化合物和使用方法

摘要

本发明提供了用于治疗或预防炎症、痤疮、细菌病状和促进健康皮肤外观的化合物和包括这些化合物的组合物。

权利要求

1.一种适用于施用于人的组合物，包括：有效量的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的佐剂和药学上可接受的载剂中的一种或多种；

其中，所述化合物选自由以下组成的组：

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述化合物是：或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述化合物是钠、二钠或三钠盐的形式。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物在制备用于治疗或改善有此需要的受试者的由痤疮丙酸杆菌(P.acnes)引起的炎症的药物中的用途，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的组合物。

8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述痤疮丙酸杆菌(P.acnes)引起的炎症是急性的或慢性的。

9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述痤疮丙酸杆菌(P.acnes)引起的炎症与皮肤病相关。

10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述皮肤病是红斑痤疮。

11.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物在制备用于治疗或改善有此需要的受试者的由痤疮丙酸杆菌(P.acnes)引起的痤疮的药物中的用途，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的组合物。

12.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防受试者中由痤疮丙酸杆菌(P.acnes)细菌引起或加重的病状的药物中的用途，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的组合物。

13.根据权利要求7至12中任一项所述的用途，其中，所述组合物是局部给药的。

14.根据权利要求7至12中任一项所述的用途，其中，所述组合物是口服给药的。

说明书

化合物和使用方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2017年1月13日提交的系列号为62/446,358的美国申请和2017年4月26日提交的系列号为62/490,592的美国申请的权益，这些申请中的每一个都以引用的方式
全部并入本文，如同它们是本公开的一部分一样。

背景技术

[0003] 仍然需要新颖的炎症治疗，包括(但不限于)与皮肤病和病症(例如红斑痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣)相关的炎症。还需要杀死、灭活、去殖化和/或抑制受试者中细菌的生长。还需要新颖的痤疮治疗和全面促进看起来健康的皮肤。

发明内容

[0004] 本发明还提供了含有本文所述化合物的组合物、制备这种化合物和/或组合物的方法、以及使用这种化合物和/或组合物的方法。

[0005] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗或预防炎症的组合物，其包括至少一种当前公开的化合物、载剂和可选的其它活性成分。

[0006] 在一些实施例中，提供了用于治疗或预防皮肤病或病状的局部用组合物，其包括至少一种本发明的化合物、载剂和可选的其它活性成分，调配用于局部给药。在某些实施例
中，本文提供了用于促进受试者健康皮肤的局部组合物，其包括至少一种当前公开的化合
物、载剂和可选的其它活性成分。

[0007] 在一些实施方例中，本发明提供了所提供的化合物和/或组合物在治疗炎症(诸如皮肤炎症)中的用途。在某些实施例中，本发明提供了所提供的化合物和/或组合物在治疗
可能受益于抑制炎症性细胞(例如，中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞)的浸润和
活化和/或抑制内皮细胞和炎症性细胞中细胞表面粘附分子(例如，VCAM‑1和ICAM‑1)的表
达和激活的疾病中的用途。在一些实施例中，这包括治疗或减轻选自炎症(急性或慢性)、与
脊髓损伤相关的用于促进神经再生的炎症、在体内基因治疗期间抑制免疫系统对基因工程
细胞的排斥、哮喘、自身免疫疾病、和慢性阻塞性肺病(COPD)(例如，肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病等)、免疫系统的炎症性反应、皮肤病(例如，减少患有红斑痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣的患者的急性皮肤刺激)、肠易激综合征(例如，克罗恩病和溃疡性结肠
炎等)、神经退行性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、拳击痴呆症、皮克病、关岛帕金森病痴呆综合征、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、苍白球‑脑桥‑黑质变性、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA))的炎症性疾病或病症的严重性。

[0008] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗或预防受试者中可受益于调节炎症性介质(诸如细胞因子)水平的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/或含有一种或多种
当前公开的化合物的组合物。在某些实施例中，本发明提供了用于治疗或预防受试者中可
受益于抑制辅助性T淋巴细胞浸润和聚积的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/
或含有一种或多种当前公开的化合物的组合物。在某些实施例中，本发明提供了用于治疗
或预防受试者中可受益于ICMT抑制的疾病的方法，包括：施用当前公开的化合物和/或含有
一种或多种当前公开的化合物的组合物。在某些实施例中，本发明提供了用于治疗或预防
受试者中可受益于抑制中性粒细胞的氧化爆发反应的疾病的方法，包括：施用当前公开的
化合物和/或含有一种或多种当前公开的化合物的组合物。

[0009] 在一些实施例中，本文提供了用于治疗或预防皮肤病状(例如，痤疮或特应性皮炎)的方法，所述方法包括将有效量的至少一种当前公开的本发明化合物局部施用到有此
需要的受试者(包括人)的表面上的步骤。在某些实施例中，本文提供了促进健康皮肤的方
法，所述方法包括将有效量的至少一种当前公开的化合物局部施用到有此需要的受试者
(包括人)的表面上的步骤。

[0010] 在某些实施例中，本发明提供了用于治疗或预防受试者炎症的方法，该方法包括施用有效量的至少一种当前公开的化合物的步骤。

[0011] 本发明尤其提供了用于杀死、灭活、去殖化和/或抑制表面上细菌生长的方法。在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、预防或改善由有此需要的受试者中的细菌引起或
加重的上皮相关病状的症状的方法。

[0012] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、预防和/或改善与由细菌引起或加重的上皮相关病状相关的炎症症状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种当前公开的本发
明化合物施用于有此需要的受试者(例如，局部施用到受试者的表面，包括人)的步骤。在一
些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括皮肤病状、或呼吸病状、或鼻病状、或
眼部病状、或口腔病状。在一些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括外耳的病
状。在一些实施例中，由细菌引起或加重的上皮相关病状包括阴道病状。在一些实施例中，
由细菌引起或加重的上皮相关病状包括泌尿生殖系统病状或直肠病状。

具体实施方式

[0013] 定义

[0014] “抗细菌剂”：本文所用的术语“抗细菌剂”是指抑制细菌生长或杀灭细菌或将表面的细菌去殖化的药剂。在一些实施例中，抗细菌剂可具有杀菌效应。在一些实施例中，抗细菌剂可具有抑菌效应。在一些实施例中，抗细菌剂可同时具有杀菌效应和抑菌效应。本文所
用的术语“抗细菌剂”是指抗细菌化合物或其药物上可接受的盐二者。

[0015] “酰基”：本文所用的术语“酰基”是指通过去除羟基基团从有机酸形成的基团。

[0016] “其它活性成分”：本文所用的短语“其它活性成分”是指除当前公开的化合物以外赋予药理学、皮肤病学或任何其它有益活性的药剂。应理解，“其它有益活性”可以是只有使用本发明组合物的受试者才能体会出有益的活性。通常，其它活性成分(当该术语用于本文中时)是指与本发明的化合物结合施用的药物活性剂。

[0017] “脂肪族”：本文所用的术语“脂肪族”包括饱和与不饱和、直链(即，不具支链)、具支链、非环状、环状或多环状脂肪烃，其可选地被一个或多个官能团取代。本领域的技术人员应了解，“脂肪族”在本文中旨在包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基部分。因此，本文所用的术语“烷基”包括直链、具支链和环状烷基基团(参见下文)。类似惯例也适用于其它通用术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外，本文所用的术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖了取代的和未取代的基团二者。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到25个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到25个、1到24个、1到23个、1到22个、1到21个、1到20个、1到19个、1到18个、1到17个、1到16个、1到15个、1到14个、1到13个、1到12个、1到11个、1到10个、1到9个、1到8个、1到7个、1到6个、1到5个、1到4个、1到3个、1到2个、2到3个、或3到4个、4到5个、5到6个、6到7个、7到8个、8到9个、9到10个、10到11个、11到12个、
12到13个、13到14个、14到15个、15到16个、16到17个、17到18个、18到19个、19到20个、20到
21个、21到22个、22到23个、23到24个、或24到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本文所用的“低级烷基”用于指示具有1到6个碳原子的烷基基团(环状、非环状、取代的、未取代的、具支链的或不具支链的)。在一些实施例中，其中，在不同的通用术语(例如，二烷基氨基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基)中使用术语(诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基)的一部分，则应理解，类似惯例也适用于所存在碳原子的数目。

[0018] “烯基”：本文所用的术语“烯基”表示通过去除单个氢原子衍生自含有至少一个碳‑碳双键的直链或支链脂肪族部分的取代或未取代的单价基团。在一些实施例中，烯基基
团含有1到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本发明中所用的烯基基团含有10到25个碳
原子。在某些实施例中，本发明中所用的烯基基团含有10到20个碳原子。在某些实施例中，
本发明中所用的烯基基团含有10到15个碳原子。在某些实施例中，所用的烯基基团含有10
个碳原子。在某些实施例中，所用的烯基基团含有15个碳原子。在某些实施例中，所用的烯
基基团含有20个碳原子。烯基基团包括：例如，癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十烯基、二十一烯基、二十二烯基、二十三烯基、二十四烯基、二十五烯基、和多不饱和烯烃，包括十八‑9，12‑二烯基、十八‑9，12，15‑三烯基、和二十‑5，8，11，14‑四烯基、法呢基、牻牛儿基、牻牛儿基牻牛儿基、C‑
20植基等。

[0019] “亚烯基”：术语“亚烯基”是指二价的取代或未取代的烯基基团。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基基团，其中，一个或多个氢原子被取代基替代。合适的取代基包括本文所述的用于取代的脂肪族基团的取代基。

[0020] “烷基”：本文所用的术语“炔基”表示通过去除单个氢原子衍生自脂肪族部分的取代或未取代的、饱和的、直链或支链的羟基团。在一些实施例中，烷基基团含有1到25个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本发明中所用的烷基基团含有10到25个碳原子。在某些实施例中，本发明中所用的烷基基团含有10到20个碳原子。在某些实施例中，本发明中所用的烷基
基团含有15到20个碳原子。在某些实施例中，所用的烷基基团含有10个碳原子。在某些实施
例中，所用的烷基基团含有15个碳原子。在某些实施例中，所用的烷基基团含有20个碳原
子。在某些实施例中，本发明中所用的烷基基团含有1到3个碳原子。在某些实施例中，所用
的烷基基团含有1到2个碳原子。在某些实施例中，烷基基团含有1个碳原子。烷基基团的示
例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基、二十一基、二十二基、二十三基、二十四基、二十五基等。

[0021] “烷基氨基”：术语“烷基氨基”是指具有结构‑NHR'的取代或未取代的基团，其中R'如本文所定义的脂肪族基团。在某些实施例中，脂肪族基团含有1到20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到10个脂肪族碳原子。在一些实施例中，本发明中所用的
脂肪族基团含有1到8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳
原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族碳原子。烷基氨基的示例包括(但不
限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。

[0022] “亚烷基”：术语“亚烷基”是指二价的取代或未取代的烷基基团。除非另有规定，否则亚烷基基团含有1到25个脂肪族碳原子。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即‑(CH2)n‑，其中，n是正整数，优选为1到6、1到5、1到4、1到3、1到2、2到3、3到4、4到5、或5到6。取代的亚烷基链是聚亚甲基基团，其中，一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代。合适的取代基包括本文所述的用于取代的脂肪族基团的取代基。

[0023] “炔基”：本文所用的术语“炔基”表示通过去除单个氢原子衍生自含有至少一个碳‑碳三键的直链或支链烃部分的取代或未取代的单价基团。在某些实施例中，本发明中所
用的炔基基团含有10到25个碳原子。在某些实施例中，本发明中所用的炔基基团含有10到
20个碳原子。在某些实施例中，所用的炔基基团含有10个碳原子。在某些实施例中，所用的
炔基基团含有15个碳原子。在某些实施例中，所用的炔基基团含有20个碳原子。在某些实施
例中，本发明中所用的炔基基团含有2到3个碳原子。在某些实施例中，所用的炔基基团含有
2个碳原子。在某些实施例中，所用的炔基基团含有3个碳原子。代表性的炔基基团包括(但
不限于)乙炔基、2‑丙炔基(炔丙基)、1‑丙炔基等。

[0024] “烷氧基”或“硫代烷基”：本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧原子或通过硫原子附接到母体分子的如上文所定义的取代或未取代的烷基基团。在某些实施例中，“烷氧基”或“硫代烷基”基团的“烷”或“烷基”部分含有1‑10个脂肪族碳原子。在某些实施例中，本发明中所用的“烷氧基”或“硫代烷基”基团的“烷”或“烷基”部分含有1‑8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，“烷氧基”或“硫代烷基”基团的“烷”或“烷基”部分含有1‑6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，“烷氧基”或“硫代烷基”基团的“烷”或“烷基”部分含有1‑4个脂肪族碳原子。烷氧基的示例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧
基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。硫代烷基的示例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。

[0025] “动物”：本文所用的术语动物是指人类以及非人类动物，包括：例如，哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼类。优选地，非人类动物是哺乳动物(例如，啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、灵长类动物或猪)。非人类动物可以是转基因动物。在一些实施例中，使用术语动物来指兽医动物(例如，家禽、母牛、猪、马等)。

[0026] “亚芳烷基”是指式‑Ra‑Ara‑的二价基团，其中Ra是如本文所定义的“亚烷基”，Ara是如本文所定义的“亚芳基”(即，亚烷基与亚芳基键合)。

[0027] “去头屑剂”：本文所用的术语“去头屑剂”是减少、消除或预防在皮肤、尤其在头皮上形成头屑的药剂，头屑以白色或灰色小鳞屑形式掉落。可用于本发明上下文中的示例性去头屑成分包括(但不限于)布康唑、氯咪巴唑、煤焦油、克霉唑、二氯苯基咪唑二氧戊环、咪唑(例如，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、咪康唑亚硝酸盐、聚维酮碘、硫康唑、噻康唑)、水杨酸、二硫化硒、页岩油等(例如，磺化页岩油)、硫、吡啶硫酮锌等、及其任何可能的立体异构体，诸如地蒽酚、吡罗克酮乙醇胺(羟甲辛吡酮)、二硫化硒和环吡酮胺、及其组合。

[0028] “抗组胺剂”：本文所用的术语“抗组胺剂”是指抵抗体内组胺的药剂，并且其用于治疗过敏反应(诸如花粉热)和感冒症状。可用于本发明上下文中的抗组胺剂的非限制性示例包括阿司咪唑、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、右氯苯那敏、苯海拉明、氯雷他定、哌啶、哌嗪、异丙嗪、特非那定和曲普利啶、及其组合。

[0029] “抗刺激剂”：本文所用的术语“抗刺激剂”是预防或减少身体部分(例如，皮肤)的酸痛、粗糙度或炎症的药剂。可将当前已知的抗刺激剂分成水溶性抗刺激剂和水不溶性抗刺激剂。例如在第5,482,710号美国专利中描述了这种组合物的代表性示例，该专利以引用
的方式并入本文。可用于本发明上下文中的适宜抗刺激剂包括：例如，类固醇和非类固醇消
炎剂或其它材料，诸如尿囊素、真芦荟、α‑没药醇、咖啡因、甘菊、光亮可乐果提取物、绿茶提取物、甘草酸、甘草提取物、茶树油或其它黄嘌呤、及其组合。

[0030] “抗氧化剂”：本文所用的术语“抗氧化剂”是抑制由氧或过氧化物促进的氧化或反应的药剂。可用于本发明上下文中的抗氧化剂的非限制性示例包括胺(例如，N，N‑二乙基羟胺、氨基胍)、氧脯氨酸精氨酸、抗坏血酸(维生素C)及其盐、脂肪酸的抗坏血酸基酯、抗坏血酸等(例如，抗坏血酸基磷酸镁、抗坏血酸基磷酸钠、山梨酸抗坏血酸基酯)、生物类黄酮、丁基化羟基苯甲酸及其盐、姜黄素、二羟基富马酸及其盐、没食子酸及其烷基酯(例如，没食子酸丙基酯、尿酸及其盐、和烷基酯)、氧脯氨酸甘氨酸、葡萄皮/种子提取物、6‑羟基‑2，5，7，8‑四甲基色满‑2‑甲酸(以商品名 购得)、硫辛酸、赖氨酸、黑色素、甲硫氨酸、去甲
二氢愈创木酸、脯氨酸、迷迭香提取物、水飞蓟素、山梨酸及其盐、巯基化合物(例如，谷胱甘肽)、超氧化物歧化酶、茶提取物、生育酚乙酸酯、生育酚(维生素E)、生育酚山梨酸酯和生育酚的其它酯、及其组合。在某些非限制性实施例中，抗氧化剂可选自丁基化羟基苯甲醚、丁
基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠和叔丁基氢醌中的一种或多种。

[0031] “止痒剂”：本文所用的术语“止痒剂”是减少、消除或预防瘙痒的药剂。合适的止痒剂包括(但不限于)甲地嗪和异丁嗪、及其组合。

[0032] “抗皮肤萎缩剂”：本文所用的术语“抗皮肤萎缩剂”是通过促进或维持自然剥离过程以有效补充或恢复表皮层的药剂。可用于本发明上下文中的抗皱和抗皮肤萎缩活性剂的示例包括α‑羟基酸(例如羟乙酸和乳酸)、硫辛酸、溶血磷脂酸、植酸、视黄酸、其前药、异构体(例如，顺式和反式)及其类似物、水杨酸等、硬化剂(sclerosing agents或sclerosant)、去皮剂(例如，酚等)、含有硫的D氨基酸和L氨基酸等、和相关的盐(例如，N‑乙酰基衍生物，例如N‑乙酰基L‑半胱氨酸)和硫醇(例如乙硫醇)。

[0033] “麻醉剂”：本文所用的术语“麻醉剂”是导致感觉降低或丧失的药剂。适用于本发明上下文中的麻醉药的非限制性示例包括以下物质的药物上可接受的盐：布比卡因、氯普鲁卡因、可卡因、地布卡因、克罗宁、依替卡因、海克卡因、氯胺酮、利多卡因、甲哌卡因、酚、普拉卡因、普鲁卡因和丁卡因。

[0034] “芳基”和“杂芳基”：一般来说，术语“芳基”和“杂芳基”是指取代或未取代的芳香族基团或部分。在一些实施例中，术语“芳基”和“杂芳基”可以在不同部分名称的上下文中使用(例如，“芳基烷基”、“亚芳烷基”、“芳氧基”，“杂芳基氧基”或“杂芳基烷基”)。在一些实施例中，术语“芳基”和/或“杂芳基”是指稳定单环或多环、杂环和多杂环不饱和部分，其中，系统中的至少一个环是芳香族的。在一些实施例中，“芳基”和/或“杂芳基”环系统含有3到7个环成员。在一些实施例中，“芳基”和/或“杂芳基”含有3到14个碳原子。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指具有一个或两个芳香族环的单环或二环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基等。在本发明的某些实施例中，本文所用的术语“杂芳基”是指具有5到10个环原子的环状芳香族基团，其中一个环原子选自S、O和N；零个、一个或两个环原子是独立选自S、O和N的额外杂原子；且其余环原子为碳，该基团通过任何环原子
接合到分子的其余部分，诸如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。应了解，芳基和杂芳基可以是未取代的或取代的，其中，取代包括上面的一个、两个、三个或多个氢原子独
立地被本文提供的一个或多个部分(例如，“取代基”)替代。

[0035] “亚芳基”和“亚杂芳基”：术语“亚芳基”是指未经取代或取代的碳环和芳香族二价基团。在一些实施例中，亚芳基基团中的环彼此稠合。在一些实施例中，亚芳基基团中的环不稠合，但连接在一起。在一些实施例中，亚芳基基团包括一些稠合环和一些连接环。在一
些实施例中，亚芳基基团包括芳香族环。在一些实施例中，亚芳基基团包括非芳香族环。在
一些实施例中，亚芳基基团包括一些芳香族环和一些非芳香族环。在一些实施例中，亚芳基
基团具有最多5个环、最多4个环、最多3个环、最多2个环、或1个芳香族环。例如，亚芳基基团可以是亚苯基。示例性亚芳基基团包括本文所列的“芳基”部分中的任一者，同时应理解，需要二价来从“芳基”基团达成对应的“亚芳基”基团。“亚芳基”基团的示例性取代基包括上面的一个、两个、三个或多个氢原子独立地被适用于如本文所定义“芳基”和“杂芳基”的部分中的任一个或多个替代。本领域的技术人员应了解，“亚芳基”的碳环原子可被一个、两个或三个独立地选自S、O和N的杂原子替代，而其余环原子为碳，二价基团通过任两个环原子接
合到分子的其余部分，以形成“亚杂芳基”。示例性“亚杂芳基”基团包括本文所列的“杂芳基”部分中的任一者，同时应理解，需要二价来从“杂芳基”基团达成对应的“亚杂芳基”基团。

[0036] “与……缔合”：如本文所述，当两个实体彼此“缔合”时，其是通过直接或间接共价或非共价相互作用连接。优选地，缔合是共价作用。合意的非共价相互作用包括氢键结、范德华相互作用、疏水相互作用、磁性相互作用、静电相互作用等。

[0037] “收敛剂”：本文所用的术语“收敛剂”是收紧或限制身体组织且有效阻止血液或其它分泌物流动的药剂。在一些实施例中，收敛剂使血液凝固，且因此可用于止血。在一些实施例中，收敛剂促进愈合，使皮肤坚韧和/或减少出汗。在一些实施例中，收敛剂是蛋白质沉淀剂。通常，收敛剂具有低细胞渗透性，使得其作用限于细胞表面和/或间质间隙。在一些实施例中，收敛剂作用伴随施加收敛剂的组织的收缩和起皱。在一些实施例中，收敛剂的施加
伴随接收组织的变白。在一些实施例中，收敛剂包括一种或多种试剂，例如铝、铋、铁、锰、锌。作为另一选择和/或另外，这种试剂可以多种形式中的任一者提供，包括：例如，药物上可接受的盐形式。

[0038] “载剂”：术语“载剂”根据其业内所理解的含义，用于指包括在药物组合物中但不会消除也包括在组合物内的药物活性剂的生物学活性的材料。通常，药物载剂的纯度足够高，毒性足够低，使得其适合向要治疗的受试者施用。在一些实施例中，载剂具有惰性。在一些实施例中，载剂肯定有益(例如，提供药物和/或化妆品益处)。在一些实施例中，AFC用作
可接受的载剂。在一些实施例中，术语“载剂”在用于药物背景(例如，药学上可接受的载剂)中时，意指试剂存在于组合物中，但不会消除存在于组合物中的另一试剂的生物学活性。在
一些实施例中，术语“载剂”在用于化妆品背景(例如，化妆上可接受的载剂)中时，意指试剂存在于组合物中，但不会消除存在于组合物中的另一试剂的生物学活性和/或美容效应。在
一些实施例中，化妆上可接受的载剂用于局部施用当前公开的本发明化合物将保持稳定和
生物可用的化妆品。应理解，本文所定义的“化妆上可接受的载剂”和“载剂”如果不经常相同则本质上是相似的。在一些实施例中，术语“载剂”在用于药用化妆品背景(例如，药用化妆品载剂)中时，意指试剂存在于组合物中，但不会消除存在于组合物中的另一试剂的生物
学活性和美容效应。在某些实施例中，药物载剂还维持活性剂(即，当前公开的本发明化合
物)的稳定性和生物可用性。药物载剂可以是液体或固体，并且考虑到计划的给药方式进行
选择，以在与给定组合物的活性剂和其它组分组合时提供所需的体积、稠度等。

[0039] “腐蚀剂”：本文所用的术语“腐蚀剂”是能够通过化学作用破坏或侵蚀上皮组织的试剂。腐蚀剂可用于去除死皮肤细胞。例如，β‑羟酸是具有强角质分离效应的天然酸，其可用于问题皮肤或去皮。

