一种非罗考昔的制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法，本发明所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

权利要求

1.一种非罗考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；

所述强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲醇钠中的一种或几种；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1：(2～10)；

所述甲基化反应的温度为‑40～30℃，所述甲基化反应的时间为4～20h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1：(0.5～10)；

所述脱水反应的温度为50～80℃，所述脱水反应的时间为2～15h。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1：(0.8～2.0)；

所述氧化反应的温度为‑20～40℃，所述氧化反应的时间为2～7h。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；

所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为1.5～9h。

6.如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和所述第二有机碱的摩尔比为1：(1～4)；

所述环合反应的温度为70～90℃，所述环合反应的时间为5～20h。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；

所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述相转移催化剂的质量比为100：(0.5～15)；

所述取代反应的温度为50～100℃，所述取代反应的时间为24～72h。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液中的一种或几种；

所述氧化剂为高锰酸钾、DMSO/I2和四氧化锇中的一种或几种；

所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱为三乙胺、吡啶、1,8‑二氮杂二环‑双环(5,4,0)‑7‑十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；

所述第二有机碱为吡啶、1,8‑二氮杂二环‑双环(5,4,0)‑7‑十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种。

说明书

一种非罗考昔的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法。

背景技术

[0002] 非罗考昔是法国梅里亚公司开发的动物专用非甾体类抗炎药，用于手术止痛、骨关节炎引起的急慢性炎症治疗及疼痛。该产品具有吸收快的特点，口服10分钟起效，药效持
续超过24小时。产品安全性高，5倍剂量连续服用180天未见任何不良反应。产品适口性好，
是烟熏烤肉味片剂。由于该产品具有优良的治疗效果和适口性，具有非常好的市场前景。

[0003] 专利号为WO9714691的国际专利公开了非罗考昔的合成方法，其是以苯甲硫醚为原料，经F‑C酰基化、氧化反应、溴代反应和环丙氧基乙酸反应制备非罗考昔，然而该工艺用
到容易挥发、臭味的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯，毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴和未
规模化生产的环丙氧基乙酸(原料不易得)，整个过程污染性大，对设备和环保要求高，不适
合工业化绿色生产。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于提供一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、
易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

[0005] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

[0006] 本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：

[0007] 将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

[0008] 将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

[0009] 将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；

[0010] 将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

[0011] 将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；

[0012] 将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；

[0013]

[0014] 优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1：(2～10)；

[0015] 所述甲基化反应的温度为‑40～30℃，所述甲基化反应的时间为4～20h。

[0016] 优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1：(0.5～10)；

[0017] 所述脱水反应的温度为50～80℃，所述脱水反应的时间为2～15h。

[0018] 优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1：(0.8～2.0)；

[0019] 所述氧化反应的温度为‑20～40℃，所述氧化反应的时间为2～7h。

[0020] 优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；

[0021] 所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为1.5～9h。

[0022] 优选的，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和所述第二有机碱的摩尔比为1：(1～4)；

[0023] 所述环合反应的温度为70～90℃，所述环合反应的时间为5～20h。

[0024] 优选的，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；

[0025] 所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述相转移催化剂的质量比为100：(0.5～15)；

[0026] 所述取代反应的温度为50～100℃，所述取代反应的时间为24～72h。

[0027] 优选的，所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液中的一种或几种；

[0028] 所述氧化剂为高锰酸钾、DMSO/I2和四氧化锇中的一种或几种；

[0029] 所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物。

[0030] 优选的，所述第一有机碱为三乙胺、吡啶、1,8‑二氮杂二环‑双环(5,4,0)‑7‑十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；

[0031] 所述第二有机碱为吡啶、1,8‑二氮杂二环‑双环(5,4,0)‑7‑十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；

[0032] 所述强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲醇钠中的一种或几种。

[0033] 优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种。

[0034] 本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐
蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

