在‑20℃冷冻。根据供应商(R&D Systems)的说明，通过ELISA定量IL8的产生。计算暴露于所测试的各种化合物后的IL8分泌的抑制百分比。使
用单因素方差分析 (ANOVA)然后使用Dunnett检验进行统计分析。

[0097] 进行七次独立实验并取平均值。

[0098] 结果

[0099] 结果总结在下表中：

[0100]

[0101] Inh：抑制

[0102] PG4B：戊二醇4‑叔丁基环己醇

[0103] *p<0.05、**p<0.01、***p<0.001相比于红斑痤疮组，###p<0.001 相比于对照。

[0104] 当角质细胞处于红斑痤疮环境中时，观察到非常清楚的IL8分泌，从在对照条件(0.1％DMSO)下的69±5pg/mL变为3267±177pg/mL。参比抑制剂IKK(其阻断NFκB通路)强烈
抑制该IL8分泌(86％抑制)，从而验证所使用的药理学测试。

[0105] 在戊二醇中的300μM的4‑叔丁基环己醇在统计学上显著抑制IL8 的产生。10μg/mL的水黄皮油对IL8分泌的抑制作用较低，但仍具有统计学意义。另一方面，与上述浓度相同
的戊二醇4‑叔丁基环己醇和水黄皮油的组合以相比于单独使用的化合物(无论是用戊二醇
4‑叔丁基环己醇(p<0.05)或水黄皮油(p<0.001))更大的程度抑制IL8的分泌。因此，本发明
人已证明戊二醇4‑叔丁基环己醇和水黄皮油的组合对抑制IL8产生具有真正的协同作用。
由于这种活性，这种组合具有非常有前景的舒缓和镇静性质。

[0106] 实施例2：根据本发明的示例性组合物

[0107]

[0108] 实施例3：根据本发明的示例性组合物

[0109]

[0110]

[0111] 实施例4：根据本发明的示例性组合物

[0112]

[0113]

[0114] 实施例5：根据本发明的示例性组合物。

[0115]