[0040] “螯合剂”：本文所用的术语“螯合剂”是结合金属离子(诸如钙(Ca2+)、镁(Mg2+)和2+
铜(Cu ))以形成称为螯合物的金属络合物的试剂。在一些实施例中，螯合剂是配体。在一些
实施例中，螯合剂是原子。在一些实施例中，螯合剂离子。在一些实施例中，药物组合物可含有螯合剂(例如，和缓试剂，诸如乙二胺四乙酸(“EDTA”)、EDTA衍生物、或其组合)。在一些实施例中，螯合剂增强组合物的防腐剂或防腐剂系统。

[0041] “着色剂”：本文所用的术语“着色剂”是指在需要化妆益处时用于改变发色的颜料和/或染料或其组合。在一些实施例中，包括在“着色剂”中的颜料包括(但不限于)氧化铁和氧化钛。在一些实施例中，包括在“着色剂”中的染料包括经D&C批准的着色剂、经FD&C批准的着色剂、和经批准用于欧洲和日本的着色剂。参见Marmion，D.M.，美国用于食品、药物、化妆品和医疗器件的着色剂手册(Handbook of US Colorants for Food，Drugs，Cosmetics，and Medical Devices)，第3版，1991，其以引用的方式并入本文。

[0042] “相容”：本文所用的术语“相容”意指这种组合物中的各组分能以在普通使用条件下不发生会实质上降低组合物效力的相互反应的方式彼此组合。

[0043] “缓和剂”：本文所用的术语“缓和剂”是主要用于减轻尤其对粘膜或擦伤组织的刺激的试剂。示例性缓和剂包括阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐、胶浆剂、安息香、卡波姆、明胶、甘油、树胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、水凝胶、糊精、淀粉、某些糖、和聚合多元二醇、丙二醇、藻酸钠、黄蓍胶、及其组合。

[0044] “除臭剂”：本文所用的术语“除臭剂”是指用于抑制或遮蔽流汗或其它体味的物质。可用于本发明上下文中的除臭剂的代表性示例包括(但不限于)季铵化合物(诸如苄索
氯铵、西吡氯铵、溴化鲸蜡基三甲铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、月桂
酰基肌氨酸、乳酸氯羟化铝钠、N‑月桂基肌氨酸钠、N‑棕榈酰基肌氨酸钠、N‑肉豆蔻酰基甘氨酸、N‑月桂基肌氨酸钾、硬脂酰、三甲基氯化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵)、2，4，4'‑三氯‑2'‑羟基二苯醚、二氨基烷基酰胺(诸如L‑赖氨酸十六基酰胺)、柠檬酸、水杨酸和梨酮酸的重金属盐(尤其锌盐)及其酸、巯氧吡啶的重金属盐(尤其巯氧吡啶锌)和酚硫酸锌。其它除臭剂
包括(但不限于)气味吸收材料，诸如碳酸盐和碳酸氢盐(例如，碱金属碳酸盐和碳酸氢盐、
铵和四烷基铵碳酸盐和碳酸氢盐，尤其，钠盐和钾盐)、或其组合。

[0045] “二烷基氨基”：术语“二烷基氨基”是指具有结构‑NRR'的基团，其中R和R'分别为脂肪族基团，如本文所定义。R和R'的二烷基氨基部分可相同或不同。在某些实施例中，脂肪族基团含有1到20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，本发明所用的脂肪族基团含有1个到8个脂肪族碳原子。在其它实施例
中，脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族
碳原子。二烷基氨基基团的示例包括(但不限于)二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、
甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二
(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施例中，R和R'连接形成环状结构。所得环状结构可以是芳香族或非芳香族。环状二氨
基烷基的示例包括(但不限于)氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1，3，
4‑三唑基和四唑基。

[0046] “有效量”：一般来说，活性剂(例如，治疗剂、组合物和/或调配物)的“有效量”是指足以诱发期望生物反应的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是在施用到患有或易患疾病、病症和/或病状的受试者时足以治疗、诊断、预防该疾病、病症和/或病状的一种或多
种症状和/或延迟其发作的量。本领域的技术人员应了解，物质的有效量可根据例如以下因
素变化：期望生物学端点、所递送物质、化合物的药代动力学、靶细胞或组织、所治疗疾病、施用模式、和患者等。例如，有效治疗疾病、病症和/或病状的组合物和/或调配物的量是减
轻、改善、缓解、抑制、预防该疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的量。本领域的技术人员应了解，通常，治疗有效量将
经一系列个别剂量施用。在一些实施例中，术语“有效量”在用于药物背景(例如，药学有效量)中时，意指试剂是以足以达成期望治疗效应的量存在。在一些实施例中，术语“有效量”在用于化妆品背景(例如，化妆上有效量)中时，意指试剂是以足以达成化学品效应的量存
在。在一些实施例中，术语“有效量”在用于药用化妆品背景(例如，药用化妆品上有效的量)中时，意指试剂是以足以达成治疗和/或美容效应的量存在。

[0047] “软化剂”：本文所用的术语“软化剂”是指增加组织水分含量由此使皮肤更软且更柔韧的药剂。可通过以下方式来使皮肤中的水分含量增加：利用与水不混溶的闭塞性屏障来防止水分损失，利用湿润剂来提高皮肤的保水能力，或改变皮肤最外层(角质层)的剥离。
在一些实施例中，“软化剂”通常是可尤其局部施加到皮肤的温和脂质或油质材料。有用软
化剂包括鲸蜡醇、甘油、亲水性矿脂、肉豆蔻酸异丙酯、羊毛脂、矿物油、肉豆蔻醇、油醇、石蜡、矿脂、鲸蜡、植物油、蜡、白色软膏、白色凡士林、黄色软膏或其组合。

[0048] “乳化剂”：本文所用的术语“乳化剂”促进乳液的形成和稳定。适宜乳化剂可为精细固体、天然材料或合成材料。天然乳化剂可源自动物或植物源。来自动物源的乳化剂包括酪蛋白、胆固醇、蛋黄、明胶或羊毛脂、或其组合。来自植物源的乳化剂包括阿拉伯胶、角叉菜、果胶或黄蓍胶、或其组合。明确来自纤维素衍生物的植物源包括羧甲基纤维素和甲基纤
维素以提高粘度。精细乳化剂可包括氢氧化铝、膨润土、氢氧化镁或三硅酸镁。合成剂包括
阴离子型、阳离子型或非离子型试剂且包括苯扎氯铵、聚乙二醇400单硬脂酸酯、月桂基硫
酸钠、或其组合。

[0049] “对映体富集的”(Enantiomerically enriched和Enantioenriched)：本文所用的术语“对映体富集的”(Enantiomerically enriched和Enantioenriched)表示相对于组合
物中相同化合物的其它对映体富集一种对映体。例如，当化合物相对于特定的手性中心基
本上为R‑形式或S‑形式时，可认为该化合物具有该形式的对映体过量(ee)。在一些实施例
中，当一种对映体以至少75％ee存在于组合物中时，组合物被认为是“富集的”。在某些实施例中，该术语表示一种对映异构体以至少80％ee、85％ee、90％ee、95％ee、97.5％ee或更多存在。在一些实施例中，当一种对映体相对于其它对映体以ee为至少约90％存在时，组合物
被认为是“对映体纯的”(Enantiomerically pure或Enantiopure)。在一些实施例中，当一
种对映体相对于组合物中存在的其它对映体以ee为至少约95％存在时，组合物被认为是
“对映体纯的”(Enantiomerically pure或Enantiopure)。在一些实施例中，当一种对映体
相对于组合物中存在的其它对映体以ee为至少约97.5％存在时，组合物被认为是“对映体
纯的”(Enantiomerically pure或Enantiopure)。在一些实施例中，当一种对映体相对于组
合物中存在的其它对映体以ee为至少约99％存在时，组合物被认为是“对映体纯的”
(Enantiomerically pure或Enantiopure)。

[0050] “芳香剂”：本文所用的术语“芳香剂”是指具有宜人香味的试剂。适宜芳香剂包括(但不限于)合成樟脑、甘菊、丁香油、胺叶油、熏衣草、薄荷油等。

[0051] “G‑蛋白介导的病状”：本文所用的术语“G蛋白介导的病状”是指一种或多种症状的外观、发生率和/或严重程度与G蛋白信号传导级联的变化相关的任何疾病或其它有害病状。在一些实施例中，疾病或病状的一种或多种症状由G蛋白信号传导的缺陷或改变引起。

[0052] “头发调理剂”：本文所用的术语“头发调理剂”是指适用于调理头发(例如，以进一步改进头发状况)的试剂。在一些实施例中，代表性头发调理剂包括：例如，一种多种烷氧基化醇、烷氧基化酰胺、烷氧基化羧酸、阳离子型表面活性剂、胶原、二甲硅油多元醇、酯(例如，甘油酯)、卤化季铵化合物、角蛋白、改性硅酮、蛋白、聚合醚、季铵化合物或山梨聚糖衍生物、或其组合。

[0053] “卤基”和“卤素”：本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。

[0054] “杂脂肪族”：本文所用的术语“杂脂肪族”是指含有一个或多个例如替代碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族部分。杂脂肪族部分可为具支链、不具支链、环状或非环状且包括饱和与不饱和杂环，诸如，吗啉基、吡咯烷基等。在某些实施例中，通过独立地用本文描述的一个或多个部分(例如，“取代基”)替代上面的一个或多个氢原子来取代杂脂肪族部分。

[0055] “杂原子”：本文所用的术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式、任何碱性氮的季胺化形式、或杂环环的可取代氮，例如N(如3，4‑二氢‑2H‑吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NRx(如N‑取代的吡咯烷基中))。

[0056] “杂环”或“杂环基”：本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环环”可互换使用且是指稳定的3元到7元单环或7元到10元二环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个、优选一个到四个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
在参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为示例，在具有1到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3，4‑二氢‑2H‑吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NRx(如N‑取代的吡咯烷基中)。

[0057] 杂环环可在任何杂原子或碳原子处附接到其侧基上，从而获得稳定结构，且环原子中的任一者可任选地取代。这种饱和或部分不饱和杂环基团的示例包括(但不限于)四氢
呋喃基、四氢硫基苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓、氧氮杂卓、硫氮杂卓、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，且还包括杂环基环稠合到一个或多个芳基环、杂芳基环或环脂肪族环的
基团，诸如二氢吲哚基、3H‑吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中，附接的基团或点是在杂环基环上。在某些实施例中，一个或多个碳原子可被杂环基环中的侧氧基取代。这种基
团的示例包括(但不限于)异吲哚啉‑1，3‑二酮部分。杂环基基团可以是单环或二环。术语
“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基基团，其中，烷基和杂环基部分独立地是可选地取
代的。

[0058] “激素”：本文所用的术语“激素”是指身体器官产生的天然物质或其合成类似物，其通过血液传播以在其它位置触发活性。用于本发明上下文中的适宜激素可包括(但不限于)促钙醇(维生素D3)及其产物、雄激素、雌激素和孕酮。

[0059] “烃”：本文所用的术语“烃”是指包括氢和碳的任何化学基团。在一些实施例中，烃由氢和碳组成。烃可取代或未取代。烃可未取代、饱和、具支链、不具支链、环状或多环。阐释性烃包括：例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基、甲氧基、二乙基氨基等。本领域的技术人员会了解，在进行任何取代时必须满足所有化合价。如本文所用，“二价烃”是指亚烷基、亚烯基或亚炔基等。

[0060] “色素淡化剂”：本文所用的术语“色素淡化剂”是指能够使皮肤褪色的物质。适宜色素淡化剂包括氢醌、对甲氧酚和各种蛋白酶抑制剂，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂、活性大豆粉和视黄酸。

[0061] “组合”：本文所用的短语“组合”是指同时施用给受试者的试剂。应了解，当使受试者同时暴露于两种(或多种)药剂时，将两种或多种药剂视为“组合”施用。这两种或多种试剂中的每一个可根据不同的时间表施用；不需要同时或在同一组合物中施用不同试剂的个
别剂量。而是，只要两种(或多种)试剂仍存在于该受试者的体内，则将其视为“组合”施用。

[0062] “独立地选择”：本文使用术语“独立地选择”来指示所参考的基团可相同或不同。

[0063] “刺激剂”：本文所用的术语“刺激剂”是局部作用于皮肤以诱导(基于刺激剂浓度)充血、炎症和干燥的材料。刺激剂包括(但不限于)醇、芳香族氨醑、安息香酊、樟脑、辣椒和煤焦油提取物。在一些实施例中，刺激剂是发赤药。

[0064] “调节”：术语“调节”是指参数的变化(例如，结合相互作用或活性的变化等)。调节可以指参数的增加或减少(例如，结合的增加或减少、活性的增加或减少等)。

[0065] “调节剂”：术语“调节剂”是指改变炎症途径中其靶标的水平和/或活性的药剂。在一些实施例中，调节剂改变炎症性途径中的蛋白质与一种或多种其它实体之间的相互作用。在一些实施例中，调节剂改变炎症性途径中的蛋白质与底物之间的相互作用。可以直接
或间接地确定药剂是否是调节剂。确定药剂是否调节相互作用可以直接进行，例如，使用检
测炎症途径中的蛋白质与底物之间的相互作用的测定法。确定药剂是否调节相互作用可以
用间接检测调节的技术进行，例如，一种检测在蛋白质‑底物相互作用的下游且依赖于蛋白
质‑底物相互作用的生物活性的技术。在某些实施例中，炎症性途径是G蛋白介导的(例如，
嘌呤能受体介导的)。在某些实施例中，炎症性途径是非G蛋白介导的(例如，PPAR介导的，
Toll样受体介导的、和TNF‑α受体介导的)。

[0066] “增湿剂”：本文所用的“增湿剂”是使皮肤增加或恢复湿润的物质。可用于本发明中的增湿剂或湿润剂的代表性示例包括(但不限于)乙酰胺单乙醇胺尿唑、呈多种形式中的任一种的真芦荟(例如真芦荟凝胶)、尿囊素、胍、羟乙酸和羟乙酸盐(例如铵盐和烷基季铵
盐)、透明质酸、乳酰胺单乙醇胺、聚乙二醇、多羟基醇(例如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇等)、糖和淀粉、糖和淀粉衍生物(例如烷氧基化葡萄糖)、及其任何组合。

[0067] “非类固醇消炎剂”：本文所用的术语“非类固醇消炎剂”是指一大群像阿司匹林样作用的试剂，包括对乙酰氨基酚、 布洛芬、萘普生钠和 可用于本发明上下文中的非类固醇消炎剂的其它示例包括(但不限于)乙酸衍生物(例如，阿西
美辛、克林那酸、双氯芬酸、联苯乙酸、芬氯酸、芬替酸、呋罗芬酸、吲哚美辛、伊索克酸、酮咯酸、奥昔平酸、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、贝诺酯、二氟尼柳、双水杨酯、芬那酯(例如，氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、芬度柳、昔康(例如，CP‑14，304、伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚拉明、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、吡唑(例如，阿扎丙宗、非普拉宗、羟布宗、保泰松和三甲保泰松)、痛热宁、舒匹林、三柳胆镁。

[0068] “部分不饱和的”：本文所用的术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

[0069] “渗透增强剂”和“药学上可接受的渗透增强剂”：本文所用的术语“渗透增强剂”和“药学上可接受的渗透增强剂”是改进局部组合物的生物利用度的无毒试剂。在一些实施例中，已知渗透增强剂加速透过皮肤递送物质(例如，破坏皮肤的屏障功能而不会损害其对微
生物和毒素的屏障效应)。通常，渗透增强剂经选择为对预定接收者(例如，人类)的皮肤无
毒。也期望渗透增强剂与一同施用的任何药物活性剂相容。代表性渗透增强剂包括(例如且
不限于)以下试剂：1‑取代的氮杂环庚烷‑2‑酮(例如，1‑n‑十二基环氮杂环庚‑2‑酮，以商标从佛吉尼亚里士满韦比研究公司购得)、偶极非质子溶剂(例如，N，N‑二甲基乙酰
胺(“DMA”)、癸基甲基亚砜(“C10MSO”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲基亚砜(“DMSO”)和N‑甲基‑2‑吡咯烷酮(“NMP”))、磷脂(例如，尿囊素、脂肪酸醇、卵磷脂、醇(包括甘油)，诸如聚乙二醇单月桂酸酯(“PGML”)、甘油单月桂酸酯(“GML”)、尿唑等)。渗透增强剂也可为植物油，诸如(但不限于)玉米油、棉籽油、红花油和橄榄油。其它渗透增强剂通常可参见雷明顿
(Remington)：药学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(格纳
罗A.R.(Gennaro，A.R.)等人编辑)，利平科特威廉斯与威尔金斯出版公司
(LippincottWilliams&Wilkins)：费城(2000)，其以引用的方式并入本文。

[0070] “pH调节剂”：本文所用的术语“pH调节剂”是使本文所提供组合物具有适宜pH特性(例如，实质上中性pH)的试剂，此pH取决于组合物的具体利用。在一些实施例中，由于皮肤的pH是5.5，因此可能期望将组合物调配用于局部皮肤施加(以避免刺激)，其中pH值在约
4.0到约7.0的范围内或在约5.0与6.0的范围内或为约5.5或实质上5.5。适宜的pH调节剂包
括(例如，但不限于)一种或多种己二酸、缓冲剂、柠檬酸、氢氧化钙、甘氨酸、硅酸铝镁、或其组合。

[0071] “药学上可接受的盐”：术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，并且是与合理的效果/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，Berge等人在
J.Pharmaceutical Sciences，66：1‑19，1977中详细描述了药学上可接受的盐，其以引用的方式并入本文。这种盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或单独制
备(例如，通过使游离碱官能团与合适的有机或无机酸反应)。可替代地/另外，在化合物的
调配过程中可形成盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是与无机酸(诸如盐酸、氢溴
酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的氨基基团的盐。其他它
药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸、氢碘酸、2‑羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、二钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐，硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。

[0072] “药学上可接受的酯”：术语“药学上可接受的酯”是指在活体内水解且包括在人类体内易于分解以释放母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基团包括：例如，衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸者，尤其衍生自烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸者，其中每一烷基或烯基部分
有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的示例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。在某些实施例中，酯通过酶(诸如酯酶)裂解。

[0073] “药学上可接受的前药”：本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，这些前药在可靠的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称且对其预期用途有效，可能时还指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在活体内通过例如在血液中水解迅速转化产生
上式母体化合物的化合物。全面的论述提供于T.Higuchi和V.Stella的前药作为新颖的递
送系统(Pro‑drugs as  NovelDelivery Systems)，美国化学学会专题论文系列
(A.C.S.Symposium Series)的第14卷，和Edward B.Roche编辑的药物设计中的生物可逆载
剂(BioreversibleCarriers in Drug Design)，美国药学协会(American Pharmaceutical 
Association)和培格曼出版社(Pergamon Press)，1987，二者均以引用的方式并入本文。多
种形式的前药在现有技术中是已知的，例如，如在以下中讨论的：Bundgaard(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编辑)，Methods in Enzymology，vol.4，
Academic Press(1985)；Kgrogsgaard‑Larsen等人(编辑)；"Design and Application of 
Prodrugs"，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113‑191(1991)；
Bundgaard等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1‑38(1992)；Bundgaard等人，
J.Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；and Higuchi and Stella(eds.)，
Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。

[0074] “防腐剂”：本文所用的术语“防腐剂”具有其业内所理解的含义且是指保护免受组合物中一种或多种组分的不期望的化学修饰(例如，保护免受活性成分的不期望的化学修饰)的试剂。用于本发明组合物中的适宜防腐剂包括(但不限于)一种或多种烷醇、EDTA二
钠、EDTA盐、EDTA脂肪酸偶联物、异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯(诸如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、聚丙二醇、山梨酸酯、脲衍生物(诸如二唑烷基脲)、或其组合。

[0075] “推进剂”：本文所用的术语“推进剂”是指推进组合物以(例如，汽化形式、气溶胶雾化形式或喷雾形式)递送的试剂。推进剂经常用于治疗哮喘和其它呼吸病状以及用于全身性治疗(诸如用于糖尿病的胰岛素)的计量剂量吸入器中。推进剂还用于(例如)治疗过敏
性鼻炎的鼻用吸入器、局部喷雾、经口喷雾和其它气溶胶施加。这种推进剂的示例是(但不
限于)由(特拉华州威明顿) 制造的 药物推进剂。

[0076] “保护剂”：本文所用的术语“保护剂”是指将皮肤或其它膜的暴露表面与有害或扰人刺激物隔离的试剂。示例性保护剂包括撒施粉剂、吸附剂、机械保护剂和膏糊。机械保护剂通常为火棉胶或膏糊，且包括(例如)氢氧化铝凝胶、火棉胶、二甲硅油、凡士林纱布、吸收性明胶膜、吸收性明胶海绵、锌明胶、高岭土、羊毛脂、无水羊毛脂、矿物油、矿物油乳液、轻质矿物油、橄榄油、花生油、矿脂、硅酮、水胶体等。在一些实施例中，保护剂包括粘附性连续膜，其可为柔性或半硬性，这取决于材料和调配物以及其施用方式。在一些实施例中，“保护剂”可为本文所述的“缓和剂”。

[0077] “外消旋”：本文所用的外消旋混合物意指相对于分子中的所有手性中心含有约50％的一种对映异构体和约50％的其对应对映异构体。本发明化合物可涵盖对映体纯的、
对映体富集的和外消旋混合物。

[0078] “发红剂”：本文所用的术语“发红剂”是诱导充血的药剂，其中，充血是指身体部位或器官中血液量增加。由发红剂引起的发红反应是由于受伤部位的循环增加所致，并伴有舒适、温暖、发痒和感觉过敏的感觉。

[0079] “皮肤刺激剂”：本文所用的术语“皮肤刺激剂”是指当施用于皮肤或皮肤等同物时，引发以“刺激性反应基因”的表达为特征的细胞反应的化合物。已知皮肤刺激剂的示例
包括(但不限于)十二烷基硫酸钠(“SDS”)、卡泊三醇和反式视黄酸。术语“皮肤刺激剂”还旨在涵盖未知的或疑似的刺激剂，包括(但不限于)某些药物、化妆品和消费品中含有的刺激
剂。

[0080] “增溶剂”：本文所用的术语“增溶剂”是使溶质能够溶解的物质。可用于本发明上下文中的增溶剂的代表性示例包括(但不限于)络合物形成增溶剂(例如，柠檬酸、乙二胺四乙酸盐、偏磷酸钠、琥珀酸、尿素、环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、邻苯甲酸二乙基铵等)、n‑烷基胺n‑氧化物、胶束形成增溶剂(例如， 包括TWEEN )、有机溶剂(例如，丙酮、
磷脂和环糊精)、泊洛沙姆、聚氧乙烯n‑烷基醚和聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。

[0081] “类固醇消炎剂”：本文所用的术语“类固醇消炎剂”是指多种含有17碳4环系统的化合物中的任一种，且包括固醇、各种激素(例如促蛋白合成类固醇)和糖苷。类固醇消炎药
的代表性示例包括(但不限于)皮质类固醇，诸如α‑甲基地塞米、阿森纳福、安西非特、二丙酸倍氯米松、倍他米松及其酯的其余部分、氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、克莱斯诺龙、戊酸氯倍他索、氯可托龙、可的松、可托多松、地奈德、乙酸去氧皮质酮、去羟米松、地塞米松、磷酸地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、二乙酸二氟罗松、二乙酸二氟松、二氟泼尼酯、氟氢缩松、醋酸氟轻松、氟氯奈德、氟二氯松、氟可汀丁基酯、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟尼缩松、乙酸氟轻松、氟可龙、氟米龙、氟轻松、氟培龙、乙酸氟甲叉龙(氟泼尼定)、氟泼尼龙、丙酮氟拉诺龙、氟拉诺龙、氟氢可舒松、氯氟舒松、氢可他酯、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢化可的松、羟基曲安西龙、甲羟
松、甲泼尼松、甲泼尼龙、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、曲安奈德、曲安西龙、及其组合。