具体实施方式

[0035] 本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：

[0036] 将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

[0037] 将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

[0038] 将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；

[0039] 将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

[0040] 将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；

[0041] 将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；

[0042]

[0043] 在本发明中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。

[0044] 本发明将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；在本发明中，所述第一有机溶剂优选为乙醚、甲基
叔丁基醚、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲
基碘化镁的摩尔比优选为1：(2～10)，更优选为1：(4～5)；所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯的质
量与所述第一有机溶剂的体积比优选为1g：(3～20)mL，更优选为1g：(4～5)mL。在本发明
中，所述甲基碘化镁优选为甲基碘化镁溶液；所述甲基碘化镁溶液的浓度优选为3M；所述甲
基碘化镁溶液优选为本领域熟知的市售产品即可。

[0045] 在本发明中，所述混合优选包括以下步骤：

[0046] 将对甲磺酰基苯乙酸甲酯和第一有机溶剂混合，得到对甲磺酰基苯乙酸甲酯溶液；

[0047] 在所述甲基碘化镁溶液中滴加所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯溶液。

[0048] 在本发明中，所述滴加开始即为甲基化反应开始；所述滴加的温度优选为‑40～30℃，更优选为0～10℃；所述滴加的时间优选为1～4h，更优选为2.0～3.0h，最优选为2.0h。

[0049] 滴加完成后，本发明将混合后得到的反应体系优选升温至20～30℃，继续反应；所述继续反应的时间优选为1～19h，更优选为5～15h，最优选为8～10h。在本发明中，所述滴
加的时间和继续反应的时间总和优选为4～20h，更优选为8～12h。

[0050] 在本发明中，上述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂的混合过程有助于提升具有式Ⅱ所示结构的化合物的收率，降低副产物的产生。

[0051] 甲基化反应完成后，本发明优选将反应后的产物体系进行后处理；所述后处理优选为向反应体系中缓慢滴加4L饱和食盐水溶液进行淬灭，然后用二氯甲烷进行萃取(2L*3
次)，再减压浓缩至无液体流出，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。

[0052] 得到具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；在本发明
中，所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液(质量浓度为50％)中的一种或几
种；当所述脱水剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任
何特殊的限定；所述第二有机溶剂优选为乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和四氢呋喃中的一种或
几种；当所述第二有机溶剂为上述具体物质的配比没有任何特殊的限定。

[0053] 在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比优选为1：(0.5～10)更优选为1：(1～2)，当所述脱水剂中含有三氟化硼溶液时，三氟化硼溶液部分以三氟化
硼计；所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯的质量与第二有机溶剂的体积比优选为1g：(3～20)mL，
更优选为1g：(4～5)mL。

[0054] 在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂的混合优选为先将具有式Ⅱ所示结构的化合物和第二有机溶剂混合，得到具有式Ⅱ所示结构的化合
物溶液后，再与脱水剂混合；在本发明中，所述与脱水剂的混合优选为将所述具有式Ⅱ所示
结构的化合物溶液滴加至脱水剂中；所述滴加的时间优选为2～10h，更优选为2～4h。

[0055] 在本发明中，所述脱水反应的温度优选为50～80℃，更优选为50～55℃；所述脱水反应的时间优选为2～15h，更优选为4～6h。

[0056] 在本发明中，所述脱水反应的方式优选为加热回流。

[0057] 脱水反应完成后，本发明优选对反应后得到的产物体系进行后处理，所述后处理优选为将所述产物体系降至室温后，加入碱液进行淬灭，后用二氯甲烷进行萃取(2L*3次)，
然后减压浓缩至无液体流出，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本发明中，所述碱液优选
为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或甲醇钠溶液；所述碱液的质量浓度优选为1％～3％，更优选
为1.5％～2.5％。