[0082] “取代”：应了解，本文所述化合物可经任何数目的取代基或官能部分取代。一般来说，术语“取代”(无论其前是否有术语“可选地”)和本发明式中所含有的取代基是指经指定取代基的基团替代给定结构中的氢基团。当任何给定结构中的一个以上位置被选自指定群组的一个以上取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或不同。预期本文所用的“取代”
包括有机化合物的所有容许的取代基。广义上，该容许取代基包括有机化合物的非环状和
环状、具支链和不具支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。杂原子(诸如氮)可具有
满足杂原子化合价要求的氢取代基和/或本文所述的任何容许的有机化合物取代基。此外，
本发明并不打算以任何方式受限于有机化合物的容许取代基。本发明设想的取代基和变量
的组合优选地是可形成用于治疗(例如)炎症性疾病或病症(例如，用于调节G蛋白信号传导
级联)的稳定化合物的组合。

[0083] 本发明化合物的脂肪族和其它部分的取代基的一些示例包括(但不限于)脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基(例如苯基)、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OH、‑NO2、‑CN、‑CF3、‑CH2CF3、‑CHC12、‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑CH2NH2、‑CH2SO2CH3、‑C(O)Rx、‑CO2(Rx)、‑CON(Rx)2、‑OC(O)Rx、‑OCO2Rx、‑OCON(Rx)2、‑N(Rx)2、‑S(O)2Rx、‑NRx(CO)Rx，其中，Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中，以上和本文中所述脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基烷基或杂芳基烷基取代基中的任一者可
为取代或未取代、具支链或不具支链、环状或非环状，并且其中，以上和本文所述的芳基或
杂芳基取代基中的任一者可取代或未取代。本文描述的具体实施例阐述了普遍适用取代基
的其它示例。

[0084] “稳定”：本文所的术语“稳定”优选是指在一段时间内(例如，在制造和/或储存期间)保持化合物完整性的状态。

[0085] “基本上不含”：本文所用的术语“基本上不含”，当用于描述材料或化合物时，是指该材料或化合物缺乏显着或可检测量的指定物质。在一些实施例中，指定物质的存在水平不超过材料或化合物的约1％、2％、3％、4％或5％(w/w或v/v)。

[0086] “表面活性剂”：本文所用的术语“表面活性剂”是表面活性物质，例如洗涤剂。适用于本发明组合物的表面活性剂包括(但不限于)肌氨酸盐、谷氨酸盐、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、月桂基醚硫酸铵、月桂基醚硫酸钠、异硫氰酸酯、甘油醚磺酸酯、磺基琥珀酸酯、及其组合。更具体地、阴离子表面活性剂选自由月桂酰肌氨酸钠、月桂酰谷氨酸单钠、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、烷基硫酸钠、烷基硫酸铵、及其组合组成的组。

[0087] “防晒剂”：本文所用的“防晒剂”是指当局部施用时，在暴露于阳光的皮肤上吸收或反射一些太阳的紫外线辐射，因此有助于防止晒伤的药剂。在一些实施例中，皮肤中吸收的防晒剂可导致活性氧物质增加。可用于本发明的防晒剂的代表性示例包括(但不限于)对
氨基苯甲酸及其盐和衍生物(对二甲氨基苯甲酸；乙基、甘油基和异丁基酯；)；邻氨基苯甲
酸(即邻氨基苯甲酸酯；苄基、环己烯基、芳樟基、薄荷基、甲基、苯基、苯乙基和三联苯基酯)；二苯甲酮(即羟基‑或甲氧基‑取代的二苯甲酮，诸如苯并间苯二酚、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2，2'‑二羟基‑4，4'‑二甲氧基二苯甲酮、乙烯基、4‑异丙基二苯甲酰甲烷、二氧苯酮、3‑4'‑甲基亚苄基‑硼‑2‑酮、奥他苯酮、奥克立林、羟苯磺酸、舒利苯酮和2，2'，4，4'‑四羟基二苯甲酮)；(丁基碳酸酯)(6‑丙基胡椒基)醚；肉桂酸衍生物(α‑苯基肉桂腈；肉桂酰丁基丙酮酸；苄基和甲酯)；二唑(2‑乙酰基‑3‑溴吲唑、芳基苯并噻唑、甲基萘并恶唑、和苯基苯并恶唑)；二苄基；二羟基肉桂酸衍生物(甲基乙酰基‑伞形酮、甲基伞形酮、伞形酮)；二羟基萘甲酸及其盐；碳氢化合物(二苯基丁二烯和二苯乙烯)；对苯二酚；邻‑和对‑羟基联苯二硫醚；香豆素衍生物(3‑苯基、7‑羟基和7‑甲基)；萘磺酸盐(2‑萘酚‑3，6‑二磺酸的钠盐和2‑萘酚‑6，8‑二磺酸的钠盐)；奎宁盐(硫酸氢盐、氯化物、油酸盐、硫酸盐和丹宁酸盐)；喹啉衍生物(8‑羟基喹啉盐和2‑苯基喹啉)；水杨酸盐(戊基、苄基、二丙二醇、，甘油基、薄荷基，、辛基和苯基酯)；单宁酸及其衍生物(例如六乙醚)；三羟基肉桂酸衍生物(瑞香素、瑞香甙、七
叶亭、七叶苷、甲基七叶亭；以及葡糖苷)；以及尿酸和紫尿酸；及其组合。

[0088] “增稠剂”：本文所用的术语“增稠剂”是指使组合物的稠度较稠密或较粘的试剂。可用于本发明上下文中的适宜增稠剂包括：例如，非离子型水溶性聚合物(诸如羟乙基纤维
素(以商标 250或350购得))、阳离子型水溶性聚合物(诸如Polyquat 37(以商标
CN购得))、脂肪醇、脂肪酸、阴离子型聚合物、以及其碱金属盐及其混合物。

[0089] “硫基”：单独使用或作为如“烷硫基”、“芳基硫基”、“杂烷硫基”或“杂芳基硫基”中较大部分中的一部分的术语“硫基”是指作为氧的替代。例如，“烷硫基”是指如上文所定义通过硫原子附接到母体分子的烷基。类似地，“芳基硫基”是指如上文所定义通过硫原子附接到母体分子的的芳基基团。类似地，“杂芳基硫基”是指如上文所定义通过硫分子等附接
到母体分子的杂芳基基团。

[0090] “治疗(Treat、treating和treatment)”：本文所用的术语“治疗(Treat、treating和treatment)”涵盖在患者患有或易患指定疾病、病症或病状时发生的延迟该疾病、病症或病状的发作和/或降低该疾病、病症或病状的一种或多种症状的频率或严重程度的行动。因
此，“治疗(Treat、treating和treatment)”是指任何类型的赋予患有疾病、病症或病状的受试者益处的治疗，包括改进受试者的状况(例如，一种或多种症状)、延迟疾病、病症或病状
的进展、预防或延迟疾病、病症或病状的发作等。

[0091] 单位剂型：本文所用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的受试者的所提供调配物的物理上离散的单位。然而，应该理解，所提供的调配物的每日总用量将由主治医师在可
靠的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平可取决于多种因
素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；使用的特定活性剂的活性；使用的具体配方；受
试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间和所用特定活性剂的排泄率；治疗时间；与所用特定化合物组合或配合使用的药物和/或其它疗法、以及医学领域中众所周知
的相似因素。在一些实施例中，单位剂型含有一定量的适用于治疗方案(即，递送治疗有效
量的药剂的方案)的治疗活性剂。在一些实施例中，即使不期望单种剂量有效，也可以认为
这种单位剂型含有“治疗有效量”的药剂。

[0092] “不饱和的”：本文所用的术语“不饱和的”是指部分具有一个或多个不饱和单元。

[0093] “维生素”：本文所用的术语“维生素”是指在微量时对大多数动物的营养至关重要的多种有机物质中的任一者，其尤其在代谢过程的调控中用作辅酶和辅酶前体。可用于本发明上下文中的维生素的非限制性示例包括维生素A及其类似物和衍生物：视黄醇、视黄
醛、棕榈酸视黄酯、视黄酸、维甲酸、异维甲酸(统称为类视色素)、维生素E(生育酚及其衍生物)、维生素C(L‑抗坏血酸及其酯和其它衍生物)、维生素B3(烟酰胺及其衍生物)、α羟酸(诸如羟乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等)和β羟酸(诸如水杨酸等)。

[0094] 1.某些示例性组合物的描述

[0095] 当前公开的化合物包括上面概述的化合物，并且通过本文公开的这些化合物中的每一种的所有类别、子类和种类对其进行进一步说明。

[0096] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0097]

[0098] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0099] 其中：

[0100] X是‑C(O)‑、或共价键；

[0101] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0102] A和B独立地选自NR、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基)‑R、N(C1‑C5亚烷基)‑CN、N(C1‑C5亚烷基羧基)，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团、‑O‑、R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的O‑C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基取代；或者，A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选
自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0103] D是‑OH或‑O(C1‑C5烷基)；并且

[0104] E和E'独立地选自H和C1‑C5烷基；

[0105] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、CF3、‑CN、‑COOH或O(C1‑C5烷基)；并且

[0106] Z是取代的或未取代的、具支链或不具支链、饱和或不饱和的C10‑C25脂肪族的；

[0107] 假设当A和B都是‑CH2‑，D是羟基，X是‑C(O)‑并且E是氢时，Y不能是羟基、‑OCH3或‑CH3。

[0108] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0109]

[0110] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0111] 其中：

[0112] X是‑C(O)‑、或共价键；

[0113] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0114] A和B独立地选自NR、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基)‑R、N(C1‑C5亚烷基)‑CN、N(C1‑C5亚烷基羧基)，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团、‑O‑、R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的O‑C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；或者，A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有
1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0115] D是‑OH或‑O(C1‑C5烷基)；

[0116] E和E'独立地选自H和C1‑C5烷基；

[0117] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、CF3、‑CN、‑COOH或O(C1‑C5烷基)；

[0118] 假设当A和B都是‑CH2‑，D是羟基，X是‑C(O)‑并且E是氢时，Y不能是羟基、‑OCH3或‑CH3。

[0119] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0120]

[0121] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0122] 其中：

[0123] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0124] A和B独立地选自NR、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基)‑R、N(C1‑C5亚烷基)‑CN、N(C1‑C5亚烷基羧基)，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团、‑O‑、R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的O‑C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基取代；或者，A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选
自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0125] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、CF3、‑CN、‑COOH或O(C1‑C5烷基)；并且

[0126] Z是取代的或未取代的、具支链或不具支链、饱和或不饱和的C10‑C25脂肪族的；

[0127] 假设当A和B都是‑CH2‑时，Y不能是羟基、‑OCH3或‑CH3。

[0128] 在一个实施例中，Z选自法呢基或植基基团。在一个实施例中，Z是法呢基基团。在一个实施例中，Z是植基基团。

[0129] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0130]

[0131] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0132] 其中：

[0133] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0134] A和B独立地选自NR、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基‑R)、N(C1‑C5亚烷基)‑CN、N(C1‑C5亚烷基羧基)，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团、‑O‑、R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的O‑C1‑C5亚烷基、R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的亚杂芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；或者，A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的亚杂芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有
1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0135] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、或O(C1‑C5烷基)；

[0136] 假设当A和B都是‑CH2‑时，Y不能是羟基、‑OCH3或‑CH3。

[0137] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0138]

[0139] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0140] 其中：

[0141] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0142] A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0143] D是‑OH或‑O(C1‑C5烷基)；

[0144] E和E'独立地选自H和C1‑C5烷基；并且

[0145] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、CF3、‑CN、‑COOH或O(C1‑C5烷基)；

[0146] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0147]

[0148] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0149] 其中：

[0150] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0151] A选自R、C1‑C5烷基、(C1‑C5亚烷基)‑R、(C1‑C5亚烷基)‑CN、(C1‑C5亚烷基)‑羧基，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团取代；

[0152] B是未取代的C1‑C2亚烷基；

[0153] 或者，A、B和结合到A和B上的氮原子形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；并且

[0154] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、CF3、‑CN、‑COOH或O(C1‑C5烷基)。

[0155] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0156]

[0157] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0158] 其中：

[0159] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0160] A是未取代的C1‑C2亚烷基；

[0161] B选自R、C1‑C5烷基、(C1‑C5亚烷基)‑R、(C1‑C5亚烷基)‑CN、(C1‑C5亚烷基)‑羧基，所述烷基或亚烷基基团中的每一个可选地被一个或多个R基团取代；

[0162] 或者，A、B和结合到A和B上的氮原子形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；并且

[0163] R独立地是H、C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)、CF3、‑CN、‑COOH或O(C1‑C5烷基)；

[0164] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0165]

[0166] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0167] 其中：

[0168] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0169] A是NH、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基羧基)、或R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基；

[0170] B是NH、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基羧基)、或R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基；

[0171] A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0172] R独立地是C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)或O(C1‑C5烷基)；并且

[0173] Z是取代的或未取代的、具支链或不具支链、饱和或不饱和的C10‑C25脂肪族的；

[0174] 假设当A和B都是‑CH2‑时，Y不能是羟基、‑OCH3或‑CH3。

[0175] 在一个实施例中，Z选自法呢基或植基基团。在一个实施例中，Z是法呢基基团。在一个实施例中，Z是植基基团。

[0176] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0177]

[0178] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0179] 其中：

[0180] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0181] A是NH、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基羧基)、或R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基；

[0182] B是NH、N(C1‑C5烷基)、N(C1‑C5亚烷基羧基)、或R‑取代或未取代的C1‑C5亚烷基；

[0183] 或者，A和B共同形成R‑取代或未取代的亚芳基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的杂亚芳基、或R‑取代或未取代的C3‑C6亚环烷基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；

[0184] R独立地是C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)或O(C1‑C5烷基)；

[0185] 假设当A和B都是‑CH2‑时，Y不能是羟基、‑OCH3或‑CH3。

[0186] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0187]

[0188] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0189] 其中：

[0190] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0191] A是氢、未取代的C1‑C2烷基或CH2COOH；

[0192] B是未取代的C1‑C2亚烷基；

[0193] 或者，A、B和结合到A和B上的氮原子形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；并且

[0194] R是C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)或O(C1‑C5烷基)。

[0195] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括由下式涵盖的那些化合物：

[0196]

[0197] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯；

[0198] 其中：

[0199] Y是羟基、‑NH2、‑O‑C1‑C5烷基或C1‑C5烷基；

[0200] A是未取代的C1‑C2亚烷基；

[0201] B是氢、未取代的C1‑C2烷基或CH2COOH；

[0202] 或者，A、B和结合到A和B上的氮原子形成具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的R‑取代或未取代的C3‑C6杂亚环烷基；并且

[0203] R是C1‑C5烷基、OH、S(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5烷基)、NH(C1‑C5亚烷基羧基)、NH(C1‑C5亚烷基胍)、N(C1‑C5亚烷基脒)、N(C1‑C5亚烷基酰胺)或O(C1‑C5烷基)。

[0204] 在一个实施例中，本发明公开的化合物包括下面在表1中阐述的那些化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯。

[0205] 表1：示例性化合物

[0206] 在某些实施例中，本发明公开的化合物包括下面公开的示例性化合物中的任何一种或任何组合、及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯：

[0207]

[0208]

[0209]

[0210]

[0211]

[0212]

[0213]

[0214] 在一个实施例中，本发明公开的化合物是化合物C、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯。在一个实施例中，本发明公开的化合物是化合物E、或其药学上可接受的
盐、溶剂化物、前药或酯。在一个实施例中，本发明公开的化合物是化合物G、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯。

[0215] 在一个实施例中，不包括化合物E、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯作为当前公开的本发明化合物。在一个实施例中，不包括化合物G、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或酯作为当前公开的本发明化合物。

[0216] 除非另有规定，否则当前公开的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另有规定，否则本文描述的结构也旨在包括差别仅在于存在一个或多个同位
13 14
素富集的原子的化合物。例如，具有当前结构的(包括用氘或氚替代氢或者用 C‑或 C‑富
集型碳替代碳)的化合物也在本发明的范围内。这种化合物可用作，例如，分析工具、生物测定中的探针、或根据本发明的治疗剂。异构形式的混合物可以通过本领域技术人员已知的
技术分离和/或纯化，包括(但不限于)柱层析。

[0217] 可以根据本发明以任何各种有用的形式提供当前公开的化合物，例如作为药学上可接受的盐、作为特定的晶体形式等。在一些实施例中，提供了本发明的一种或多种化合物
的前药。

[0218] 在某些实施例中，提供的化合物调节G蛋白信号传导级联。在某些实施例中，提供的化合物改变多异戊二烯化信号转导蛋白(诸如G蛋白和与其相互作用的蛋白质调节靶)或
其它细胞内信号传导蛋白之间的相互作用。在某些实施例中，提供的化合物调节炎症性反
应。在某些实施例中，提供的化合物抑制炎症并因此是抗炎的。

[0219] 在一些实施例中，提供的化合物调节炎症性介质的水平，诸如由G蛋白介导的途径(例如，嘌呤能受体)诱导的细胞因子。在一些实施例中，提供的化合物抑制促炎介质的水
平，诸如促炎细胞因子。在另一实施例中，提供的化合物抑制促炎介质的水平，例如由G蛋白介导的途径诱导的促炎细胞因子。

[0220] 在一些实施例中，提供的化合物调节炎症性介质的水平，诸如由其它信号转导途径诱导的细胞因子[例如涉及Toll样受体(“TLR”)和TNFα受体的途径]。在一些实施例中，提供的化合物抑制促炎介质的水平，诸如由其它信号转导途径诱导的促炎细胞因子[例如涉
及Toll样受体(“TLR”)和TNFα受体的途径]。

[0221] 在一些实施例中，提供的化合物抑制炎症性介质的水平，诸如由诸如TPA等化学物质诱导的促炎细胞因子。

[0222] 在一些实施例中，提供的化合物调节炎症性介质的水平，诸如使用卵清蛋白诱导的鳞尾特应性皮炎小鼠模型表征的细胞因子。

[0223] 在一些实施例中，当前公开的化合物调节T辅助淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，当前公开的化合物用CD3+标记物调节T辅助淋巴细胞。在一些实施例中，当前公开
的化合物调节使用Stat3c牛皮癣小鼠模型表征的T辅助淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实
施例中，当前公开的化合物抑制T辅助淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，当前公开
的化合物用CD3+标记物抑制T辅助淋巴细胞的浸润和聚积。在一些实施例中，当前公开的化
合物抑制使用Stat3c牛皮癣小鼠模型表征的T辅助淋巴细胞的浸润和聚积。

[0224] 在一些实施例中，当前公开的化合物抑制特异性膜相关的S‑腺苷甲硫氨酸依赖性异戊二烯基‑S‑异戊二烯基甲基转移酶(“ICMT”)引起的甲酯化反应，甲酯化反应会引起G蛋白信号传导途径中多种关键因子的羧基末端聚异戊二烯半胱氨酸修饰。

[0225] 在一些实施例中，当前公开的化合物抑制中性粒细胞的氧化爆发，因此是抗氧化剂。

[0226] 在某些实施例中，可以使用多种体外或体内测定来表征所提供的化合物的活性，涉及多种基于细胞的或基于动物的模型。例如，下文将分别描述由针对以下的示例性测定
法得到的数据：水肿、红斑和/或抑制髓过氧化物酶；炎症性细胞因子；Stat3c牛皮癣小鼠模型；抑制甲酯化反应；以及抑制氧化爆发。

[0227] 水肿、红斑和/或抑制髓过氧化物酶(MPO)

[0228] 例如，可使用例如在美国已公开的第2016/0361283号专利(该专利以引用的方式并入本文)的示例79中描述的评估水肿、红斑和/或抑制髓过氧化物酶(“ΜΡO”)的测定法
来评估提供的化合物调节炎症性反应的能力。

[0229] 在某些实施例中，当在水肿测定中，例如以等于或约0.2mg/20μL的剂量、或以等于或约0.8mg/20μL的剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约30％、约35％、约40％、约
50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在水肿测定中，利用AFC所观察的ED50值是当前公开的化合物的至少约0.5倍、约1倍、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0230] 在某些实施例中，当在红斑测定中，例如以等于或约02.mg/20μL的剂量、或以等于或约0.8mg/20μL的剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约25％、约30％、约35％、约
40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在红斑测定中，利用AFC所观察的ED50值是当前公开的化合物的至少约0.5倍、约1倍、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0231] 在某些实施例中，当在MPO活性测定中，例如以等于或约02.mg/20μL的剂量、或以等于或约0.8mg/20μL的剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％的抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在MPO活性测定中，利用AFC所观察的ED50值是当前公
开的化合物的至少约0.5倍、约1倍、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0232] 炎症性细胞因子

[0233] (i)TPA诱导的小鼠耳炎症模型

[0234] 在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.25％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、
55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以
0.25％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、
0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.50％剂量提供的当前公
开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、
60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以0.50％剂
量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、
0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以1.00％剂量提供的当前公开的化合
物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、
65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的小鼠耳炎症模型中，例如以1.00％剂量提
供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0235] (ii)LPS‑TLR4诱导的细胞因子释放炎症模型

[0236] 在某些实施例中，当在LPS‑TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC‑1细胞所确定，例如以0.25％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、
25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS‑
TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC‑1细胞所确定，例如以0.25％剂量提供的当
前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS‑TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC‑1细胞所确定，例如以0.50％剂量
提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、
45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS‑TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC‑1细胞所确定，例如以0.50％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS‑TLR4诱导的细胞
因子释放模型中，如使用HMEC‑1细胞所确定，例如以1.00％剂量提供的当前公开的化合物
显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、
70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在LPS‑TLR4诱导的细胞因子释放模型中，如使用HMEC‑1细胞所确定，例如以1.00％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、
0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0237] (iii)TPA诱导的细胞因子释放炎症模型

[0238] 在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所确定，例如以0.25％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、
30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的
细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所确定，例如以0.25％剂量提供的当前公开的化合
物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或
0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所确定，例如以0.50％剂量提供的当前公开的化
合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、
65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所
确定，例如以0.50％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、
0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细
胞所确定，例如以1.00％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、
20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或
95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在
TPA诱导的细胞因子释放模型中，如使用NHEK细胞所确定，例如以1.00％剂量提供的当前公
开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、
0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0239] (iv)卵清蛋白诱导的特应性皮炎小鼠模型

[0240] 在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的特应性皮炎小鼠模型中，例如以0.25％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、
45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的特应性皮炎小
鼠模型中，例如以0.25％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0241] 在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的特应性皮炎小鼠模型中，例如以0.50％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、
45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的特应性皮炎小
鼠模型中，例如以0.50％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的特应性皮炎小鼠模型中，例如
以1.00％剂量提供的当前公开的化合物显示出至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、
35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的细胞因子释放抑制百分比时，认为这些化合物是炎症抑制剂。在某些实施例中，当在卵清蛋白诱导的特
应性皮炎小鼠模型中，例如以1.00％剂量提供的当前公开的化合物使得ED50值为至少约
0.01μg、0.05μg、0.10μg、0.15μg、0.20μg、0.25μg、0.30μg、0.35μg或0.40μg细胞因子/小鼠耳时，认为这些化合物是炎症抑制剂。

[0242] 抑制甲酯化反应

[0243] 可使用例如在第2016/0361283号美国已公开申请的示例87中描述的测量ICMT底物甲基化乙酰基法呢基半胱氨酸减少的测定法来评估当前公开的化合物抑制ICMT引起的
甲酯化反应的能力。在某些实施例中，当例如以25μΜ浓度提供的当前公开的化合物显示出
至少约30％、35％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的ICMT底物甲基化乙酰基‑法呢基‑半胱氨酸减少百分比时，认为这些化合物是ICMT抑制剂。

[0244] 抑制氧化爆发

[0245] 例如，可使用例如在第2016/0361283号美国已公开申请的示例88中描述的测量超氧化物形成减少的测定法来评估当前公开的化合物抑制中性粒细胞氧化爆发的能力。在某
些实施例中，当例如以25μΜ浓度提供的当前公开的化合物显示出至少约30％、35％、40％、
50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的超氧化物形成减少百分比时，认为这些化合物是中性粒细胞氧化爆发的抑制剂。

[0246] 2.合成方法

[0247] 本发明提供了制备本文提供的化合物的方法。本领域技术人员应理解，在不偏离本发明的范围的情况下，可对本文描述的合成方法进行修改。例如，在本发明合成方法中可
使用不同原料和/或不同试剂。

[0248] 通常，可以从适当脂化的半胱氨酸(优选具有植基或法呢基部分)开始制备当前提供的化合物(例如，化合物B、D、F、H和I)，在存在有机碱(例如，三甲胺或胡宁氏碱[N，N‑二异丙基乙胺])的情况下，将其加入对应的活化酸溶液中(例如，具有HATU[1‑[双(二甲基氨基)
亚甲基]‑1H‑1，2，3‑三唑并[4，5‑b]吡啶‑3‑氧化物六氟磷酸盐]或DCC[N，N'‑二环己基碳二亚胺])，以在最终化合物中形成酰胺键。分离后，这些最终化合物可以通过用氢氧化钠或乙
醇钠使其钠盐从醇溶液中崩解而进一步纯化。对于这些最终化合物，在过滤和真空干燥后
的总产率在某些实施例中可以在30～84％范围内。

[0249] 然而，上述方法对于本发明的一些化合物，特别是化合物C、E、G和I，不能产生令人满意的产率。当在引入对应的仲胺后在多种条件下用CDI、三光气或光气处理时，适当脂化的半胱氨酸(优选具有植基或法呢基部分)不产生最终化合物的任何合成有用产率。令人惊
讶的是，在引入对应的仲胺和碱(优选三甲胺或胡宁氏碱[N，N‑二异丙基乙胺]或无机碱(如
Na2CO3))并温和加热至50℃后，当在有机溶剂(优选DMF、THF或类似极性溶剂)中用CDI处理
时，适当脂化的半胱氨酸甲酯(优选具有植基或法呢基部分)形成标题化合物中的所需脲部
分，具有良好至极好的产率。分离后，这些化合物通过用氢氧化钠或乙醇钠使其钠盐从醇溶
液中崩解而进一步纯化。对于按照这种替代方式制备的这些化合物，在过滤和真空干燥后
的总产率可以在30～84％范围内。

[0250] 3.组合物和调配物

[0251] 本发明提供了包括本文当前描述的化合物的组合物。在一些实施例中，提供的组合物含有其它组分。在一些实施例中，所有这种其它组分是药学上可接受的，并且提供的组
合物是适合施用于人或其它动物的药物组合物。在一些实施例中，所有这些其它组分是化
妆上可接受的，并且提供的组合物是化妆品组合物。在一些实施例中，所有这些其它组分是
药妆上可接受的，并且提供的组合物是药妆组合物。

[0252] 通常，可以将一种或多种本发明化合物调配成药物组合物，该药物组合物包括至少一种提供的本发明化合物以及(若需要)一种或多种药学上可接受的载剂，包括：赋形剂
(诸如稀释剂、粘合剂等)和添加剂(诸如稳定剂、防腐剂、增溶剂和缓冲剂)。调配物赋形剂
可包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠和柠檬酸钠。在一些实施例中，本发明的组合物含有药学上可接受的载剂。在一些实施例中，本发明
的组合物包括化妆上可接受的载剂。在一些实施例中，本发明的组合物包括药妆上可接受
的载剂。

[0253] 根据本发明的某些组合物中的载剂可包括液体，特别是可包括缓冲的等渗水溶液。

[0254] 载剂，包括药学上可接受的载剂，可以是或包括赋形剂(诸如稀释剂、粘合剂(例如粘合试剂)等)、和/或添加剂(诸如，如下所述的稳定剂、防腐剂、增溶剂和/或缓冲剂)。药物载剂包括(但不限于)粘合试剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或预凝胶化的玉
米淀粉等)；填充剂(例如，磷酸氢钙、硫酸钙、乙基纤维素、明胶、乳糖和其它糖、微晶纤维素、果胶、聚丙烯酸酯等)；崩解剂(例如乙醇酸、淀粉钠、淀粉等)；润滑剂(例如，胶体二氧化硅、玉米淀粉、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酸、滑石等)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠等)。另外的药学上可接受的载剂包
括：例如，石油膏 和石油。

[0255] 用于本发明组合物的其它合适的载剂包括(但不限于)醇类、直链淀粉、动物油、抗刺激剂、螯合剂、着色剂、除臭剂、乳化剂、芳香剂、明胶、头发调理剂、羟甲基纤维素、硬脂酸镁保湿剂(例如保湿剂)、微晶、矿物油、天然聚合物(例如胶原蛋白、阿拉伯树胶、多元醇和黄原胶等)、有机地蜡和无机蜡、石蜡、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、推进剂、盐溶液、硅酸、表面活性剂滑石、增溶剂、增稠剂、粘性链烷烃和水、及其组合。在一些实施例中，当前公开的化合物充当可接受的载剂和/或赋形剂。在某些实施例中，AFC充当可接受的载剂和/或
赋形剂，并且可以包括在含有当前公开的化合物的组合物中。在一些实施例中，可能需要在
化妆品组合物中使用载剂，如由Wenninger和Canterbery(华盛顿特区的The Cosmetic，
Toiletry，and Fragrance Association公司，2000年)编辑的CTFA International 
Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook第8版中所述，其以引用的方式并入本
文。还包括上文描述的载剂。

[0256] 在一些实施例中，组合物的药学上可接受的载剂包括持续释放或延缓释放载剂。这种载剂可以是能够持续或延缓释当前公开的化合物以便更高效地给药，从而使当前公开
的化合物给药频率减少和/或剂量降低、便利处理，以及对所治疗、预防或促进的疾病、病
症、病状、症状等提供延长或延缓的作用的任何材料。这种载剂的非限制性示例包括由天然
和合成聚合物制成的脂质体、微海绵、微球体或微胶囊等。脂质体，其可增强本发明化合物
在皮肤层内的局部递送，可由诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱等多种磷脂形成。

[0257] 对于注射液或其它液体给药调配物，常常利用含有至少一种或多种缓冲成分的水，而且还可以使用稳定剂、防腐剂和增溶剂。在一些实施例中，提供的药物组合物是等渗
溶液或包含等渗溶液。

[0258] 对于固体给药调配物，可以使用多种增稠剂、填充剂、疏松剂和载剂添加剂中的任一者，诸如淀粉、糖、脂肪酸等。本发明的局部组合物可局部施用于皮肤或粘膜，并且可以呈任何形式，包括溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗液、洗发剂、乳剂、净化剂、润湿剂、喷雾剂、皮肤贴片等。

[0259] 对于大多数药物调配物，非活性成分以重量或体积计在调配物中占较大部分。对于药物调配物，预期还可以使用多种计量释放、缓慢释放或延时释放调配物和添加剂中的
任一者，由此可调配剂量以便在一段时间内递送提供的化合物。例如，可以包括明胶、羧甲
基纤维素钠和/或其它纤维素赋形剂，以提供延时释放或缓慢释放调配物，尤其用于经皮下
和肌肉内注射给药。

[0260] 在某些实施例的使用中，可根据常规药物混配技术，将作为活性成分的当前公开的化合物与医药载剂混合。本发明的药物组合物可调配成经由多种途径中的任一者递送，
包括：例如，口服、肠胃外(包括静脉内)、尿道、阴道、鼻、局部(例如皮肤、透皮)、肺部、深肺、吸入、口腔、舌下途径等。

[0261] 在制备供皮肤给药(诸如局部给药(即局部))的含有当前公开的化合物的组合物时，这种组合物可包括药物载剂(例如无菌和非无菌水溶液、与常用溶剂(诸如醇类)中的非
水性溶液、或当前公开的化合物于液态或固态油基质中的溶液)。这种药物载剂溶液还可含
有缓冲剂、稀释剂和其它适合的添加剂。

[0262] 适于口服使用的代表性组合物包括：例如，漱口剂、清洗剂、口腔喷雾剂、悬浮液、牙科凝胶等。本领域中已知的典型口服载剂都可用于本发明中。在某些实施例中，药物和/或化妆品载剂包括水、乙醇、或水‑乙醇混合物。可以分别使用重量比例如为约1∶1到约20∶
1，优选为约3∶1到约20∶1，最优选为约3∶1到约10∶1的水‑乙醇混合物。口服媒剂的pH值一般为约4到约7，优选为约5到约6.5。pH值低于约4的口服局部用媒剂一般会刺激口腔，而pH值
高于约7的口服媒剂一般会产生令人不适的口感。

[0263] 口服局部用本发明组合物也可含有常用于这些产品中的常规添加剂。本文所述的常规添加剂包括着色剂、乳化剂、供氟化合物、保湿剂、甜味剂和pH调节剂，条件是这种添加剂不干扰本发明组合物的治疗、化妆或药妆有益特性。可用于本发明组合物中的其它成分
包括本文所述的供氟化合物、其它活性成分、新型赋形剂、保护剂和缓和剂。

[0264] 供氟化合物可完全或略溶于水，并且特征在于，其能够在水中释放氟离子或含氟离子，而且不会与组合物中的其它组分反应。典型的供氟化合物包括碱金属氟化物、无机氟
化物盐(诸如水溶性碱金属、碱土金属、重金属盐，例如单氟和二氟磷酸铝、氟化铵、氟硅酸铵、氟化钡、氟化亚铜、氟化焦磷酸钠钙、氟化钾、氟化钠、氟硅酸钠、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、氟化锡、氟化亚锡和氟化锌)、单氟磷酸盐(诸如氟化钠和氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化锡)、及其组合。

[0265] 本文中提供的口服局部用本发明组合物中存在的供氟化合物的量取决于所用的供氟化合物的类型、氟化合物的溶解性、和最终口服本发明组合物的性质。所用的供氟化合
物的量必须是无毒量。一般说来，当使用供氟化合物时，其存在量以本文提供的口服局部用
本发明组合物的重量计至多为约1％、约0.001％到约0.1％、约0.001％到约0.05％。

[0266] 本领域中众所周知的典型甜味剂(sweetening agent或sweetener)包括天然和人工甜味剂，都可以使用。所用甜味剂可选自多种物质，包括水溶性甜味剂、水溶性人工甜味
剂、衍生自天然存在的水溶性甜味剂的水溶性甜味剂、基于二肽的甜味剂、和基于蛋白质的
甜味剂，包括其混合物。

[0267] 在一些实施例中，本发明组合物除了包括本文提供的本发明组合物的当前公开的化合物所提供的活性成分外，还可进一步包括一种或多种其它(“相兼容的”，如本文中所定义)活性成分，这些活性成分旨在提供具有另一药物、化妆或药妆作用的组合物。

[0268] 根据本发明，其它活性成分包括(但不限于)保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质溶解剂、防晒剂、日晒剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、麻醉剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、止痒剂、抗氧化剂、化疗剂、抗组胺剂、维生素、激素、去屑剂、抗皱剂、抗皮肤萎缩剂、硬化剂、清洁剂、苛性剂和色素淡化剂中的一种或多种(任何组合)。

[0269] 还包括一种或多种其它活性成分的本发明组合物因此除用作上皮相关病状的治疗外，还可进一步有效用于治疗施用该其它活性成分将有益的任何药物、化妆和/或药妆病
状。

[0270] 本文所述的保护剂可呈撒粉、吸收剂、机械保护剂和石膏的形式。撒粉是相对惰性的不溶性物质，可用于覆盖和保护上皮表面、溃疡和创口。通常，这些物质是精细分开的粉
末，可吸收水分并且可用作干燥剂。吸收皮肤水分可减少摩擦，并且还阻止某些细菌生长。
用作保护性吸收剂的一些物质包括膨润土、不溶性铋盐、硼酸、碳酸钙(沉淀)、纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石、二氧化钛、氧化锌和硬脂酸锌。

[0271] 在一些实施例中，保护剂也可施用于皮肤以形成粘附性连续膜，这种膜可视材料和配方以及其施用方式而呈柔软或半刚性状态。这种材料可用于数种目的，包括提供封闭
以免受外部环境影响、提供化学支持、以及用作其它药物的媒剂。

[0272] 在一些实施例中，本发明组合物中包括的保护剂是缓和剂。缓和剂通常施用于粘质、粘性制剂的表面，以容易地覆盖该区域，并且可用药。多种化学物质具有缓和剂特性。

[0273] 在实际应用中，可根据常规医药混配技术，将作为活性成分的本文中提供的化合物与药物载剂混合。载剂可呈多种形式，取决于给药所需的制剂形式(例如口服、肠胃外(包
括静脉内)、尿道、阴道、鼻、皮肤、透皮、肺部、深肺、吸入、口腔、舌下等)。

[0274] 在制备组合物的口服剂型时，在口服液体制剂(诸如，例如，悬浮液、酏剂和溶液)的情况下，可使用任何常用的药物介质，诸如，例如，水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服制剂(诸如散剂、硬和软胶囊、和片剂)的情况下，载剂诸如为淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。

[0275] 在一些实施例中，如本文中将进一步描述的，当前公开的化合物、载剂和可选的其它活性成分中的一种或多种形成为溶液、乳液或凝胶悬浮液形式的组合物。

[0276] 在一些实施例中，当前公开的化合物、药物或化妆品载剂以及(可选地)一种或多种其它活性成分是溶液的形式。溶液可通过将溶质或溶解物质(诸如本发明的化合物、以及
可选的一种或多种活性成分)均匀混入溶剂载剂(诸如水、或有机溶剂，诸如醇类(例如乙醇
或异丙醇、丙酮))中制备得到。

[0277] 在一些实施例中，溶液是水溶液，其中，宜借助于生理盐水、乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或其它可以达到任何生理学上可接受的pH值(一般为约pH 4到约pH 7)的缓冲剂来缓冲提供的化合物。也可以使用缓冲剂的组合，诸如磷酸盐缓冲的生理盐水、生理盐水
与乙酸盐缓冲剂等。在生理盐水的情况下，可以使用0.9％的生理盐水溶液。在乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等的情况下，可以使用50mM溶液。除缓冲剂外，还可以使用合适的防腐剂，以防止或限制细菌和其它微生物生长。可以使用的一种此类防腐剂是0.05％苯扎氯铵。

[0278] 在一些实施例中，包含当前公开的化合物、载剂和其它可选成分的本发明组合物以乳液的形式提供。乳液是通过组合两种不混溶的液体载剂(其中一种均匀分配到另一种
中)制备的两相系统，并且由直径等于或大于最大胶状颗粒的球粒组成。球粒的尺寸极为重
要，并且必须使得这一系统达到最大稳定性。通常，除非并入第三种物质，即乳化剂，否则这两相不会发生分离。因此，在本发明的上下文中，基础乳液通常含有两种或多种组分(例如，两种不混溶的液体载剂、乳化剂和当前公开的化合物)。在一些实施例中，当前公开的化合
物自身可以是乳化剂、或含有当前公开的化合物的组合物可以包括乳化剂。通常，乳液将水
相并入非水相中(或反之亦然)。然而，可以制备主要是非水性的乳液，例如，非水性不混溶
系统甘油和橄榄油的阴离子和阳离子型表面活性剂。本文描述了示例性乳化剂。

[0279] 在一些实施例中，包括当前公开的化合物的本发明组合物是以凝胶悬浮液(半固体载剂)或固体载剂的形式提供，以形成糊剂、散剂、软膏、乳膏、洗液、水凝胶等。可制备成凝胶悬浮液的示例性软膏包括打算从外部施用于上皮的半固体制剂。软膏基质一般可分为
以下几类：烃基质(油性)，其可使用白色矿油作为基质；吸收基质(无水)，其可能使用亲水
性矿油或无水羊毛脂；乳液基质(水和油型)；乳液基质(油和水型)；以及水溶性基质，其通
常使用聚乙二醇作为软膏基质。

[0280] 本发明的其它组合物可以使用如雷氏药学大全(Remington'sPharmaceutical kiences)，第18版或第19版(宾夕法尼亚州伊斯顿的默克出版公司(Mack Publishing 
Company of Easton，Pa)出版)中所述的本领域已知的技术容易地制备。

[0281] 在一些实施例中，本发明组合物调配为水性悬浮液，其中，当前公开的化合物与赋形剂添加剂混合和/或适于制造水性悬浮液。这种添加剂和/或赋形剂是悬浮剂，例如羧甲
基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂(诸如卵磷脂)、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物
(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如十七烷基亚乙基
氧基十六醇)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨
糖醇单油酸酯)、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱
水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液也可含有一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一
种或多种甜味剂(诸如蔗糖或糖精)。

[0282] 在一些实施例中，通过将提供的化合物悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油，或矿物油，诸如液体石蜡)中，将本发明组合物调配为油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠剂(例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇)。可以添加甜味剂(诸如本文所述的甜味剂)和
调味剂，以提供适口的口服组合物。可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)使这些组合物防
腐。

[0283] 在一些实施例中，调配为可分散性散剂和/或颗粒剂的本发明组合物适于通过添加水而形成水性悬浮液的组合物。在这种散剂和颗粒剂中，当前公开的化合物以与分散剂
或湿润剂、悬浮剂、以及一种或多种防腐剂的混合物的形式提供。适合的分散剂或湿润剂和
悬浮剂已通过上文描述进行了举例。也可能存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色
剂。

[0284] 本发明组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或
偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯、以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山
梨糖醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和调味剂。

[0285] 除了口服和局部组合物，例如，也可以将含有当前公开的化合物的组合物提供成肠胃外给药和肺部给药，如第2016/0361283号美国已公开申请中公开的，该申请以引用的
方式并入本文。

[0286] 4.给药和剂型

[0287] 当前公开的本发明化合物可以利用本领域中已知的任何方式来调配，包括(但不限于)调配为片剂、胶囊、囊片、悬浮液、散剂、冻干制剂、栓剂、滴眼液、皮肤贴片、口服可溶调配物、喷雾剂、气雾剂等，而且这些化合物可与缓冲剂、粘合剂、赋形剂、稳定剂、抗氧化剂和本领域中已知的其它试剂一起混合和调配。一般说来，可以使用跨表皮层细胞引入本发
明提供的化合物的任何给药途径。因此，给药方式可包括经粘膜给药、经颊给药、口服给药、皮肤给药、吸入给药、肺部给药、经鼻给药、尿道给药、阴道给药等。

[0288] 一般说来，包括治疗或药物有效量的本发明复合物的组合物可被调配成以单位剂型给药。

[0289] 口服给药

[0290] 因为给药方便，片剂和胶囊成为有利的口服单位剂型的代表。必要时，可利用标准水性或非水性技术，涂敷包括当前公开的化合物的组合物。在这种治疗有用的组合物中，活
性化合物(即当前公开的本发明化合物)的量应使得能获得有效剂量。在另一有利的剂量单
位形式中，可以使用舌下药物组合物，诸如薄片、粉片、片剂等。本发明的组合物可以是适于口服使用的其它形式，例如，糖锭、口含锭、丸剂、水性或油性悬浮液、溶液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂、糊剂、凝胶等。

[0291] 局部给药

[0292] 适于局部施用于皮肤的本发明调配物可采用软膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的添加剂包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂、以及其中两种或多种的组合。

[0293] 在一些实施例中，适于局部施用的调配物实现透皮递送。透皮医药装置包括贴片、封闭敷料、封闭调配物、皮下喷雾、离子电渗系统、凝胶和输注泵，这些都是本领域中众所周知的。包括医药剂的透皮贴片一般可包括不可透过医药剂的背涂层、容纳医药剂的储积器、
以及在使用贴片时去除且由此使贴片粘附于患者皮肤的粘附覆盖层。

[0294] 适于透皮给药的调配物也可呈用药绷带或独立贴片的形式，用以长时间保持与接受者表皮层的紧密接触。适合的透皮贴片的代表性示例包括：例如，纽罗德姆有限公司
(NeuroDerm Ltd(以色列))开发的贴片、和/或用于递送雌二醇的贴片，例如诺瓦基恩制药
公司(Novogyne Pharmaceuticals)开发的贴片。适于透皮给药的调配物还可利用离子电渗
(使低电流(约15mA)通过以将带电离子电“注射”到皮肤中)递送通过皮肤。为此，这种剂型
通常采取可选经缓冲的活性化合物(即当前公开的化合物)的水溶液形式。

[0295] 适于透皮给药的调配物也可通过使用连接到插透皮肤的针的输注泵(例如由美敦力公司(Medtronic)开发的用于递送胰岛素的装置)来递送。本文所述透皮装置中所用化合
物的量可视许多因素而变化，包括：装置尺寸及其释放特征、药物活性剂的量、和装置作用
的预计持续时间。大体说来，当前公开的化合物的量以重量体积比计，通常在约0.1％到约
10％范围内。

[0296] 5.剂量：治疗有效量

[0297] 向患者施用的当前公开的化合物的实际量将视适应症的严重程度和类型、给药模式、所用特定化合物、所用调配物和所需反应而变化。

[0298] 治疗剂量是借助于任一前述方式或本领域中已知的任何其它方式施用足以引起所需治疗效果的量。因此，治疗有效量可以是足以诱导所需作用(包括(但不限于)消炎作
用)的化合物或药物组合物的量。本领域的普通技术人员将理解，可借助于单次给药或多次
给药来施用治疗有效量，而且本文提供的组合物可含有治疗有效量的单位剂量。

[0299] 一般说来，当前公开的化合物具有高活性。例如，可以按每天每公斤受试者体重约0.001mg到约100mg、约0.01mg到约50mg、约0.1mg到约40mg、约0.5mg到约30mg、约0.01mg到
约10mg、约0.1mg到10mg，或约1mg到约25mg施用当前公开的化合物，以获得所需的治疗作
用。所需剂量可一次性递送到受试者。所需剂量可分每天超过3次、每天3次、每天2次、每天1次、隔天1次、每三天1次、每周1次、每两周1次、每三周1次、每四周1次、每两个月1次、每六个月1次、每十二个月1次、每两年1次、每三年1次、每四年1次、每5年1次、每10年1次或每20年1次递送。在某些实施例中，所需剂量可使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投药)要递送。本领域技术人员应理解，某些因素可影响有效治疗受试者所需的剂量和时序，包括(但不限于)所选具体
化合物、所需治疗反应、给药途径、调配物、疾病或病症的严重程度、先前的治疗、受试者的总体健康状况和/或年龄、存在的其它疾病、和/或本领域技术人员已知的其它因素。

[0300] 6.用途

[0301] 在某些实施例中，本发明提供了本身可被添加到其它药物活性剂中或与其它药物活性剂组合的新颖化合物、包括至少一种当前公开的化合物或其与其它药物活性剂的组合
的组合物、和/或它们的制备方法或它们在改善、治疗或预防例如与炎症相关的某些病状、
疾病或病症或在抑制炎症性反应方面的用途。