[0058] 得到具有式Ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；在本发
明中，所述氧化剂优选为高锰酸钾、DMSO/I2(所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物)和四氧化锇
中的一种或几种；当所述氧化剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物质
的配比没有任何特殊的限定；所述第三有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。
在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比优选为1：(0.8～2.0)，更
优选为1:(0.9～1.1)；本发明对所述水和第三有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，按照
本领域技术人员熟知的用量进行添加即可。

[0059] 在本发明中，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂的混合优选包括以下步骤：

[0060] 将具有式Ⅲ所示结构的化合物与第三有机溶剂混合，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液；

[0061] 将氧化剂与水混合，得到氧化剂溶液；

[0062] 将所述氧化剂溶液滴加至所述具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液。

[0063] 在本发明中，所述滴加开始即为氧化反应开始；所述滴加的温度优选为‑20～40℃，更优选为0～10℃；所述滴加的时间优选为0.5～4h，更优选为1.5～3h。滴加完成后，本
发明将混合后得到的反应体系保温继续反应；所述继续反应的时间优选为0.5～3h，更优选
为0.5～1h。在本发明中，所述滴加的时间和继续反应的时间总和优选为2～7h，更优选为4
～5h。

[0064] 氧化反应完成后，本发明优选对氧化反应得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选为将所述产物体系静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有
式Ⅳ所示结构的化合物。

[0065] 得到具有式Ⅳ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构
的化合物；在本发明中，所述第一有机碱优选为三乙胺、吡啶、1,8‑二氮杂二环‑双环(5,4,
0)‑7‑十一烯(DBU)和四甲基乙撑二胺中的一种或几种；当所述第一有机碱为上述具体选择
中的两种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；所述第四有机溶剂
优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，更优选为二氯甲烷。

[0066] 在本发明中，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比优选为1：(1～3)：(1～3)，更优选为1：(1.25～1.75)：(1.25～1.75)。所述对甲
磺酰基苯乙酸甲酯与所述第四有机溶剂的用量比优选为1g：(3～10)mL，更优选为1g：(3～
4)mL。

[0067] 在本发明中，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂的混合优选为将具有式Ⅳ所示结构的化合物依次与第四有机溶剂和第一有机
碱混合后，在得到的混合物中滴加乙酰氧基乙酰氯。

[0068] 在本发明中，所述滴加开始即为酯化反应开始；所述滴加的温度优选为室温；所述滴加的时间优选为0.5～3h，更优选为1～1.5h。滴加完成后，本发明将混合后得到的反应体
系保持温度不变继续反应；所述继续反应的时间优选为1～6h，更优选为2.5～3.5h。在本发
明中，所述滴加的时间和继续反应的时间总和优选为1.5～9h，更优选为3.5～5h。

[0069] 酯化反应完成后，本发明优选对酯化反应得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选为将所述产物体系与800mL水混合后，搅拌10min后静置0.5h进行分相，保留有机相，
减压浓缩至无液体流出；然后在所述无色液体中加入500mL乙酸乙酯或甲基叔丁醚，升温至
80℃后开始降温至10～15℃过夜后，依次进行过滤、干燥(50～55℃，‑0.08～‑0.1MPa)得到
具有式Ⅴ所示结构的化合物(灰色固体粉末)。

[0070] 得到具有式Ⅴ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；在本发
明中，所述第二有机碱优选为吡啶、1,8‑二氮杂二环‑双环(5,4,0)‑7‑十一烯(DBU)和四甲
基乙撑二胺中的一种或几种；当所述第二有机碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明
对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；所述第五有机溶剂优选为乙腈、乙酸乙酯、乙
酸异丙酯、苯或甲苯，更优选为乙腈。

[0071] 在本发明中，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物与所述第二有机碱的摩尔比优选为1：(1～4)，更优选为1：(2～3)；所述具有式Ⅴ所示结构的化合物与有机溶剂的用量比优选
为1g:(3～10)mL，更优选为1g:(5～8)mL。

[0072] 本发明对所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂的混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的混合过程进行混合即可。