[0302] 在某些具体实施例中，本发明提供了本文描述的抑制炎症并且因此可用于治疗与炎症相关的疾病、病状或病症的消炎化合物和组合物。

[0303] 在某些实施例中，本发明提供了调节炎症的新颖化合物和组合物。虽然不希望受一种理论的束缚，但相信本文描述的化合物和组合物调节炎症性介质(例如，细胞因子)的
水平。由提供的化合物和组合物调节的炎症性介质的非限制性示例包括(但不限于)IL‑1α、IL‑1β、IL‑2、IL‑3、IL‑4、IL‑5、IL‑6、IL‑7、IL‑8、IL‑9、IL‑10、IL‑11、IL‑12/IL‑23 p40、IL13、IL‑17、IL‑18、TGF‑β、IFN‑γ、GM‑CSF、Groα、MCP‑1和TNF‑α。虽然不希望受一种理论的束缚，但相信本文描述的化合物和组合物调节与多种信号转导途径相关的炎症性介质的水
平。引起炎症性介质(诸如细胞因子)释放的信号转导途径的非限制性示例包括(但不限于)
G‑蛋白介导的、PPAR介导的、Toll样受体介导的、和TNF‑α受体介导的。虽然不希望受一种理论的束缚，但相信当前公开的化合物调节T辅助细胞浸润和聚积。虽然不希望受一种理论的
束缚，但相信当前公开的化合物和组合物抑制性粒细胞的氧化爆发，因此是抗氧化剂。

[0304] 在某些实施例中，本发明提供了涉及治疗或减轻一种或多种疾病的严重性的新颖化合物和组合物，其中，已知调节G蛋白信号传导级联的蛋白质抑制剂会起作用。尽管不希
望受一种理论的束缚，但相信当前公开的化合物抑制特异性膜相关的S‑腺苷甲硫氨酸依赖
性异戊二烯基‑S‑异戊二烯基甲基转移酶(揑CMT)引起的甲酯化反应，甲酯化反应会引起G
蛋白信号传导途径中多种关键因子的羧基末端聚异戊二烯半胱氨酸修饰。在某些实施例
中，当前公开的化合物改变多异戊二烯化信号转导蛋白(诸如G蛋白和与其相互作用的蛋白
质调节靶)或其它细胞内信号传导蛋白之间的相互作用。

[0305] 在某些实施例中，当前公开的化合物体外给药。在某些实施例中，这种化合物体内给药。

[0306] 本发明的另一方面涉及通过施用有效量的当前公开的化合物治疗、预防、或改善炎症的方法。

[0307] 在一些实施例中，一种或多种本发明化合物单独地或与一种或多种其它药物活性剂一起用于增白皮肤。在一些这种实施例中，局部应用当前公开的化合物以增白皮肤。

[0308] 一般来说，向患者施用的本发明提供的化合物的实际量将视适应症的严重程度和类型、给药模式、所用特定化合物、所用调配物和所需反应而变化。

[0309] 治疗剂量是借助于任一前述方式或本领域中已知的任何其它方式施用足以引起所需治疗效果的量。因此，有效量包括足以诱导所需作用(具体包括：例如，消炎作用或促炎作用，取决于要治疗、预防或促进的疾病、病症、病状、症状)的当前公开的化合物(或当前公开的化合物的混合物)的量。

[0310] 方法

[0311] (A)消炎

[0312] 具体地，本发明涉及治疗或减轻选自炎症(急性或慢性)、炎症性疾病或病症(例如，哮喘、自身免疫疾病、和COPD(包括肺气肿、慢性支气管炎和小气道疾病等))、免疫系统的炎症性反应、皮肤病(例如，减少患有红斑痤疮、特应性皮炎、脂溢性皮炎、牛皮癣的患者的急性皮肤刺激)、肠易激综合征(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎等)、神经退行性疾病(帕
金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、拳击痴呆症、皮克病、关岛帕金森病痴呆综合征、额颞叶痴呆、皮质基底节变性、苍白球‑脑桥‑黑质变性、进行性核上性麻痹、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA))、以及与脊髓损伤相关的用于促进神经再生的炎症和在体内基因治疗期间
抑制免疫系统对基因工程细胞的排斥的炎症性疾病或病症的严重性的方法，其中，该方法
包括向有此需要的患者施用包括一种或多种当前公开的化合物的本发明组合物。

[0313] 在一些实施例中，当前公开的本发明化合物能够有效抑制炎症性反应。因此，当前公开的化合物是水肿、红斑和髓过氧化物酶的抑制剂，因此可用于治疗与本文所述的炎症
性疾病或病症相关的一种或多种病症。

[0314] 在一些实施例中，本发明提供的消炎化合物通过降低炎症性介质(诸如炎症性细胞因子，例如IL‑1α、IL‑1β、IL‑2、IL‑3、IL‑4、IL‑5、IL‑6、IL‑7、IL‑8、IL‑9、IL‑10、IL‑11、IL‑12/IL‑23 p40、IL13、IL‑17、IL‑18、TGF‑β、IFN‑γ、GM‑CSF、Groα、MCP‑1和TNF‑α)的水平和生产能够有效抑制炎症性反应。因此，当前公开的化合物是促炎细胞因子的抑制剂，因此
可用于治疗与本文所述的炎症性疾病、病状或病症相关的一种或多种病症。因此，向患有或
易患一种或多种炎症性疾病、病状或疾病的受试者施用当前公开的化合物。

[0315] 在一些实施例中，使用当前公开的化合物实现炎症性疾病或病症的治疗，不存在皮质类固醇或NSAIDS的副作用。

[0316] 在一些实施例中，当前公开的化合物能够有效抑制中性粒细胞的氧化爆发反应。因此，当前公开的化合物是氧化爆发反应的抑制剂，因此可用于治疗或改善与化学或环境
因素(例如皮肤上的UV损伤)引起的氧化损伤有关的症状。因此，向患有与氧化损伤相关的
病状的受试者施用当前公开的化合物。在一些实施方例中，这种防晒剂与本文提供的一种
或多种当前公开的化合物的组合表现出抗氧化作用(例如，抑制超氧化物形成)。

[0317] (B)皮肤病状

[0318] 在一些实施例中，本文提供了一种治疗或预防皮肤病状的方法，该方法包括将有效量的包括至少一种当前公开的化合物、载剂、以及可选的其它活性成分的组合物局部应
用到有此需要的受试者(包括人)的表面上的步骤。在一个具体实施例中，本文提供了一种
治疗或预防皮肤病状的方法，该方法包括将至少例如0.1mg当前公开的化合物局部应用到
有此需要的受试者(包括人)的表面上的步骤。在另一实施例中，本文提供了一种促进有此
需要的受试者(包括人)的健康皮肤的方法，该方法包括将有效量的包括至少一种当前公开
的化合物、载剂、以及可选的其它活性成分的组合物局部应用到有此需要的受试者(包括
人)的表面上的步骤。在另一实施例中，本文提供了一种促进有此需要的受试者(包括人)的
健康皮肤的方法，该方法包括将至少0.1mg当前公开的化合物局部应用到有此需要的受试
者(包括人)的表面上的步骤。

[0319] 在另一实施例中，本发明提供了一种治疗或预防有此需要的受试者(包括人)的炎症的方法，包括施用有效量的包括至少一种当前公开的化合物、载剂、以及可选的其它活性
成分的组合物的步骤。在另一方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防有此需要的受试
者(包括人)的炎症的方法，包括施用至少0.1mg当前公开的化合物的步骤。

[0320] 在某些实施例中，本发明提供了当前公开的化合物在治疗或预防与抑制炎症性反应相关的疾病或病状中的用途。在某些实施例中，本发明提供了用于治疗或预防有此治疗
需要的受试者(包括人)中与抑制炎症性反应相关的病状的组合物，该组合物包括至少一种
当前公开的化合物、载剂、以及可选的其它活性成分。在另一实施例中，本文提供了一种用
于治疗或预防有此需要的受试者(包括人)中与抑制炎症性反应相关的疾病或病状的方法，
该方法包括施用有效量的包括至少一种当前公开的化合物、载剂、以及可选的其它活性成
分的组合物的步骤。在另一方面中，本发明提供了一种用于治疗或预防有此需要的受试者
(包括人)中与抑制炎症性反应相关的疾病或病状的方法，该方法包括施用至少0.1mg当前
公开的化合物的步骤。

[0321] 下面将单独解决根据本发明的可以用当前公开的化合物治疗的示例性疾病、病症或病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和皮脂溢性皮炎)。

[0322] 红斑痤疮

[0323] 红斑痤疮是一种慢性炎症性皮肤病症，影响了美国约一千四百万人(FoxAnalytics，The Dermatology Market Outlook to 2011，B.I.LTD，Editor：London，
UK，p.201；Crandall，M.A.Market Intelligence Report，K.Information，Editor，2008：
New York.p359)。在51岁与60岁之间出现发作高峰，其发病率实质上随年龄增长而增加。这
一病状的特征在于出现一系列症状，包括中央面部红斑、毛细血管扩张、丘疹、肉芽肿性结
节、皮肤肿块形成和眼部改变。病状的爆发和缓解都是无理由发生的。尚无已知的治愈红斑
痤疮的方法。与红斑痤疮有关的示例性细胞因子可包括TNFα、ILβ、IL‑6、IL‑8、MCP‑1和Groα。

[0324] 牛皮癣

[0325] 牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤疾病，影响了全世界约一亿两千五百万人，且美国和欧洲约2‑3％的总人口受到影响(Crandall，M.A.Market Intelligence Report，
K.Information，Editor，2008：New York.P.359；Naldi，L.，Curr.Drug Targets 
Inflamm.Allergy，2004，3：121‑128)。尽管牛皮癣的发病机理尚未完全阐明，但近来取得的进展显示，靶向关键炎症介质是一种颇具前景的治疗方法(Numerof等人，BioDrugs，2006，
20：93‑103；Menter等人，J.Am.Acad.Dermatol.，2009，60：643‑659)。直接治疗方法包括使用直接中和特定相关细胞因子的抗体或可溶性受体(即生物制剂)。然而，生物细胞因子源
性生物疗法生产起来相当昂贵，需要持续较高的血液水平以产生显著的皮肤水平，可能会
诱导产生中和抗体(导致对疗法的反应减弱)，而且必须经注射给药。局部治疗在很大程度
上不太有效，因此具有严重潜在副作用的全身药剂驱动了市场的发展。皮质类固醇是当前
局部治疗的基石，但其还不够理想。长期使用类固醇会带来安全问题，如全身吸收的问题到
皮肤萎缩问题，以及其各种临床表现。目前美国市场上有关牛皮癣的治疗服务还远远不够，
只有60％的患病者得到了治疗(Horn等人，J.Am.Acad.Dermatol.2007，57：957‑962)。

[0326] 简单说来，牛皮癣可视为一种自增强循环，其中失调的炎症活性刺激表皮层中表皮Stat3c信号传导途径，引起表皮过度增生。受影响的角质形成细胞分泌出刺激免疫系统
的细胞因子，包括T辅助细胞(THc)浸润和聚积。来自活化的免疫细胞的细胞因子正反馈到
表皮Stat3c途径上，保持并扩大病理生理学。抑制THc浸润和聚积将减少Stat3c表达和牛皮
癣发作。与牛皮癣有关的示例性细胞因子可包括TNFα、IL1α、ILβ、IL‑2、IL‑6、IL‑8、IL‑12、MCP‑1、Groα和IFNγ。

[0327] 炎症性细胞因子和牛皮癣

[0328] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0329] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0330] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑β水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0331] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑2水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，
如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0332] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，
如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0333] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑8水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，
如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0334] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑12水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0335] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IFN‑γ水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0336] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如MCP‑1水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0337] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如Gro‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠模型确定的)。

[0338] 在一些实施例中，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如牛皮癣)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的
剂型，具有抑制(超过约20％)CD3+T辅助细胞的水平的活性，如使用K5.Stat3c牛皮癣小鼠
模型确定的。

[0339] 特应性皮炎

[0340] 特应性皮炎或湿疹是以慢性炎症和皮肤刺激为特征。其病因各不相同，但本质上是免疫学方面的问题。在美国，患病率为儿童10％到20％，成人1％到3％。局部性皮炎是由
暴露于诸如毒三叶藤、清洁剂和触发过敏性皮肤反应的化妆品等物质引起。根据目前的理
论，特应性皮炎被认为是由皮肤屏障缺陷所致，皮肤屏障缺陷导致通过吸入或摄取所暴露
的诸如过敏原等物质的暴露几率增加。当发生皮炎时，皮质类固醇是主要的治疗剂。然而，
特应性皮炎不成比例地影响儿童，并且此类人群长期使用类固醇会引起安全问题。与特应
性皮炎相关的示例性细胞因子包括(但不限于)TNFα、IL1β、IL‑6、IL‑8、MCP‑1、Groα、IL‑4、IL‑5、IL‑10、IL‑13、IL‑17和IFNγ。

[0341] 特应性皮炎(AD)皮肤损伤的组织病理学揭示真皮中有强烈的单核细胞浸润，T细胞在诱导和维持炎症性皮肤病状中起关键作用。虽然不受任何特定理论的束缚，但在AD的
急性期，主要表型是Th2/Th17免疫反应，而慢性AD损伤主要是Th1。在这些偏斜的免疫反应
中产生的细胞因子是治疗干预的目标。通过内皮细胞、角质形成细胞和单核细胞中的几种
2+
配体(例如Ni 、金黄色葡萄球菌和LPS)激活Toll样受体‑4(TLR4)信号传导也有助于产生导
致特应性皮炎的炎症性反应。因此，如在本发明的实施例中提供的，通过向受试者施用本发
明化合物，有效靶向TLR和Th1/Th17/Th2细胞因子信号传导，提供了局部治疗特应性皮炎的
新型治疗方法。

[0342] 本发明化合物(例如化合物C)靶向TLR细胞因子信号传导和Th1/Th17/Th2细胞因子信号传导，它们是特应性皮炎发病机理中的多个靶标。如示例中更详细讨论的，在靶向驱
动AD过敏性发病机理的关键促炎细胞因子的多种基于细胞的测定中显示了当前公开的化
合物(例如化合物C)。在人类PBMC中，本发明化合物抑制由CD3/CD28引发的IL‑4细胞因子释
2+
放，并通过减少IL‑6消除内皮细胞中的Ni ‑TLR4反应。在NHEK中，本发明化合物抑制金黄色葡萄球菌诱导的TSLP释放。体外活性与局部AD治疗AN2728相当或更有效，可能的例外是
AN2728对IL‑4诱导作用的抑制。过敏反应的特征在于早期和晚期，可能代表不同的炎症途
径。

[0343] 尽管不受任何特定理论的束缚，但相信对IL‑6产生的强烈抑制将证明对治疗AD的早期炎症期特别有效。利用体内模型，本发明化合物(例如化合物C)在TPA急性炎症耳模型
中表现出消炎活性。此外，在涉及早期和晚期的迟发型超敏反应(DTH)恶唑酮小鼠模型中，
本发明化合物显示出比AN2728更高的效力，减轻水肿并且具有类似的阻断IL‑4产生的作
用，可能是由于本发明化合物对早期途径的影响更大。

[0344] 炎症性细胞因子和特应性皮炎

[0345] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0346] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0347] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑β水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0348] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑2水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0349] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0350] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑8水平和/或活性)降低了超过约20％(例
如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0351] 根据一个方面，本发明提供了用于治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(诸如特应性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物
的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑12水平和/或活性、IFN‑γ水平和/或活性、MCP‑1水平和/或活性、Gro‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用恶唑酮攻击的特应性皮炎小鼠模型确定的)。

[0352] 脂溢性皮炎

[0353] 脂溢性皮炎，常称为头皮屑，是一种使皮肤发红、瘙痒和脱落的疾病。其会影响头皮、面部、躯干，尤其是皮肤中富集皮脂腺的区域，常常使皮肤看起来发炎和干燥粗糙。

[0354] 脂溢性皮炎最常见于30岁到60岁的成人，并且男性比女性更常发生。尽管确切的病因还不清楚，但患有脂溢性皮炎的人常常有感染引起的令人不适的表皮反应。脂溢性皮
炎还与诸如帕金森氏病和癫痫等神经性病症有关联。脂溢性皮炎的治疗视其在身体上的位
置而定。治疗还视人的年龄而定。头皮屑常常用含有水杨酸、处方药二硫化硒、吡啶硫酮锌、酮康唑或煤焦油的洗发剂治疗。青少年和成人可使用类固醇洗液。与脂溢性皮炎有关的示
例性细胞因子包括(但不限于)TNFα、ILβ、IL‑6、IL‑8、MCP‑I和Groα。

[0355] 炎症细胞因子和红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎

[0356] 如本文中所述，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法。

[0357] 在一些实施例中，本发明提供了通过施用当前公开的化合物来治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，条件是
施用至少0.1mg该化合物。在其它实施例中，本发明提供了通过施用当前公开的化合物来治
疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，条件是施用至少2mg该化合物。

[0358] 根据一个方面，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，炎症活性(例如MPO活性)降低了超过约30％(例
如，如使用MPO活性测定确定的)。

[0359] 根据一个方面，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，炎症活性(例如MPO活性)降低了超过约60％(例
如，如使用MPO活性测定确定的)。

[0360] 根据一个方面，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，炎症活性(例如红斑活性)降低了超过约30％(例
如，如使用红斑活性测定确定的)。

[0361] 根据一个方面，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，炎症活性(例如水肿活性)降低了超过约30％(例
如，如使用水肿活性测定确定的)。

[0362] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型确定的)。

[0363] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑1β水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型确定的)。

[0364] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑8水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型确定的)。

[0365] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型确定的)。

[0366] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如MCP‑1水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型确定的)。

[0367] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如Groα水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的小鼠耳炎症模型确定的)。

[0368] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用LPS‑TLR4诱导的HMEC‑I细胞系中细胞因子释放炎症
模型确定的)。

[0369] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑1β水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用LPS‑TLR4诱导的HMEC‑I细胞系中细胞因子释放炎症
模型确定的)。

[0370] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑8/KC水平和/
或活性)降低了超过约20％(例如，如使用LPS‑TLR4诱导的HMEC‑I细胞系中细胞因子释放炎
症模型确定的)。

[0371] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用LPS‑TLR4诱导的HMEC‑I细胞系中细胞因子释放炎症
模型确定的)。

[0372] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如MCP‑1水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用LPS‑TLR4诱导的HMEC‑I细胞系中细胞因子释放炎症
模型确定的)。

[0373] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如Gro‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用LPS‑TLR4诱导的HMEC‑I细胞系中细胞因子释放炎症
模型确定的)。

[0374] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用ATPγS‑嘌呤能受体诱导诱导的HMEC‑I细胞系中细
胞因子释放炎症模型确定的)。

[0375] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑1β水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用ATPγS‑嘌呤能受体诱导诱导的HMEC‑I细胞系中细
胞因子释放炎症模型确定的)。

[0376] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑8/KC水平和/
或活性)降低了超过约20％(例如，如使用ATPγS‑嘌呤能受体诱导诱导的HMEC‑I细胞系中
细胞因子释放炎症模型确定的)。

[0377] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用ATPγS‑嘌呤能受体诱导诱导的HMEC‑I细胞系中细
胞因子释放炎症模型确定的)。

[0378] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如MCP‑1水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用ATPγS‑嘌呤能受体诱导诱导的HMEC‑I细胞系中细
胞因子释放炎症模型确定的)。

[0379] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如Gro‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用ATPγS‑嘌呤能受体诱导诱导的HMEC‑I细胞系中细
胞因子释放炎症模型确定的)。

[0380] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型确
定的)。

[0381] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑1β水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型确
定的)。

[0382] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑8/KC水平和/
或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型
确定的)。

[0383] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型确
定的)。

[0384] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如MCP‑1水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型确
定的)。

[0385] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如Gro‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TPA诱导的NHEK细胞系中细胞因子释放炎症模型确
定的)。

[0386] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如TNF‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型
确定的)。

[0387] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑1β水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型
确定的)。

[0388] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(诸如IL‑8/KC)降低了
超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型确定的)。

[0389] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如IL‑6水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型
确定的)。

[0390] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如MCP‑1水平和/或
活性)降低了超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型
确定的)。

[0391] 在一些实施例中，本发明提供了治疗、改善、控制或预防炎症性皮肤病状(例如，红斑痤疮、牛皮癣、特应性皮炎和脂溢性皮炎)的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开的化合物的剂型，其中，细胞因子水平和/或活性(例如Gro‑α水平和/或活性)降低了超过约20％(例如，如使用TNFα诱导的HUVEC细胞系中细胞因子释放炎症模型
确定的)。

[0392] 防晒(防止UV损伤)

[0393] 由环境伤害(诸如太阳紫外线(“UV”)、香烟暴露)、含高饱和脂肪的食物的消耗和环境污染物、以及自然衰老过程引起的氧化压力，会导致产生自由基和活性氧(“ROS”)，刺激炎症反应，尤其皮肤的炎症反应(Pilla等人，国际化妆品协会杂志，2005，第27卷，第17‑
34页)。ROS含量高会对皮肤引起不良反应，包括红斑、水肿、光致老化和皮肤癌(Trouba等
人，Antioxid.RedoxSignal，2002，第4卷，第665‑673页)。在炎症反应期间发生的中性粒细胞浸润与氧消耗增加以及ROS产生有关。诸如fMLP等细胞外炎症激动剂结合于GPCR，诸如甲
酰基肽受体(“FPR”)，触发氧化爆发反应(即，迅速释放ROS)。

[0394] 在某些实施例中，本发明提供了通过施用当前公开的化合物来治疗、改善、控制或预防对有此需要的受试者，特别是皮肤的紫外线损伤的方法。在某些实施例中，施用至少
0.1mg当前公开的化合物来治疗、改善、控制或预防UV损伤。在某些实施例中，本发明提供了通过施用至少2mg当前公开的化合物来治疗、改善、控制或预防对有此需要的受试者，特别
是皮肤的紫外线损伤的方法。

[0395] 根据一个实施例，本发明提供了治疗、改善、控制或预防对有此需要的受试者，特别是皮肤的紫外线损伤的方法，包括：向有此需要的受试者施用包括至少约0.1mg当前公开
的化合物的剂型，具有抑制超过约20％超氧化物形成的活性。

[0396] (C)抗菌

[0397] 当前公开的化合物具有抗菌活性，可用于抑制从表面的细菌细胞生长或细菌细胞死亡或细菌去殖化。因此，在某些实施例中，当前公开的化合物可用于抑制从表面的细菌细
胞生长或细菌细胞死亡或细菌去殖化、和/或用于治疗、预防和控制细菌相关病状。

[0398] 在一些实施例中，本发明尤其提供了治疗、预防或改善有治疗需要的动物，特别是人类中由细菌引起或加重的上皮相关疾病、病症或病状的症状的方法。在一些实施例中，提
供的方法可用于上皮相关病状(例如皮肤病状、呼吸病状、鼻部病状、眼部病状、口腔病状、外耳病状、阴道病状、泌尿生殖系统病状、直肠病状、类似组织的细菌相关病状等)。

[0399] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性皮肤病状包括(但不限于)：脓疱病；寻常痤疮；湿疹；特应性皮炎；感染性皮炎；牛皮癣；红斑痤疮；红斑；坏死性蜂窝织炎；皮肤炭疽；蜂窝织炎；丹毒；臁疮；皮肤炭疽；坏死性筋膜炎；坏疽；败血症；脓皮病；心内膜炎；趾蹼感染；须疮；疖痈；金黄色葡萄球菌烫伤皮肤综合症；水泡远端指炎；急性甲沟炎；毛囊炎；
皮肤白喉；红癣；开放性伤口的细菌定植(例如，切伤、损伤、擦伤、烧伤、撕裂伤、慢性伤口、感染的动物咬伤、溃疡等)。

[0400] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性呼吸病状包括(但不限于)：肺炎；过敏性肺炎；上呼吸道感染和下呼吸道感染(例如慢性支气管炎、哮喘等继发性细菌感染)；慢
性阻塞性肺疾病；白喉；支气管肺发育不良；百日咳；军团病(例如退伍军人病、庞蒂亚克热；
咽炎等)。

[0401] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性鼻部病状包括：细菌性鼻炎；鼻窦炎等。

[0402] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性眼部病状包括：慢性眼睑炎；眼内炎等。

[0403] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性口腔病状包括：牙龈炎；龋齿；幼儿龋齿；等等。