[0073] 在本发明中，所述环合反应的温度优选为70～90℃，更优选为78～82℃；所述环合反应的时间优选为5～20h，更优选为10～14h。

[0074] 所述环合反应完成后，本发明优选对得到的产物体系进行后处理；所述后处理优选包括依次进行的脱除溶剂、精制、过滤和干燥；本发明对所述脱除溶剂的方式没有任何特
殊的限定；优选为常压蒸馏或减压蒸馏；在本发明中，所述精制优选为将脱除溶剂后的体系
加入有机溶剂(所述有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯)，升温(所述有机
溶剂沸点温度±5℃)后降温(5～25℃)；所述过滤优选为减压过滤；本发明对所述减压过滤
没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述干燥优
选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40～80℃，更优选为50～55℃；本发明对真空干
燥的真空度和干燥时间没有任何特殊的限定。

[0075] 得到具有式Ⅵ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述
非罗考昔具有式Ⅰ所示结构。在本发明中，所述强碱优选为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲
醇钠中的一种或几种；当所述强碱为上述具体选择中的两种以上时，本发明对所述具体物
质的配比没有任何特殊的限定；当所述强碱为上述具体选择中的一种时，所述强碱更优选
为氢氧化钠。在本发明中，所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基
氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种；当所述相转移催化剂为上述具体选择中的两
种以上时，本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定；当所述相转移催化剂为上
述具体选择中的一种时，所述相转移催化剂更优选为四丁基溴化铵。在本发明中，所述第六
有机溶剂优选为乙酸异丙酯、甲苯、氯苯或对二甲苯，更优选为甲苯。

[0076] 在本发明中，所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比优选为1：(1～8)：(1～8)，更优选为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.5)；所述具有式Ⅵ所示结
构的化合物和所述相转移催化剂的质量比优选为100：(0.5～15)，更优选为100：(3～7)；所
述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述第六有机溶剂的用量比优选为1g：(2～10)mL，更优选
为1g：(4～6)mL。

[0077] 本发明对所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂的混合没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行混合即可。

[0078] 在本发明中，所述取代反应的温度优选为50～100℃，更优选为75～80℃；所述取代反应的时间优选为24～72h，更优选为40～55h。

[0079] 取代反应完成后，本发明优选将取代反应后的产物体系进行后处理；所述后处理优选包括依次进行的降温、洗涤、脱溶、精制、过滤和干燥；本发明对所述降温没有任何特殊
的限定；所述洗涤的过程采用的洗涤剂优选为水；所述水与所述取代反应后的产物体系的
用量比优选为2～10mL:1g，更优选为4～6mL：1g；本发明对所述脱溶的方式没有任何特殊的
限定；在本发明中优选为常压蒸馏或减压蒸馏；所述精制优选为将脱溶后的体系加入有机
溶剂(所述有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇或乙醇)，升温(所述有
机溶剂沸点温度±5℃)后降温(5～25℃)；所述过滤优选为减压过滤；本发明对所述减压过
滤没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中，所述干燥
优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为40～80℃，更优选为50～55℃；本发明对真空
干燥的真空度和干燥时间没有任何特殊的限定。

[0080] 下面结合实施例对本发明非罗考昔的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

[0081] 实施例1

[0082] 将对甲磺酰基苯乙酸甲酯(228g)与1L四氢呋喃混合，将上述混合溶液滴加至1.5L的3M甲基碘化镁乙醚溶液(5℃)中，2h后滴加完毕。缓慢升温至室温，继续反应8h后，滴加4L
饱和食盐水溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出得到具有式II所示结构
的化合物；

[0083] 将具有式II所示结构的化合物与1L四氢呋喃混合后，将上述混合溶液滴加到150mL质量浓度为50％三氟化硼THF溶液中，3h后滴加完毕，在55℃的温度下加热回流5h后，
降至室温，加入10L质量浓度为2％氢氧化钠溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液
体流出，得到具有式III所示结构的化合物；

[0084] 将具有式III所示结构的化合物与1L乙酸异丙酯混合，加水1L后，控制温度10℃，滴加158g高锰酸钾溶解于1L水的溶液，用时约1.5h，滴加完毕后控制温度继续反应1h。上述
溶液静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式IV所示结构的化合
物；

[0085] 将所述具有式IV所示结构的化合物与二氯甲烷(800ml)、三乙胺150g混合后，常温下滴加乙酰氧基乙酰氯205g，1h后滴加完毕后，继续反应3h。反应完毕后，体系加入800ml
水，搅拌10min后静置0.5h，分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出。体系加入乙酸乙酯
500ml，升温至80℃后开始降温过夜，降温至10℃后过滤，得到灰色固体粉末，在温度55℃下
真空干燥，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(207g)；

[0086] 将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和800ml乙腈混合后，加入DBU180g，加热回流12h。降温至室温，减压浓缩(55℃，真空度‑0.1MPa)至无液体流出。体系加入乙酸乙酯
500ml，升温至80℃后降温至室温后过夜，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，
得到具有式Ⅵ所示结构的化合物(73g)；

[0087] 将上述具有式Ⅵ所示结构的化合物(73g)与600ml甲苯混合后，加入四丁基溴化铵7g，氢氧化钠10g和环丙基溴甲烷70g，在80℃下反应48h后；降温至室温，加入600ml水，静置
0.5h后分相，减压浓缩减压55‑60℃，真空度‑0.1MPa浓缩至无液体流出。体系加入甲醇，升
温至60‑65℃，用时约5h降温至室温，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到
具有式Ⅰ所示结构的化合物(38g)，产品纯度99％以上。

[0088] 将所述具有式Ⅰ所示结构的化合物进行核磁测试，测试结果为：1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,
3H),1.67(s,6H),1.16‑1.17(t,J＝6Hz,1H),0.59(d,J＝6Hz,2H),0.31(s,2H)；

[0089] 13C NMR(CDCl3)δ3.2(2C),δ10.8,δ26.7(2C),δ44.4,δ76.0,δ83.3,δ127.7(2C),δ129.0(2C),δ135.8,δ140.2,δ141.3,δ166.6。

[0090] 实施例2

[0091] 将对甲磺酰基苯乙酸甲酯(228g)与1L乙醚混合后，将上述混合溶液滴加至1.5L的3M甲基碘化镁乙醚溶液(5℃)中，2h后滴加完毕。缓慢升温至室温，继续反应8h后，滴加4L饱
和食盐水溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压真浓缩至无液体流出得到具有式II所示结构
的化合物；

[0092] 将具有式II所示结构的化合物与1L甲基叔丁基醚混合后，将上述混合溶液滴加到213g五氧化二磷中，3h后滴加完毕，在55℃的温度下加热回流5h后，降至室温，加入10L质量
浓度为2％甲醇钠溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出，得到具有式III所
示结构的化合物；

[0093] 将具有式III所示结构的化合物与1L乙酸乙酯混合，加水1L后，控制温度0℃，滴加150g高锰酸钾溶解于1L水的溶液，用时约1.5h，滴加完毕后控制温度继续反应1h。上述溶液
静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式IV所示结构的化合物；

[0094] 将所述具有式IV所示结构的化合物与乙酸乙酯(800ml)、吡啶120g混合后，常温下滴加乙酰氧基乙酰氯195g，1h后滴加完毕后，继续反应3h。反应完毕后，体系加入800ml水，
搅拌10min后静置0.5h，分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出。体系加入甲基叔丁基醚
500ml，升温至55℃后开始降温过夜，降温至10℃后过滤，得到灰色固体粉末，在温度55℃下
真空干燥，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(195g)；