[0404] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性外耳病状包括：中耳炎等。

[0405] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性阴道病状包括：细菌性阴道病；软性下疳；梅毒；肉芽肿；淋病；性病性淋巴肉芽肿；非淋菌性尿道炎；葡萄球菌感染，外阴阴道炎；等等。

[0406] 在一些实施例中，由细菌引起或加重的示例性泌尿生殖系统病状包括：例如，腹股沟肉芽肿、肛周感染等。

[0407] 在一些实施例中，当前公开的化合物抑制的细菌包括革兰氏阳性细菌。在一些实施例中，当前公开的化合物抑制的细菌包括革兰氏阴性细菌。在一些实施例中，当前公开的
化合物抑制的细菌包括革兰氏不定细菌。尤其相关的革兰氏阳性细菌包括：例如，放线菌
(例如，以色列放线菌等)、芽孢杆菌(例如，炭疽芽抱杆菌等)、棒杆菌(例如，白喉棒杆菌
等)、肠球菌(例如，类肠球菌等)、加德纳菌(例如，阴道加德纳菌等)、动弯杆菌(例如，短小动弯杆菌、羞怯动弯杆菌等)、分枝杆菌(例如，依木戈分枝杆菌、结核分枝杆菌等)、支原菌(例如，肺炎支原菌、猪肺炎支原菌、鸡败血性支原菌、滑液支原菌、火鸡支原菌、鸡支原菌、甲鸟支原菌、人型支原菌等)、诺卡氏菌(例如，星形诺卡氏菌、巴西诺卡氏菌、膝鼠诺卡氏菌等)、丙酸杆菌(例如，痤疮丙酸杆菌、丙酸丙酸盐杆菌、费氏丙酸杆菌等)、葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌、假中间葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、酿胺葡萄球菌等)、链球菌(例如，肺炎链球菌、变异链球菌、缓症链球菌、唾液链球菌、酿胺链球菌等)。

[0408] 尤其相关的革兰氏阴性细菌包括：例如，放线杆菌(例如，胸膜炎肺炎放线杆菌等)、博德特氏菌(例如，百日咳博德特氏等)、布兰汉氏球菌(摩拉克氏菌)(例如，卡他布兰
汉氏菌等)、鞘杆菌(例如，肉芽肿鞘杆菌等)、衣原体(例如，沙眼衣原体等)、披衣菌(例如，肺炎披衣菌等)、艾肯菌(例如，嗤蚀艾肯菌等)、肠杆菌(例如，产气肠杆菌、阴沟肠杆菌等)、埃希氏菌(例如，大肠杆菌等)、梭杆菌(例如，具核梭杆菌等)、加德纳菌(例如，阴道加德纳菌等)、嗜血杆菌(例如，流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌等)、嗜组织菌(例如，睡眠嗜组织菌等)、克雷伯氏菌(例如，肺炎克雷伯氏菌等)、军团菌(例如，嗜肺军团菌等)、曼海姆菌(例
如，溶血曼海姆菌等)、奈瑟菌(例如，淋病奈瑟菌等)、鸟杆菌(例如，鼻腔鸟杆菌等)、巴斯德氏菌(例如，多杀巴斯德氏菌等)、肺囊虫(例如，卡氏肺囊虫等)、普雷沃氏菌(例如，产黑素普雷沃氏菌、中间等)、变形杆菌(例如，普通变形杆菌、奇异变形杆菌、彭氏变形杆菌等)、假单胞菌(例如，铜绿假单胞菌等)、密螺旋体(例如，苍白密螺旋体等)、脲原体(例如，尿素分解脲原体等)、弧菌(例如，创伤弧菌等)、耶尔森氏菌(例如，鼠疫耶尔森氏菌等)等。尤其相关的革兰氏不定细菌包括：例如，加德纳菌(例如，阴道加德纳菌等)。

[0409] 在一些实施例中，本发明尤其提供了治疗、预防或改善痤疮症状的方法。痤疮丙酸杆菌(P.acnes)是寻常痤疮的主要促成因素，寻常痤疮是青春期后青少年的一种常见病症，
估计影响全球人口的9.4％。

[0410] 黑头粉刺是主要的痤疮病变，是与皮脂分泌过多有关的毛囊角质化异常的结果。痤疮丙酸杆菌在毛囊皮脂腺内定殖和增殖，引起局部炎症反应。这通过痤疮丙酸杆菌与表
皮角质形成细胞的相互作用介导，导致Toll样受体(TLR2)的活化，并随后导致促炎介质的
产生和分泌。更具体地，包括肽聚糖(PGN)和脂多糖(LPS)的细菌细胞壁组分与角质形成细
胞(NHEK)的相互作用通过激活Toll样受体(TLR2、TLR4)导致先天免疫反应，导致促炎介质
的产生和分泌。

[0411] 在本发明的某些实施例中，当前公开的化合物下调这些炎症性信号传导途径并直接降低痤疮丙酸杆菌的生存力。如示例中更详细地详述，将培养的人角质形成细胞暴露于
痤疮丙酸杆菌和肽聚糖(PGN)以诱导促炎细胞因子产生。在这些基于细胞的模型中，本发明
的化合物(例如化合物E和G)相对于两种TLR2诱导剂抑制IL‑8的产生。在培养的痤疮丙酸杆
菌的体外生长抑制测定中，当前公开的化合物优于通常应用的抗痤疮剂、过氧化苯甲酰和
水杨酸，表现出3‑4μg/mL的最小抑制浓度(MIC)。这些数据表明，当前公开的化合物代表了一种新颖的化学类，其通过(a)限制痤疮丙酸杆菌细菌增殖和(b)通过下调炎症性信号传导
途径抑制炎症(例如，激活Toll样受体(TLR2、TLR4)，导致促炎介质的产生和分泌)来提供双
重调节抗痤疮益处。

[0412] 7.组合疗法

[0413] 预期当前公开的化合物可与其它药物或治疗剂组合使用。

[0414] 在一些实施例中，如本文描述的当前公开的化合物与一种或多种旨在治疗同一病状或疾病的其它试剂组合施用。如本文中使用的，通常被用于治疗特定疾病或病状的其它
治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。

[0415] 例如，在一些实施例中，本发明化合物、或其医药学上可接受的组合，与其它治疗炎症性疾病和/或病症的消炎剂组合施用。已知的消炎剂的示例包括(但不限于)地塞米松、
吲哚美辛和氯倍他索。

[0416] 在一些实施例中，当前公开的化合物与一种或多种旨在治疗不同疾病、病症或病状的其它药物活性剂组合施用。例如，在一些实施例中，可能需要施用当前公开的化合物来
减轻炎症，而同时施用不同的药物活性剂来实现不同的生物结果。

[0417] 仅举一例，皮肤刺激剂(例如，十二烷基硫酸钠)在应用透皮装置(诸如，例如透皮贴剂)之前或同时施用以促进递送并不罕见。可替代地，加入或将当前公开的化合物与另一
种药物活性剂的透皮给药共同给药可减少与另一种药物活性剂的透皮给药有关的炎症和/
或刺激。

[0418] 还已知单次或长期注射药物活性剂有时会导致炎症，这可能是药物活性剂(即，刺激剂)的特性引起的，也可能是递送模式所致。本发明涵盖一种或多种本发明化合物的共同
给药，以减轻由单次或长期注射药物活性剂引起的炎症。

[0419] 无论透皮还是注射递送都会引起皮肤刺激的示例性药物活性剂包括左旋多巴、左旋多巴的前药形式、胰岛素、雌二醇、雌激素、孕酮、孕激素、黄体内泌素、睾酮、尼古丁、硝化甘油、胆碱酯酶抑制剂、兴奋剂、抗抑郁剂和止痛剂。

[0420] 再举个例子，应用通常为碱性试剂或含有碱性试剂(例如NaOH)的某些试剂，诸如，例如直发膏，会引起皮肤刺激(例如头皮刺激和/或炎症)。根据本发明，一种或多种当前公
开的化合物可与这种直发膏(或另一试剂)一起施用，以减轻皮肤刺激和/或炎症。

[0421] 尽管已经具体参考这些优选实施例详细描述了本发明，但其它实施例也可以实现相同的结果。本领域技术人员将容易了解本发明的变化和修改，而且本发明旨在涵盖所有
这种修改和等效物。上文和/或其附件中引用的所有参考文献、中请案、专利和公开案、以及相应申请案的全部公开内容都以引用的方式并入本文。

[0422] 示例

[0423] 如下文的示例中所述，在某些示例性实施例中，化合物是根据以下通用程序制备的。应理解，尽管通用方法描述了某些本发明化合物的合成方法，但以下通用方法和本领域
技术人员已知的其它方法都适用于本文广开的这些化合物中的每一种化合物的所有类别、
子类和种类。

[0424] 示例1

[0425] 合成二钠(2R)‑2‑{[(羧甲基)(甲基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯

[0426] 在受控的速率下将甲苯(99.5+％，CAS[108‑88‑3]，Aldrich)和三溴化磷(99+％，CAS[7789‑60‑8]，Aldrich)的溶液加入商用植醇(97％，CAS[7541‑49‑3])、甲苯和三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)的混合物中，保持锅内的温度低于10℃。将混合物升温到20‑25℃，并且取样以完成反应。加水搅拌淬灭反应，保持温度低于25℃。搅拌混合物溶解所有亚磷酸胺盐，然后静置。分裂出下部水层，用15％盐水洗涤有机层，静置并分裂。回收有机层，然后真空汽提以从所需的植基溴中除去甲苯。在24℃下将商用L‑半胱氨酸甲酯
(98％，[18598‑63‑5]，Aldrich)和异丙醇(99.5％，[67‑63‑0]，Aldrich)投入釜中。通过星形阀加入碳酸钠(99.5％，粉末，[497‑19‑8]，Aldrich)以形成L‑半胱氨酸加二氧化碳的钠盐。然后，剧烈搅拌混合物并缓慢加入植基溴。对混合物取样以完成反应，然后在减压下除
去异丙醇。加水淬灭反应并溶解固体，然后用2N HCl将pH调节至7。将混合物搅拌30分钟确
保任何微量的植基溴都完全水解(通过HPLC监测)，静置，并过滤分离出非晶形固体。将固体
溶于THF(>99.9％，[109‑99‑9]，Aldrich)中，加入CDI(>97％，[530‑62‑1]，Aldrich)，然后加入三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)。最后，加入肌氨酸甲酯盐酸盐(98％，
[13515‑93‑0]，Aldrich)并将反应混合物加热至50℃。冷却后，用水淬灭反应，用2N HCl将pH调节至3，然后分裂出底层并再用盐水洗涤。然后用LiOH(水溶液；1N)处理有机层，然后用
2N HCl将pH调节至3。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到玻璃状固体，将其再次溶解在乙醇中，然后用适当的氢氧化钠形成其二钠盐。过滤分离出终产物二钠(2R)2{[(羧甲
基)‑(甲基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯，在25℃的真空烘箱中干燥，在氮气下包装到玻璃罐中，产率为61％。

[0427] 该合成方案概述如下：

[0428]

[0429] 示例2

[0430] 合成二钠(2R)‑2‑{[(羧甲基)(乙基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯

[0431] 在受控的速率下将甲苯(99.5+％，CAS[108‑88‑3]，Aldrich)和三溴化磷(99+％，CAS[7789‑60‑8]，Aldrich)的溶液加入商用植醇(97％，CAS[7541‑49‑3])、甲苯和三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)的混合物中，保持锅内的温度低于10℃。将混合物升温到20‑25℃，并且取样以完成反应。加水搅拌淬灭反应，保持温度低于25℃。搅拌混合物溶解所有亚磷酸胺盐，然后静置。分裂出下部水层，用15％盐水洗涤有机层，静置并分裂。回收有机层，然后真空汽提以从所需的植基溴中除去甲苯。在24℃下将商用L‑半胱氨酸甲酯
(98％，[18598‑63‑5]，Aldrich)和异丙醇(99.5％，[67‑63‑0]，Aldrich)投入釜中。通过星形阀加入碳酸钠(99.5％，粉末，[497‑19‑8]，Aldrich)以形成L‑半胱氨酸加二氧化碳的钠盐。然后，剧烈搅拌混合物并缓慢加入植基溴。对混合物取样以完成反应，然后在减压下除
去异丙醇。加水淬灭反应并溶解固体，然后用2N HCl将pH调节至7。将混合物搅拌30分钟确
保任何微量的植基溴都完全水解(通过HPLC监测)，静置，并过滤分离出非晶形固体。将固体
溶于THF(>99.9％，[109‑99‑9]，Aldrich)中，加入CDI(>97％，[530‑62‑1]，Aldrich)，然后加入三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)。最后，加入N‑乙基甘氨酸甲酯盐酸盐
(97％，[1121527‑61‑4]，Aldrich)并将反应混合物加热至50℃。冷却后，用水淬灭反应，用
2N HCl将pH调节至3，然后分裂出底层并再用盐水洗涤。然后用LiOH(水溶液；1N)处理有机
层，然后用2N HCl将pH调节至3。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到玻璃状固体，将其再次溶解在乙醇中，然后用适当的氢氧化钠形成其二钠盐。过滤分离出终产物二钠(2R)‑
2‑{[(羧甲基)(乙基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯，在25℃的真空烘箱中干燥，在氮气下包装到玻璃罐中，产率为48％。

[0432] 该合成方案概述如下：

[0433]

[0434] 示例3

[0435] 合成(二钠(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧酸盐‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷‑2‑羧酸酯)

[0436] 在受控的速率下将甲苯(99.5+％，CAS[108‑88‑3]，Aldrich)和三溴化磷(99+％，CAS[7789‑60‑8]，Aldrich)的溶液加入商用植醇(97％，CAS[7541‑49‑3])、甲苯和三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)的混合物中，保持锅内的温度低于10℃。将混合物升温到20‑25℃，并且取样以完成反应。加水搅拌淬灭反应，保持温度低于25℃。搅拌混合物溶解所有亚磷酸胺盐，然后静置。

[0437] 分裂出下部水层，用15％盐水洗涤有机层，静置并分裂。回收有机层，然后真空汽提以从所需的植基溴中除去甲苯。在24℃下将商用L‑半胱氨酸甲酯(98％，[18598‑63‑5]，Aldrich)和异丙醇(99.5％，[67‑63‑0]，Aldrich)投入釜中。通过星形阀加入碳酸钠
(99.5％，粉末，[497‑19‑8]，Aldrich)以形成L‑半胱氨酸加二氧化碳的钠盐。然后，剧烈搅拌混合物并缓慢加入植基溴。对混合物取样以完成反应，然后在减压下除去异丙醇。加水淬
灭反应并溶解固体，然后用2N HCl将pH调节至7。将混合物搅拌30分钟确保任何微量的植基
溴都完全水解(通过HPLC监测)，静置，并过滤分离出非晶形固体。将固体溶于THF(>99.9％，[109‑99‑9]，Aldrich)中，加入CDI(>97％，[530‑62‑1]，Aldrich)，然后加入三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)。最后，加入脯氨酸甲酯盐酸盐(98％，[2133‑40‑6]，
Aldrich)并将反应混合物加热至50℃。冷却后，用水淬灭反应，用2N HCl将pH调节至3，然后分裂出底层并再用盐水洗涤。然后用LiOH(水溶液；1N)处理有机层，然后用2N HCl将pH调节
至3。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到玻璃状固体，将其再次溶解在乙醇中，然后用适当的氢氧化钠形成其二钠盐。过滤分离出终产物二钠(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧酸盐‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷‑2‑羧酸酯，在25℃的真空烘箱中干燥，在氮气下包装到玻璃罐中，产率为67％。

[0438] 该合成方案概述如下：

[0439]

[0440] 示例4

[0441] 合成三钠(2R)‑2‑{[双(羧甲基)(氨甲酰基)氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯

[0442] 在受控的速率下将甲苯(99.5+％，CAS[108‑88‑3]，Aldrich)和三溴化磷(99+％，CAS[7789‑60‑8]，Aldrich)的溶液加入商用植醇(97％，CAS[7541‑49‑3])、甲苯和三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)的混合物中，保持锅内的温度低于10℃。将混合物升温到20‑25℃，并且取样以完成反应。加水搅拌淬灭反应，保持温度低于25℃。搅拌混合物溶解所有亚磷酸胺盐，然后静置。分裂出下部水层，用15％盐水洗涤有机层，静置并分裂。回收有机层，然后真空汽提以从所需的植基溴中除去甲苯。在24℃下将商用L‑半胱氨酸甲酯
(98％，[18598‑63‑5]，Aldrich)和异丙醇(99.5％，[67‑63‑0]，Aldrich)投入釜中。通过星形阀加入碳酸钠(99.5％，粉末，[497‑19‑8]，Aldrich)以形成L‑半胱氨酸加二氧化碳的钠盐。然后，剧烈搅拌混合物并缓慢加入植基溴。对混合物取样以完成反应，然后在减压下除
去异丙醇。加水淬灭反应并溶解固体，然后用2N HCl将pH调节至7。将混合物搅拌30分钟确
保任何微量的植基溴都完全水解(通过HPLC监测)，静置，并过滤分离出非晶形固体。将固体
溶于THF(>99.9％，[109‑99‑9]，Aldrich)中，加入CDI(>97％，[530‑62‑1]，Aldrich)，然后加入三乙胺(99.5+％，CAS[121‑44‑8]，Aldrich)。最后，加入2，2'‑亚氨基二乙酸二甲酯(98％，[6096‑81‑7]，MolBase)并将反应混合物加热至50℃。冷却后，用水淬灭反应，用2N HCl将pH调节至3，然后分裂出底层并再用盐水洗涤。然后用LiOH(水溶液；1N)处理有机层，
然后用2N HCl将pH调节至3。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤浓缩得到玻璃状固体，将其再次溶解在乙醇中，然后用适当的氢氧化钠形成其二钠盐。过滤分离出终产物三钠(2R)‑2‑
{[双(羧甲基)(氨甲酰基)氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯，在25℃的真空烘箱中干燥，在氮气下包装到玻璃罐中，产率为70％。

[0443] 该合成方案概述如下：

[0444]

[0445] 示例5

[0446] 合成二钠N‑(2‑(羧基甲氧基)乙酰基)‑S‑((E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基)‑L‑半胱氨酸

[0447] 题述化合物通过下面阐述的合成方案制备：

[0448]

[0449] 示例6

[0450] 合成(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}哌啶‑2‑羧酸

[0451] 以下通用实验过程用于下面描述的示例6‑35。在Bruker 500MHz光谱仪上记录质1 1
子核磁共振(HNMR)光谱，使用二甲基亚砜(DMSO‑d6)、甲醇(CD3OD)或氯仿(CDCl3)作为H‑
1
NMR溶剂。氘代溶剂的残余质子吸收用作内标。所有 H‑NMR化学位移报告为δ值，以百万分率(ppm)表示。分裂模式缩写如下：s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多峰；
dd：双二重峰；dt：双三重峰。使用Phenomenex Luna C18(2)50x4.6 mm柱进行HPLC分析。流动相为60％水，含0.05％三氟乙酸的40％乙腈，开始2.5分钟的流速为每分钟2ml，随后在10分
钟内梯度达到含0.05％TFA的100％乙腈。在214nm下观察洗脱液。

[0452]

[0453] 如上所示，根据示例1‑5中描述的通用过程来制备题述化合物。所制备的化合物特征如下：1 H‑NMR(500MHz，CDC13)δ0.78(m，12H)，1.21‑1.64(m，26H)，1.72(s，3H)，1.76(m，
1H)，2.02(br s，3H)，2.48(br s，1H)，2.27(t，1H)，3.42(m，4H)，3.81(dd，1H)，4.27(dd，
13
1H)，4.82(t，1H)，5.20(t，1H)；C‑NMR(125MHz，CDC13)δ16.1，19.1，21.9，23.7，25.4，25.6，
25.7，26.2，26.7，34.4，37.8，38.0，38.2，38.9，39.3，40.2，40.6，47.7，53.0，116.3，137.4，
140.3，150.2，167.2，168.7.

[0454] 示例7

[0455] 合成三钠(2R)‑2‑{[双(羧甲基)(氨甲酰基)氨基}‑3‑甲磺酰基)丙酸酯

[0456]

[0457] 将S‑甲基半胱氨酸甲酯(500mg，2.69mmol)悬浮在THF(10mL)中，然后加入胡宁氏碱(470μL，2.69mmol)，接着加入CDI(611mg，3.23mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，并通过TLC监测。一旦原料被消耗，加入亚氨基乙酸二乙酯(414uL，2.69mmol)并将反应进一步搅拌
过夜。将反应混合物浓缩，在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，通过硅胶塞并浓缩。将得到的三甲酯生物溶解在THF(10mL)中，加入1N NaOH(3mL)。将反应混
合物在室温下搅拌6小时，然后用1N HCl(4mL)酸化，并用EtOAc(3×10mL)萃取。有机层用硫
酸镁干燥并浓缩，得到题述化合物(235mg，29％)。

[0458] 该化合物的特征如下。(535mg，产率为82％)：1H‑NMR(500MHz，D2O)δ2.11(s，3H)，13
2.72(dd，1H)，2.81(dd，1H)，3.70(m，2H)，3.82(d，2H)，4.26(dd，1H)；C‑NMR(125MHz，D2O)δ
25.7，36.6，52.2，55.1，158.3，178.2，182.5.

[0459] 示例8

[0460] 合成2‑{[(金刚烷‑1‑基)氨甲酰基](羧甲基)氨基}乙酸

[0461]

[0462] 向金刚烷基异氰酸酯(500mg，2.82mmol)的DCM溶液中加入二乙基亚氨基乙酸酯(433μL，2.82mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应。浓缩反应混合物并重新溶解在THD(10mL)中。加入1N NaOH(6mL)并将混合物在室温下搅拌4小时。通过HPLC
监测水解。通过加入1N HCl(8mL)分离产物，然后用EtOAc萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓
缩，得到题述化合物(743mg，85％)，为白色固体。

[0463] 该化合物的特征如下。1H‑NMR(500MHz，CDC13)δ1.62(m，6H)，2.03(m，9H)，4.02(s，13
4H)，4.98(s，1H)；C‑NMR(125MHz，CDC13)δ29.2，38.7，41.9，51.6，158.1，171.2；

[0464] 示例9

[0465] 合成1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}氮杂环丁烷‑2‑羧酸

[0466]

[0467] 如上所示，根据示例1‑5中描述的通用过程来制备题述化合物。所制备的化合物特1
征如下：H‑NMR(500MHz，CDC13)δ0.79(m，12H)，1.19‑1.61(m，24H)，1.66(m，1H)，1.71(s，
3H)，1.98(br s，3H)，2.84(m，2H)，3.27(m，2H)，3.47(m，1H)，4.24(m，2H)，4.59(m，1H)，5.22
13
(m，1H)；C‑NMR(125MHz，CDCI3)δ17.3，20.1，20.8，23.7，26.1，26.3，26.6，29.8，34.2，
38.7，39.1，39.4，39.9，53.2，54.4 117.5，142.2，158.8，167.1，168.7.

[0468] 示例10

[0469] 合成1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}氮杂环丁烷‑2‑羧酸

[0470]

[0471] 向植基半胱氨酸甲酯(464mg；1.03mmol)和2‑氯‑5‑甲基羧酸酯‑吡啶(181mg；1.03mmol)的异丙醇(5mL)溶液中加入Cs2CO3(738mg；2.27mmol)。将反应混合物加热4小时至
温和回流并通过HPLC监测。一旦原料完全耗尽，将反应混合物浓缩，加入THF(2mL)，然后加
入1N NaOH(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，HPLC表明二酯中间体完全
水解，反应混合物用1N HCl酸化至pH 3，用EtOAc(2×10mL)萃取。浓缩有机层，通过柱层析
分离出产物(28mg；产率为7％)。

[0472] 题述化合物的特征如下：1H‑NMR(500MHz，CDC13)δ0.88(m，12H)，1.21‑1.65(m，13
18H)，1.66(m，1H)，1.71(s，3H)，1.98(br s，3H)，2.21(m，2H)，3.77(m，1H)，5.27(m，1H)；C‑NMR(125MHz，CDC13)δ17.9，18.6，20.3，20.4，20.6，20.8，29.0，30.5，39.4，109.2，114.1，
124.7，137.9，139.2，150.1，162.2，172.0.

[0473] 示例11

[0474] 合成2‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨基}‑4‑(三氟甲基)嘧啶‑5‑羧酸二钠

[0475]

[0476] 向植基半胱氨酸甲酯(464mg；1.03mmol)和2‑氯‑4‑三氟甲基‑5‑甲基羧酸酯‑嘧啶(262mg；1.03mmol)的异丙醇(5mL)溶液中加入Cs2CO3(738mg；2.27mmol)。将反应混合物加热4小时至温和回流并通过HPLC监测。一旦原料完全耗尽，将反应混合物浓缩，加入THF(2mL)，然后加入1N NaOH(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，HPLC表明二酯中间
体完全水解，反应混合物用1N HCl酸化至pH 3，用EtOAc(2×10mL)萃取。浓缩有机层，通过
1
柱层析分离出产物(211mg；产率为34％)。题述化合物的特征如下：H‑NMR(500MHz，CDC13)δ
0.87(m，12H)，1.21‑1.63(m，22H)，1.68(m，1H)，1.77(s，3H)，2.03(br s，2H)，3.07‑3.22(m，
13
3H)，4.58(m，1H)，5.29(m，1H)；C‑NMR(125MHz，CDC13)δ14.9，18.8，20.2，20.5，20.6，20.7，
28.8，30.7，39.2，39.5，52.1，110.5，119.9，126.6，126.9，129.6，131.6，139.1，139.6，
161.9，172.1.

[0477] 示例12

[0478] 合成二钠(2R)‑2‑[2‑(羧甲氧基)乙酰胺基]‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯

[0479]

[0480] 在室温下将二甘醇酸酐(154mg，1.33mmol)加入搅拌的植基半胱氨酸甲酯(500mg，1.21mmol)的THF(10mL)溶液中。将反应混合物在50℃加热30分钟，此时通过HPLC完成反应。
然后将粗反应混合物冷却至室温，并在室温下加入1M氢氧化锂溶液(5mL)。向双相混合物中
加入足够的甲醇使其成为均匀溶液，并在50℃下搅拌1小时。通过HPLC监测反应完成。完成
后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，并用硫酸镁干燥。过滤乙酸乙酯，并在旋蒸上浓缩至干，得到354mg棕色油状产物，产率为56％。题
1
述化合物的特征如下：H NMR(500MHz，Chloroform‑d)δ8.39(s，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，
1H)，5.35‑5.16(m，1H)，4.89(ddd，J＝8.5，6.7，4.9Hz，1H)，4.43‑4.26(m，2H)，4.22‑4.09(m，2H)，3.48‑3.15(m，2H)，3.07‑2.86(m，2H)，2.05‑1.94(m，2H)，1.69(s，3H)，1.54(dp，J＝
13.2，6.6Hz，1H)，1.44‑1.02(m，19H)，0.92‑0.83(m，12H).

[0481] 示例13

[0482] 合成(2R)‑2‑{[(羧甲基)(甲基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯

[0483]

[0484] 在室温下将羰基二咪唑(107mg，1.2mmol)加入到植基半胱氨酸甲酯(500mg，1.21mmol)的THF(10mL)溶液中并搅拌直至通过HPLC观察到原料消耗。转化成咪唑脲完成
后，将盐酸肌氨酸(201mg，1.44mmol)加入到反应混合物中，然后在室温下加入N，N‑二异丙基乙胺(0.418mL，2.4mmol)。将反应混合物在50℃加热并通过HPLC监测咪唑脲的消耗。在观
察到咪唑脲消失后，将0.552mL 1M氢氧化锂溶液加入到反应混合物中并在室温下搅拌。当
通过HPLC完成双酯的水解时，将反应混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间分配。用盐
水洗涤有机层并用硫酸镁干燥。过滤乙酸乙酯并浓缩至干。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱
1
剂，通过快速柱层析纯化粗产物，得到74mg产物，为白色蜡状固体，产率为78％。H NMR
(500MHz，Methanol‑d4)δ5.29‑5.20(m，1H)，4.49(dd，J＝8.1，4.9Hz，1H)，4.15‑4.02(m，
2H)，3.33‑3.24(m，2H)，3.21‑3.14(m，1H)，3.04(s，3H)，3.03‑2.99(m，1H)，2.86(dd，J＝
14.0，8.1，1.0Hz，1H)，2.05‑2.00(m，2H)，1.70(d，J＝1.4Hz，3H)，1.60‑1.54(m，1H)，1.52‑
1.04(m，19H)，0.95‑0.82(m，12H).该化合物对应化合物C。

[0485] 示例14

[0486] 合成(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷‑2‑羧酸

[0487]

[0488] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到216mg灰白色固体，产率为33％。题述化1
合物的特征如下：H NMR(501MHz，Chloroform‑d)δ8.82(s，2H)，5.61‑5.44(m，1H)，5.21(t，
1H)，4.67‑4.43(m，2H)，3.60‑3.33(m，2H)，3.28‑3.13(m，2H)，3.07‑2.90(m，2H)，2.43‑1.92(m，6H)，1.66(s，3H)，1.54(dp，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.47‑1.01(m，19H)，0.95‑0.78(m，
12H).

[0489] 示例15

[0490] 合成(2R)‑2‑{[(羧甲基)(乙基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0491]

[0492] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到335mg浅黄色油状物，产率为49％。1H NMR(501MHz，Chloroform‑d)δ7.85(s，2H)，5.72(d，J＝7.0Hz，1H)，5.20(t，J＝7.7Hz，1H)，
4.59(d，J＝6.0Hz，1H)，4.18‑3.91(m，2H)，3.37(d，J＝7.5Hz，2H)，3.20(qd，J＝13.0，
7.8Hz，2H)，2.98(qd，J＝13.8，5.6Hz，3H)，2.04‑1.91(m，2H)，1.65(s，3H)，1.53(hept，J＝
6.6Hz，1H)，1.46‑1.00(m，19H)，0.91‑0.81(m，12H).

[0493] 示例16

[0494] 合成(2R)‑2‑{[双(羧甲基)(氨甲酰基)氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0495]

[0496] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到407mg泡沫状黄色固体，产率为60％。1H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ5.27‑5.19(m，1H)，4.47(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，4.21‑4.10(m，
4H)，3.28(dd，J＝13.3，8.2Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.9，
5.0Hz，1H)，2.83(ddd，J＝13.9，7.8，1.2Hz，1H)，2.04(td，J＝7.2，3.0Hz，2H)，1.70(s，3H)，
1.55(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.51‑1.06(m，19H)，0.93‑0.81(m，12H).

[0497] 示例17

[0498] 合成二钠1‑{[(1R)‑1‑羧酸盐‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}哌啶‑2‑羧酸酯

[0499]

[0500] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到175mg羧酸。将分离出来的羧酸溶解在2mL乙醇中，然后在室温下加入0.062mL 10N氢氧化钠溶液，并搅拌1小时。将得到的悬浮液
1
与2 mL乙腈一起研磨，过滤并用乙腈洗涤，得到120mg白色固体，产率为17％。H NMR
(501MHz，Deuterium Oxide)δ5.18‑5.04(m，1H)，4.14(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，3.98(d，J＝
12.3Hz，1H)，3.75(d，J＝12.6Hz，1H)，3.19‑3.03(m，2H)，2.89‑2.60(m，4H)，2.30‑2.16(m，
1H)，1.97‑1.82(m，2H)，1.82‑1.69(m，2H)，1.57(s，3H)，1.53‑0.91(m，20H)，0.78(d，J＝
6.1Hz，12H).

[0501] 示例18

[0502] 合成二钠(2S，4R)‑1‑{[(1R)‑1‑羧酸盐‑2‑{[(2E)‑3，70.110.15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}‑4‑羟基吡咯烷‑2‑羧酸酯

[0503]

[0504] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到200mg灰白色固体，产率为33％。1H NMR(500MHz，Deuterium Oxide)δ4.94‑4.78(m，1H)，4.23‑4.00(m，1H)，3.99‑3.86(m，1H)，
3.48‑3.02(m，2H)，3.02‑2.68(m，3H)，2.76‑2.39(m，2H)，2.01‑1.80(m，2H)，1.79‑1.53(m，
2H)，1.40‑1.21(m，3H)，1.21‑0.64(m，20H)，0.52(d，J＝6.5Hz，12H).

[0505] 示例19

[0506] 合成(2R)‑2‑{[(E)‑哌啶‑1‑氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0507]

[0508] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到200mg浅棕色油状物，产率为18％。1H NMR(501MHz，Methanol‑d4)δ6.73(ddt，J＝7.8，6.5，1.3Hz，1H)，5.90(dd，J＝6.8，4.5Hz，
1H)，4.90(dtd，J＝13.3，8.0，5.4Hz，4H)，4.71(qd，J＝13.0，7.8Hz，2H)，4.50(dd，J＝13.6，
4.6Hz，1H)，4.38(dd，J＝13.6，6.7Hz，1H)，3.55‑3.48(m，2H)，3.17(s，3H)，3.15‑2.99(m，
5H)，2.98‑2.52(m，21H)，2.44‑2.31(m，12H).

[0509] 示例20

[0510] 合成二钠1‑{[(1R)‑1‑羧酸盐‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}哌啶‑3‑羧酸酯

[0511]

[0512] 根据示例13的过程制备题述化合物，得到523mg灰白色固体，产率为39％。1H NMR(501MHz，Deuterium Oxide)δ5.19‑5.06(m，1H)，4.17‑4.03(m，1H)，3.93‑3.76(m，2H)，
3.65‑3.30(m，2H)，3.21‑2.65(m，4H)，2.29‑2.10(m，2H)，1.99‑1.83(m，4H)，1.57(s，3H)，
1.47‑1.39(m，1H)，1.39‑0.92(m，19H)，0.90‑0.65(m，12H).

[0513] 示例21

[0514] 合成(2R)‑2‑[(嘧啶‑2‑基)氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0515]

[0516] 在室温下将2‑氯嘧啶(127mg，1.11mmol)加入搅拌的植基半胱氨酸盐酸盐(500mg，1.11mmol)的异丙醇(5mL)溶液中，然后加入1mL饱和碳酸氢钠溶液。将反应在110℃下在密
封管中加热3天。一旦通过HPLC观察到在消耗原料，将反应混合物冷却至室温，然后加入3mL 
1N LiOH溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯中稀释，用10％柠檬酸溶液洗涤一
次，用盐水洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤乙酸乙酯溶液并在旋蒸上浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化该油状物，得到
1
173mg产物，为白色固体，产率为32％。题述化合物的特征如下：H NMR(501MHz，Methanol‑d4)δ8.29(d，J＝4.8Hz，2H)，6.66(t，J＝4.9Hz，1H)，5.20(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，4.77‑
4.70(m，1H)，3.20(tt，J＝13.2，6.4Hz，2H)，3.14‑3.05(m，1H)，3.00(dd，J＝13.8，6.4Hz，
1H)，2.03‑1.94(m，2H)，1.61(s，3H)，1.52(dq，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.45‑0.98(m，19H)，
0.94‑0.77(m，12H).

[0517] 示例22

[0518] 合成2‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨基}嘧啶‑4‑羧酸

[0519]

[0520] 根据示例21的过程制备题述化合物，得到486mg白色固体，产率为83％。1H NMR(501MHz，Methanol‑d4)δ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(d，J＝4.9Hz，1H)，5.18(t，J＝7.7Hz，
1H)，4.86(s，1H)，3.25‑3.13(m，2H)，3.12‑3.04(m，1H)，3.02‑2.93(m，1H)，2.04‑1.85(m，
2H)，1.58(s，3H)，1.49(dt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，1.42‑0.95(m，19H)，0.87‑0.77(m，12H).[0521] 示例23

[0522] 合成2‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨基}嘧啶‑5‑羧酸

[0523]

[0524] 根据示例21的过程制备题述化合物，得到497mg白色固体，产率为85％。1H NMR(501MHz，Methanol‑d4)δ8.84(d，J＝7.5Hz，2H)，5.22(t，J＝7.5Hz，1H)，4.90‑4.87(m，1H)，
3.28(dd，J＝13.4，8.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.3，7.4Hz，1H)，3.16‑3.09(m，1H)，2.97(dd，J＝14.0，7.8Hz，1H)，2.01(t，J＝7.4Hz，2H)，1.66(d，J＝1.3Hz，3H)，1.55(dt，J＝13.3，
6.7Hz，1H)，1.47‑1.04(m，19H)，0.96‑0.83(m，12H).

[0525] 示例24

[0526] 合成(2R)‑2‑{[(羧甲基)(甲基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2Z)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0527]

[0528] 将二钠(2R)‑2‑{[(羧甲基)(乙基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯(5.0g，8.94mmol)溶解在10mL水中，然后在室温下加入亚硫酸钠(7.07g，44.7mmol)。将溶液在80℃加热72小时，然后冷却至室温。将粗反应物用乙酸乙酯萃取1次。将水层用10％柠檬酸溶液酸化，得到悬浮液，用25mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤乙酸乙酯溶液并在旋蒸上浓缩，得到粗产
物，为橙色固体。使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化粗产物，得到
反式：顺式异构体的5：1混合物。在制备型HPLC上分离异构体，得到70mg产物，为白色蜡状固
1
体，产率为2％。H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ5.26(td，J＝1.9，1.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝
7.8，4.9Hz，1H)，4.08(d，J＝1.3Hz，2H)，3.29‑3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，3.02‑2.99(m，1H)，
2.89(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，2.14‑2.06(m，2H)，1.75(d，J＝1.4Hz，3H)，1.55(dq，J＝
13.4，6.7Hz，1H)，1.50‑1.06(m，19H)，0.98‑0.83(m，12H).该化合物对应化合物BI。

[0529] 示例25

[0530] 合成(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E，6E)‑3，7，11‑三甲基十二烷‑2，6，10‑三烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷‑2‑羧酸

[0531]

[0532] 步骤1：合成N‑(氰甲基)甘氨酸酰胺：在室温下将溴乙腈(0.779mL，14.8mmol)加入到甘氨酰胺(1g，13.5mmol)和碳酸氢钠(2.03g，24.2mmol)在20mL乙腈中的浆液中。将反应
在60℃下加热6小时并通过TLC监测。在没有剩余原料后，将粗反应冷却至室温，过滤并浓
缩，得到产物，为黄色固体。将固体不经进一步纯化用于下一步。

[0533] 步骤2：合成(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E，6E)‑3，7，11‑三甲基十二烷‑2，6，10‑三烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷‑2‑羧酸：根据示例1‑5的过程制备题述化合
1
物，得到8mg棕褐色固体，产率为1％。H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ5.22(t，J＝7.8Hz，
1H)，4.65(dd，J＝11.8，4.5Hz，1H)，4.11(ddd，J＝17.0，14.4，8.1Hz，4H)，3.28‑3.08(m，
4H)，2.02‑1.96(m，2H)，1.68(d，J＝4.0Hz，3H)，1.58‑1.49(m，1H)，1.48‑1.02(m，19H)，
0.93‑0.79(m，12H).

[0534] 示例26

[0535] 合成5‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨基}吡嗪‑2‑羧酸

[0536]

[0537] 将植基半胱氨酸甲酯(500mg，1.21mmol)、2‑吡嗪羧酸‑5‑氯‑乙酯(208mg，1.21mmol)和N，N‑二异丙基乙胺(0.421mL，2.42mmol)溶解在5mL二恶烷中并在120℃在密封
管中加热72小时。将反应混合物冷却至室温，用四氢呋喃稀释，用盐水洗涤一次。将1N氢氧
化锂溶液(3.6mL)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将粗反应物用乙酸乙酯稀释，
并依次用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤。将混合物经硫酸镁干燥，过滤，并在旋蒸上浓缩，得
到粗产物，为橙色固体，将其使用乙酸乙酯的己烷溶液通过快速柱层析纯化，得到91mg产
1
物，为淡黄色固体，产率为14％。H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ10.19(d，J＝1.4Hz，1H)，
9.56(d，J＝1.3Hz，1H)，6.75‑6.66(m，1H)，6.38‑6.31(m，1H)，4.76(dd，J＝13.4，8.0Hz，
1H)，4.69(dd，J＝13.6，7.6Hz，1H)，4.60(dd，J＝13.9，4.7Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.0，
8.1Hz，1H)，3.49(t，J＝7.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.03(hept，J＝6.6Hz，1H)，2.96‑2.51(m，
12H)，2.42‑2.30(m，12H).

[0538] 示例27

[0539] 合成2‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨基}‑4‑甲基嘧啶‑5‑羧酸

[0540]

[0541] 根据示例26的过程制备题述化合物，得到250mg白色固体，产率为38％。1H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ8.81(d，J＝14.4Hz，1H)，5.26‑5.16(m，1H)，4.92‑4.85(m，1H)，
3.28(dd，J＝13.4，8.1Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.0，4.7Hz，
1H)，3.02‑2.90(m，1H)，2.67(s，3H)，2.03‑1.97(m，2H)，1.66(s，3H)，1.54(dq，J＝13.3，
6.6Hz，1H)，1.49‑1.03(m，19H)，0.94‑0.80(m，12H).

[0542] 示例28

[0543] 合成(2R)‑2‑({2‑[(羧甲基)(甲基)氨基]嘧啶‑4‑基}氨基)‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0544]

[0545] 步骤1：合成甲基(2R)‑2‑[(2‑氯嘧啶‑4‑基)氨基]‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯：将2，4‑二氯嘧啶(270mg，1.81mmol)加入到在冰/水浴下冷却的植基半胱氨酸甲酯(750mng，1.81mmol)和N，N‑二异丙基乙胺(630mL，3.62mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将反应在110℃下在密封管中加热过夜并通过HPLC监测。HPLC显示区域异构体的4：1混合物。将反应混合物冷却至室温，在旋蒸上浓缩，使用乙酸乙酯的己烷
1
溶液作为洗脱剂使粗制黄色油状物经快速柱层析纯化，得到557mg产物，产率为58％。H 
NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.58(d，J＝6.0Hz，1H)，5.29‑5.10(m，
1H)，4.95(t，J＝6.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.29(dd，J＝13.4，8.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.5，
7.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.0，5.1Hz，1H)，2.93‑2.59(m，1H)，2.08‑2.03(m，2H)，1.69(s，
3H)，1.59‑1.51(m，1H)，1.51‑1.04(m，19H)，0.97‑0.84(m，12H).

[0546] 步骤2：合成(2R)‑2‑({2‑[(羧甲基)(甲基)氨基]嘧啶‑4‑基}氨基)‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸：将甲基(2R)‑2‑[(2‑氯嘧啶‑4‑基)氨基]‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯(500mg，0.950mmol)、肌氨酸甲酯盐酸盐(398mg，2.85mmol)和N，N‑二异丙基乙胺(0.827mL，4.75mmol)在密封管
中合并，并在120℃下加热2小时。将反应混合物在四氢呋喃中稀释，并用盐水洗涤一次。然
后在有机层中加入1M氢氧化锂溶液(2.85mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混
合物用乙酸乙酯稀释，用10％w/v柠檬酸溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤乙酸乙酯并在旋蒸上浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经
1
快速柱层析纯化，得到320mg产物，为白色固体，产率为59％。H NMR(500MHz，Deuterium 
Oxide)δ7.51(s，2H)，6.05(s，1H)，5.07(s，1H)，3.79‑3.41(m，2H)，3.26‑2.75(m，7H)，1.79(s，2H)，1.54(d，J＝41.6Hz，3H)，1.44‑0.80(m，19H)，0.71(d，J＝9.2Hz，12H).

[0547] 示例29

[0548] 合成(2R)‑2‑({4‑[(羧甲基)(甲基)氨基]嘧啶‑2‑基}氨基)‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0549]

[0550] 步骤1：合成甲基(2R)‑2‑[(4‑氯嘧啶‑2‑基)氨基]‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯：根据示例28的步骤1的过程制备题述化合物，得到1
169mg产品，产率为17％。H NMR(500MHz，Chloroform‑d)δ8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，6.68‑
6.59(m，1H)，5.19(t，J＝7.8Hz，1H)，4.86(d，J＝5.8Hz，1H)，3.77(d，J＝5.5Hz，3H)，3.25‑
3.08(m，2H)，3.08‑2.99(m，1H)，2.95(dd，J＝13.8，6.5Hz，1H)，2.04‑1.90(m，2H)，1.62(d，J＝5.3Hz，3H)，1.55‑1.46(m，1H)，1.44‑0.99(m，19H)，0.86(dd，J＝10.7，6.5Hz，12H).[0551] 步骤2：合成(2R)‑2‑({4‑[(羧甲基)(甲基)氨基]嘧啶‑2‑基}氨基)‑3‑{[(2E)‑3，
7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙酸：根据示例28的步骤2的过程制备题述化
1
合物，得到13mg产品，产率为9％。H NMR(500MHz，MethyleneChloride‑d2)δ7.58(s，1H)，
7.25(s，1H)，6.36‑5.89(m，1H)，5.15‑4.91(m，1H)，4.41‑4.06(m，2H)，3.63‑3.06(m，7H)，
1.93(d，J＝42.5Hz，2H)，1.58(d，J＝48.8Hz，3H)，1.47‑0.86(m，20H)，0.80‑0.64(m，12H).[0552] 示例30

[0553] 合成(2R)‑2‑氨基‑3‑甲基‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丁酸

[0554]

[0555] 根据植基半胱氨酸过程制备题述化合物，得到2.4g黄色固体，产率为83％。1H NMR(500MHz，Chloroform‑d)δ5.42(tq，J＝6.2，1.0Hz，1H)，3.81(s，1H)，3.15(ddq，J＝12.5，
6.2，1.0Hz，1H)，3.10‑3.02(m，1H)，2.00(td，J＝7.1，1.1Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.65‑1.54(m，1H)，1.54‑1.12(m，25H)，0.93‑0.70(m，12H).

[0556] 示例31

[0557] 合成二钠(2R)‑2‑(3‑羧酸盐丙酰胺基)‑3‑甲基‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丁酸酯

[0558]

[0559] 在室温下将琥珀酸酐(233mg，2.33mmol)加入到搅拌的(2R)‑2‑氨基‑3‑甲基‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丁酸(1g，2.33mmol)在10mL 9：1乙醇：水混合物的悬浮液中，并在60℃下加热过夜。将反应冷却至室温，在旋蒸上浓缩，用乙酸乙酯稀释，依次用10％w/v柠檬酸溶液和盐水洗涤。乙酸乙酯经硫酸镁干燥，过滤并在旋蒸上浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂通过快速柱层析纯
化，得到羧酸。将纯化的羧酸溶解在10mL乙醇中，向溶液中缓慢加入21％乙醇钠的乙醇溶液
直至pH值为9。将得到的乙醇悬浮液在2000rpm下离心2分钟。倾去乙醇，再重复乙醇洗涤两
次。然后用乙腈代替乙醇，重复洗涤三次。将得到的固体在旋蒸上干燥，得到121mg白色固
1
体，产率为9％。H NMR(500MHz，Deuterium Oxide)δ5.11(t，J＝8.0Hz，1H)，4.13(s，1H)，
3.15‑3.03(m，2H)，2.61‑2.27(m，4H)，1.99‑1.79(m，2H)，1.57(s，3H)，1.50‑1.39(m，1H)，
1.39‑0.95(m，25H)，0.79(d，J＝6.2Hz，12H).