[0095] 将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和800ml甲苯混合后，加入DBU180g，加热回流12h。降温至室温，减压浓缩(60℃，真空度0.1MPa)至无液体流出。体系加入乙酸乙酯500ml，
升温至60℃后降温至室温后过夜过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到具
有式Ⅵ所示结构的化合物(68g)；

[0096] 将上述具有式Ⅵ所示结构的化合物(68g)与600ml对二甲苯混合后，加入四丁基氯化铵10g，叔丁醇钾60g，和环丙基溴甲烷34g，在80℃下反应48h后；降温至室温，加入600ml
水，静置0.5h后分相，减压浓缩减压55‑60℃，真空度0.1MPa浓缩至无液体流出。体系加入甲
醇，升温至60‑65℃，用时约5h降温至室温，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干
燥，得到具有式Ⅰ所示结构的化合物(34g)，产品纯度99％以上。

[0097] 对本实施例得到的产品进行核磁测试，其测试结果与实施例1基本一致。

[0098] 实施例3

[0099] 将对甲磺酰基苯乙酸甲酯(228g)与1L乙醚混合后，将上述混合溶液滴加至1.6L的3M甲基碘化镁乙醚溶液(5℃)中，2h后滴加完毕。缓慢升温至室温，继续反应10h后，滴加4L
饱和食盐水溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压浓缩至无液体流出，得到具有式II所示结构
的化合物；

[0100] 将具有式II所示结构的化合物与1L甲基叔丁基醚混合后，将上述混合溶液滴加到150ml质量浓度为50％的三氟化硼的四氢呋喃溶液中中，3h后滴加完毕，在55℃的温度下加
热回流5h后，降至室温，加入10L质量浓度为3％碳酸钠溶液，用二氯甲烷2L*3次萃取，减压
浓缩至无液体流出得到具有式III所示结构的化合物；

[0101] 将具有式III所示结构的化合物与1L乙酸甲酯混合，加水1L后，控制温度0‑10℃，滴加150g高锰酸钾溶解于1L水的溶液，用时约1.5h，滴加完毕后控制温度继续反应1h。上述
溶液静置0.5h后分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出得到具有式IV所示结构的化合
物；

[0102] 将所述具有式IV所示结构的化合物与乙酸异丙酯(800ml)、DBU 230g混合后,常温下滴加乙酰氧基乙酰氯195g，1h后滴加完毕后，继续反应3h。反应完毕后，体系加入800ml
水，搅拌10min后静置0.5h，分相，保留有机相，减压浓缩至无液体流出。体系加入乙酸乙酯
500ml，升温至80℃后开始降温过夜，降温至10℃后过滤，得到灰色固体粉末，在温度50℃下
真空干燥，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物(192g)；

[0103] 将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和800ml乙酸乙酯混合后，加入四甲基乙撑二胺140g，加热回流12h。降温至室温，减压浓缩(60℃，真空度0.1MPa)至无液体流出。体系加
入甲基叔丁基醚500ml，升温至55℃后降温至室温后过夜，过滤得到白色固体粉末，在温度
55℃下真空干燥，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物(65g)；

[0104] 将上述具有式Ⅵ所示结构的化合物(70g)与600ml乙酸异丙酯混合后，加入四丁基氯化铵8g，甲醇钠27g和环丙基溴甲烷70g，在80℃下反应48h后；降温至室温，加入600ml水，
静置0.5h后分相，减压浓缩减压60℃，真空度0.1MPa浓缩至无液体流出。体系加入甲醇，升
温至60‑65℃，用时约5h降温至室温，过滤得到白色固体粉末，在温度55℃下真空干燥，得到
具有式Ⅰ所示结构的化合物(35g)，产品纯度99％以上。

[0105] 对本实施例得到的产品进行核磁测试，其测试结果与实施例1基本一致。

[0106] 由以上实施例可知，本发明所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液
溴；更适用于工业化生产。

[0107] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应
视为本发明的保护范围。