[0560] 示例32

[0561] 合成二钠2‑{[(1R)‑1‑羧酸盐‑2‑甲基‑2‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丙基]氨基}吡嗪‑5‑羧酸酯

[0562]

[0563] 在室温下将2‑氯嘧啶‑5‑羧酸甲酯(434mg，2.33mmol)加入到搅拌的(2R)‑2‑氨基‑3‑甲基‑3‑{[(2E)‑3，7，11，15‑四甲基十六烷‑2‑烯‑1‑基]硫烷基}丁酸(1g，2.33mmol)和N，N‑二异丙基乙胺(1.21mL，6.99mmol)的二恶烷(10mL)溶液的悬浮液中，加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用盐水洗涤一次。将反应混合物用另外的5mL二恶烷稀释，然后在
室温下加入1M氢氧化锂(10mL)并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％w/v柠檬
酸溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤乙酸乙酯并在旋蒸上浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂经快速柱层析纯化，得到纯化的羧酸，为
灰白色固体。将羧酸溶解在乙醇中，然后加入固体乙醇钠直至pH达到9。将得到的乙醇悬浮
液在2000rpm下离心2分钟。倾去乙醇，再重复乙醇洗涤两次。然后用乙腈代替乙醇，重复洗
1
涤三次。将得到的固体在旋蒸上干燥，得到165mg白色固体，产率为12％。H NMR(500MHz，
DeuteriumOxide)δ8.61(s，2H)，5.07(s，1H)，4.21(s，1H)，3.17‑3.02(m，2H)，1.92‑1.74(m，
2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44‑0.82(m，26H)，0.79‑0.64(m，12H).

[0564] 示例33

[0565] 合成三钠(2R)‑2‑{[双(羧甲基)氨甲酰基]氨基}‑3‑{[(2E，6E)‑3，7，11‑三甲基十二烷‑2，6，10‑三烯‑1‑基]硫烷基}丙酸酯

[0566]

[0567] 根据示例1‑5的过程制备题述化合物，得到羧酸。将分离出来的羧酸溶解在10 mL乙醇中，然后在室温下加入足够的固体乙醇钠使混合物的pH达到7。将得到的乙醇悬浮液在
2000rpm下离心2分钟。倾去乙醇，再重复乙醇洗涤两次。然后用乙腈代替乙醇，重复洗涤三
1
次。将得到的固体在旋蒸上干燥，得到613mg白色固体，产率为75％。H NMR(500MHz，
Deuterium Oxide)δ5.19(td，J＝8.0，4.1Hz，1H)，5.15‑5.05(m，2H)，4.13(dd，J＝7.4，
4.6Hz，1H)，3.84(d，J＝18.0Hz，2H)，3.70(d，J＝18.0Hz，2H)，3.13(tt，J＝13.1，6.4Hz，
2H)，2.87(dd，J＝13.6，4.7Hz，1H)，2.75(ddd，J＝13.7，7.4，2.7Hz，1H)，2.11‑1.88(m，8H)，
1.67‑1.48(m，12H).

[0568] 示例34

[0569] 合成(2S)‑1‑{[(1R)‑1‑羧基‑2‑{[(2E，6E)‑3，7，11‑三甲基十二烷‑2，6，10‑三烯‑1‑基]硫烷基}乙基]氨甲酰基}吡咯烷‑2‑羧酸

[0570]

[0571] 根据上述过程制备题述化合物，得到209mg棕褐色固体，产率为30％。1H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ5.24(q，J＝7.8Hz，1H)，5.19‑5.07(m，2H)，4.54‑4.48(m，1H)，4.41(ddd，J＝11.2，8.5，2.5Hz，1H)，3.63‑3.42(m，2H)，3.28(ddd，J＝13.8，8.3，6.0Hz，1H)，
3.23‑3.08(m，1H)，3.01(dt，J＝14.0，4.9Hz，1H)，2.85(ddd，J＝21.0，13.9，7.9Hz，1H)，
2.29‑1.94(m，12H)，1.82‑1.57(m，12H).

[0572] 示例35

[0573] 合成(2R)‑2‑[2‑(羧甲氧基)乙酰胺基]‑3‑{[(2E，6E)‑3，7，11‑三甲基十二烷‑2，6，10‑三烯‑1‑基]硫烷基}丙酸

[0574]

[0575] 根据上述过程制备题述化合物，得到250mg浅褐色油状物，产率为50％。1H NMR(500MHz，Methanol‑d4)δ5.25(q，J＝8.3Hz，1H)，5.20‑5.06(m，2H)，4.68(dd，J＝8.4，
4.6Hz，1H)，4.27‑4.15(m，4H)，3.31‑3.14(m，2H)，3.06(ddd，J＝14.0，4.6，2.6Hz，1H)，
2.92‑2.80(m，1H)，2.22‑1.95(m，8H)，1.79‑1.59(m，12H).

[0576] 生物示例

[0577] 下面描述的是用于测量所提供化合物的生物活性的体内测定，包括化合物的消炎或促炎性质，如通过水肿抑制、红斑抑制和MPO抑制所测量的。

[0578] 示例A

[0579] 抑菌测定

[0580] 为了确定最小抑制浓度(MIC)，将试剂溶解在媒剂(5％v/v)中，然后加入到细菌悬6 TM
浮液中。将10 CFU/mL的痤疮丙酸杆菌( 6919 )与测试材料以2倍连续稀释(0.25‑
500μg/mL)的浓度培育，并培育72小时(痤疮丙酸杆菌)。为了确定针对痤疮丙酸杆菌的最小
7
杀菌浓度(MBC)，在厌氧条件下将细菌(10 CFU/mL)与各种浓度的试剂(在PBS中12.5‑100μ
g/mL)一起培育。用PBS以1∶10‑1∶106稀释培养物，并通过在布氏肉汤琼脂板上点样稀释液(5mL)来确定MBC，以计数菌落形成单位(CFU)。

[0581] 得到以下结果：

[0582]

[0583]TM

[0584] 如上所述培育痤疮丙酸杆菌( 6919 )。通过在96孔板中接种痤疮丙酸杆菌培养物并在不搅拌的情况下培育24小时来建立细菌生物膜。之后，将生物膜与测试材料
一起培育24小时。洗涤剩余的生物膜并用结晶紫染色。除去染色溶液，用水冲洗孔，用1％w/v SDS萃取染料。在酶标仪中在595nm下测量吸光度。

[0585] MBEC被定义为与仅媒剂对照组相比实现≥80％的根除附着生物膜所需的最小浓度。还获得了培育72小时后的纸片扩散敏感性测试(Kirby‑Bauer方法)结果。

[0586] 得到以下结果：

[0587] 所测化合物 MBEC·μg/mL(μM)C 9
E 12(21)
G 7(11)
过氧化苯甲酰 367(1515)
水杨酸 ＞8000(＞57920)
壬二酸 8000(42503)
克林霉素 0.6(1)

[0588] 示例B

[0589] 人角蛋白上的基因表达(抗菌肽)

[0590] 来自新生儿供体的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)获自Thermo‑Fisher(目录号为C‑001‑5C)。将细胞在6孔板中培养24小时，然后用补充有角质形成细胞生长补充物(目录号为S0015)的EpiLife培养基(目录号为MEPI500CA)处理。在第2天，除去培养基并与测试材
料(10μM)在37℃和5％CO2下培育24小时。在第3天，使用 试剂盒(
目录号为1912)从细胞中提取总RNA，并使用High Capacity RNA‑to‑cDNA试剂盒(Applied
目录号为4387406)获得cDNA。使用 Fast Advanced Master Mix
(Applied 目录号为4444556)和特异性 探针人基因引物DEFB4B
(hBD2)、DEFB103(hBD3)、HCAP18和GAPDH进行定量PCR(qPCR)以计算每次治疗相对基因倍数
表达变化。使用比较Ct方法(也称为2‑ΔΔCt)方法，通过比较处理样品与未处理样品的Ct
值并将其归一化为GAPDH基因表达作为内源管家基因来进行基因表达分析。结果表示为倍
数表达/未处理的细胞。

[0591] 得到以下结果：

[0592]

[0593] 示例C

[0594] 痤疮丙酸杆菌诱导的人PBMC上的促炎细胞因子

[0595] 来自健康成年供体的冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)获自Zen Bio公司(目录号为SER‑PBMC‑F)。将细胞在具有淋巴细胞培养基(目录号为LYMPH‑1)的12孔板中培养，TM
并与测试材料(30μM)和活的痤疮丙酸杆菌( 6919 )以1∶1 PBMC：痤疮丙酸杆菌细
菌的比率在37℃和5％CO2下培育24小时。在培育之后，收获细胞培养基上清液并用ELISA试
剂盒测量促炎细胞因子水平(IL‑8、TNF‑α、IL‑1b、IL‑17)(BD #557966、#
555212、#555244；R&D #DY317)。使用 试剂盒( 目录号为
1912)从细胞中提取总RNA，并使用High Capacity RNA‑to‑cDNA试剂盒(Applied
目录号为4387406)获得cDNA。使用 Fast Advanced Master Mix
(Applied 目录号为4444556)和特异性 探针人基因引物CXCL8(IL‑
8)、IL1B(IL‑1b)、TNF(TNF‑α)、IL17A(IL‑17A)和GAPDH进行定量PCR(qPCR)以计算每次治疗相对基因倍数表达变化。使用比较Ct方法(也称为2‑ΔΔCt)方法，通过比较仅痤疮丙酸杆
菌处理的细胞与未处理样品的Ct值并将其标准化为GAPDH基因表达来进行基因表达分析作
为内源性管家基因。结果表示为相对于未处理和仅痤疮丙酸杆菌处理的细胞的抑制百分
比。

[0596] 得到以下结果：

[0597]

[0598] 示例D

[0599] 肽聚糖(PGN)诱导的NHEK上的促炎细胞因子

[0600] 来自新生儿供体的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)获自Thermo‑Fisher(目录号为C‑001‑5C)。将细胞与补充有角质形成细胞生长补充物(目录号为S0015)的EpiLife培养
基(目录号为MEPI500CA)在96孔板中培养24小时。在第2天，除去培养基并用补充耗尽的培
养基替换24小时。在第3天，除去培养基并用测试材料(≤1μM)预处理细胞2小时，之后以10μg/mL与测试材料和PGN(Sigma Aldrich，目录号为77140)共同处理并在37℃和5％CO2下培
育24小时。PGN是TLR‑2激动剂。培育后，收获细胞培养基上清液并用于使用ELISA试剂盒(BD#555244)测量促炎细胞因子水平(IL‑8)。结果表示为相对于未处理和仅PGN
处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归分析确定IC50值。

[0601] 得到以下结果：

[0602]

[0603] 示例E

[0604] 金黄色葡萄球菌诱导的NHEK上的TSLP

[0605] 来自新生儿供体的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)获自Thermo‑Fisher(目录号为C‑001‑5C)。将细胞与补充有角质形成细胞生长补充物(目录号为S0015)的EpiLife培养
基(目录号为MEPI500CA)在96孔板中培养24小时。在第2天，除去培养基并用补充耗尽的培
养基替换24小时。在第3天，除去培养基并用测试材料(≤30μM)预处理细胞2小时，之后用测试材料和活性金黄色葡萄球菌( 33591)以1∶1 NHEK：细菌的比率在37℃和5％CO2下
共同处理24小时。培育后，收获细胞培养基上清液并用ELISA试剂盒(R& #
DY1398)测量TSLP水平。结果表示为相对于未处理和仅金黄色葡萄球菌处理的细胞的抑制
百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归分析确定IC50值。

[0606] 得到以下结果：

[0607]

[0608] 示例F

[0609] T细胞受体(TCR)诱导的、脂多糖(LPS)诱导的、和植物凝集素(PHA)诱导的PBMC上的细胞因子

[0610] 来自健康成年供体的冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)获自Zen Bio公司(目录号为SER‑PBMC‑F)。将细胞在具有淋巴细胞培养基(目录号为LYMPH‑1)的96孔板中培养，并用测试材料(≤100μM)预处理2小时，之后用测试材料和抗CD3/CD28磁珠(Thermo‑
Fisher；目录号11131D)在1∶0.4PBMC：磁珠的比率下在37℃和5％CO2下共处理24小时。培育后，收获细胞培养基上清液并用于使用ELISA试剂盒(BD  #555194、#555157；
R&D #DY317)测量细胞因子水平(IL‑4、IL‑5、IL‑10)。结果表示为相对于未处理和
仅抗CD3/CD28磁珠处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归分析确
定IC50值。

[0611] 得到以下结果：

[0612]

[0613] 通过类似的方法，但不用抗CD3/CD28磁珠(Thermo‑Fisher；目录号11131D)，改用LPS(Sigma Aldrich，目录号为LF4321)处理化合物A、C、T和E来测量对LPS诱导的细胞因子
的抑制作用，用PHA‑L(Sigma Aldrich，目录号11249738001)处理化合物C和T来测量对PHA
诱导的细胞因子的抑制。与对照组相比，这些化合物没有显示出显着的抑制作用。

[0614] 示例G

[0615] 镍(Ni2+)诱导的在HDMEC上的细胞因子

[0616] 来自人皮肤组织的人皮肤微血管内皮细胞(HDMEC)获自Sciencell公司(目录号为2000)。将细胞与补充有内皮细胞生长补充物(目录号为S0015)和5％v/v FBS的ECM培养基
(目录号为1001)在96孔板中培养24小时。在第2天，除去培养基并用补充耗尽的培养基替换
24小时。在第3天，除去培养基并用测试材料(≤10μM)预处理细胞2小时，之后与测试材料和
1mM NiSO4(Sigma Aldrich，目录号为227676)在37℃和5％CO2下共同处理6小时。培育后，收获细胞培养基上清液并用于使用ELISA试剂盒(BD  #555220)测量IL‑6水平。
结果表示为相对于未处理和仅NiSO4处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过
非线性回归分析确定IC50值。

[0617] 得到以下结果：

[0618]

[0619] 示例H

[0620] TPA诱导的NHEK上的促炎细胞因子

[0621] 来自新生儿供体的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)获自Thermo‑Fisher(目录号为C‑001‑5C)。将细胞与补充有角质形成细胞生长补充物(目录号为S0015)的EpiLife培养
基(目录号为MEPI500CA)在96孔板中培养24小时。在第2天，除去培养基并用补充耗尽的培
养基替换24小时。在第3天，除去培养基并用测试材料(≤1μM)预处理细胞2小时，之后以
5ng/mL与测试材料和TPA(Sigma Aldrich，目录号为P8139)共同处理并在37℃和5％CO2下
培育24小时。培育后，收获细胞培养基上清液并用于使用ELISA试剂盒(BD #
555244)测量促炎细胞因子水平(IL‑8)。结果表示为相对于未处理和仅TPA处理的细胞的抑
制百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归分析确定IC50值。

[0622] 得到以下结果：

[0623]

[0624] 示例I

[0625] TPA诱导的体内皮肤刺激模型

[0626] 远交雄性Swiss Webster(ICR)小鼠购自Hilltop Lab Animals(宾夕法尼亚州斯科特代尔)并在10至12周龄之间使用，并且我们遵循先前描述的类似协议(Gordon等人，
2008)。小鼠接受溶于丙酮中的1.2μg/20μl TPA(使用溶剂移液管将10μl施用到小鼠耳背侧和腹侧表面)至每只耳朵以诱导急性刺激(每组6只)。测试材料用TPA共处理或在TPA剂量后
5分钟以各种浓度(0.6至800μg/20μl)在乙醇中应用。在处理24小时后，通过耳厚度测量水
肿。

[0627] 得到以下结果：

[0628]

[0629] 示例J

[0630] 恶唑酮诱导的体内迟发型超敏(DTH)模型

[0631] 近交雄性Balb/C小鼠购自Hilltop Lab Animals(宾夕法尼亚州斯科特代尔)并在8至10周龄之间使用。将小鼠背部剃毛并将100μl 3％v/v恶唑酮(Sigma Aldrich，目录号为
E0753)的丙酮/橄榄油(4：1)溶液施用于背部皮肤以致敏。在第7天，用0.5％v/v恶唑酮攻击
耳朵并在攻击后30分钟后，将3％w/v的测试材料施用于耳朵(使用溶剂移液管将10μl施用
到小鼠耳背侧和腹侧表面)，24小时后测量皮肤厚度(水肿)。从每只耳朵获得6mm穿孔活检，
在液氮中快速冷冻。使用 ‑24 Biopulverizer(MP Biomedical，目录号为
116004500)和Lysing Matrix A管(目录号16710050)粉碎耳部皮肤活检穿孔器。使用500μ
L/组织的具有蛋白酶抑制剂(Sigma‑Aldich，目录号为S8820‑20TAB)的冷T‑PER缓冲液
(ThermoFisher，目录号为78510)获得蛋白质提取物。使用ELISA试剂盒(BD #
555232)，使用可溶性蛋白质级分测量细胞因子水平(IL‑4)。结果表示为相对于未致敏和仅
致敏处理的动物的抑制百分比。针对AN2718，用于当前公开化合物的媒剂为60∶40 H2O∶
EtOH和1∶1丙酮∶EtOH。(每个处理组n＝5‑15只动物)。

[0632] 得到以下结果：

[0633]

[0634] 通过上述协议以不同剂量对0.4mg/耳的AN278进一步分析化合物C，代表平均值±来自三个独立实验(每组n＝12‑15只小鼠)的累积数据的标准误差的数据如下所示：

[0635]

[0636] 示例K

[0637] 痤疮丙酸杆菌诱导的人NHEK上的促炎细胞因子

[0638] 来自新生儿供体的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)获自Thermo‑Fisher(目录号为C‑001‑5C)。将细胞与补充有角质形成细胞生长补充物(目录号为S0015)的EpiLife培养
基(目录号为MEPI500CA)在96孔板中培养24小时。在第2天，除去培养基并用补充耗尽的培
养基替换24小时。

[0639] 在第3天，除去培养基并用测试材料(≤30μM)预处理细胞2小时，之后与测试材料TM 7
和活性痤疮丙酸杆菌( 6919 )以10CFU在37℃和5％CO2下共同处理24小时。培育
后，收获细胞培养基上清液并用于使用ELISA试剂盒(BD #555244)测量促炎
细胞因子水平(IL‑8)。结果表示为相对于未处理和仅痤疮丙酸杆菌处理的细胞的抑制百分
比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归分析确定IC50值。

[0640] 得到以下结果：

[0641]

[0642] 示例L

[0643] 植物凝集素(PHA)诱导的PBMC上的细胞因子

[0644] 来自健康成年供体的冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)获自Zen Bio公司(目录号为SER‑PBMC‑F)。将细胞在具有淋巴细胞培养基(目录号为LYMPH‑1)的96孔板中培养并用测试材料(≤100μM)预处理2小时，之后与测试材料和PHA‑L(Sigma Aldrich；目录号
11249738001)以20μg/mL在37℃和5％CO2下培育24小时。培育后，收获细胞培养基上清液并
用ELISA试剂盒(R&D #DY202，#DY285)测量细胞因子水平(IL‑2、IFNγ)。结果表示
为相对于未处理和仅PHA处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归
分析确定IC50值。

[0645] 得到以下结果：

[0646]

[0647] 示例M

[0648] 伴刀豆球蛋白‑A(ConA)诱导的PBMC上的细胞因子

[0649] 来自健康成年供体的冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)获自Zen Bio公司(目录号为SER‑PBMC‑F)。将细胞在具有淋巴细胞培养基(目录号为LYMPH‑1)的96孔板中培养并用测试材料(≤100μM)预处理2小时，之后与测试材料和ConA(Sigma Aldrich；目录号为
C5275)以20μg/mL共处理并在37℃和5％CO2下培育24小时。培育后，收获细胞培养基上清液
并用ELISA试剂盒(R&D #DY202，#DY285)测量细胞因子水平(IL‑2、IFNγ)。结果表
示为相对于未处理和仅ConA处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回
归分析确定IC50值。

[0650] 得到以下结果：

[0651]

[0652] 示例N

[0653] LPS/IFNγ诱导的CD14+单核细胞上的细胞因子

[0654] 来自健康成年供体的冷冻保存的人外周血单核细胞(CD14+)获自Zen Bio公司(目录号为SER‑CD14‑F)。将细胞在具有淋巴细胞培养基(目录号为LYMPH‑1)的96孔板中培养并用测试材料(≤100μM)预处理2小时，之后与测试材料和50μg/mL LPS、5μg/mL IFNγ(Sigma Aldrich；目录号为L4321，SRP3058)共处理并在37℃和5％CO2下培育24小时。培育后，收获
细胞培养基上清液并用ELISA试剂盒(R&D #DY1290)测量细胞因子水平(IL‑23)。
结果表示为相对于未处理和仅ConA处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过非
线性回归分析确定IC50值。

[0655] 得到以下结果：

[0656]

[0657] 示例O

[0658] 抗CD3/CD28+IL‑4诱导的PBMC上的细胞因子

[0659] 来自健康成年供体的冷冻保存的人外周血单核细胞(PBMC)获自Zen Bio公司(目录号为SER‑PBMC‑F)。将细胞在具有淋巴细胞培养基(目录号为LYMPH‑1)的96孔板中培养，并用测试材料(≤100μM)预处理2小时，之后用测试材料和抗CD3/CD28磁珠(Thermo‑
Fisher；目录号11131D)和50ng/mL重组人IL‑4(R&D #204‑IL)在37℃和5％CO2下
共处理48小时。培育后，收获细胞培养基上清液并用ELISA试剂盒(R&D #DY782，#
DY2824)测量细胞因子水平(IL‑22、IL‑31)。结果表示为相对于未处理和仅抗CD3/CD28+IL‑
4处理的细胞的抑制百分比。使用四参数逻辑方程通过非线性回归分析确定IC50值。

[0660] 得到以下结果：

[0661]

[0662] 示例P

[0663] 卡泊三醇诱导的体内TSLP

[0664] 将CD1小鼠局部暴露于4nmol/耳卡泊三醇。挑战五分钟后施用化合物。二十四小时后，从耳皮肤活检中提取蛋白质样品，并通过ELISA方法分析TSLP水平。化合物媒剂为60∶40 EtOH∶H2O(化合物C)或1∶1 EtOH∶丙酮(AN2728)。数据代表平均值±来自2个独立实验的代
表组(每组n＝6只小鼠)的标准误差。*p值<0.05；与仅卡泊三醇+媒剂治疗的动物相比，
Student t测试的**p值≤0.01，ns等于不显着。

[0665] 得到以下结果：

[0666]

[0667] 示例Q

[0668] 化合物E(1％)、媒剂和过氧化苯甲酰(3％)的8周临床研究

[0669] 在年龄≥18岁的评估者评估轻度至中度痤疮的健康男性和女性受试者中进行多点使用单盲研究，以利用主观问卷、视觉评估和数字摄影评估测试护肤产品的潜在功效(每
组≥15)。受试者在家中使用指定的产品8周。受试者在第2、4和8周后回到基线。在每次就诊时，受试者经历专家临床分级和测试部位摄影。在第4次就诊时，受试者还完成了自我认知
问卷(SPQ)。*值以平均值±标准误差表示。*p值≤0.05；通过在来自基线的IGA量表值的组
差异之间的Student t检验，**p值≤0.01。

[0670] 得到以下结果：

[0671]

[0672] 在随机单盲媒剂对照研究(活性，n＝18；媒剂，n＝14)中测试面霜(1％化合物E)，以证明具有轻度至中度面部痤疮的受试者的安全性和耐受性。在8周的研究期间，通过IGA
量表临床评估大于18岁的受试者的面部上的痤疮印迹和症状的严重性。此外，利用UV光模
式观察卟啉荧光(橙色‑红点)。使用化合物E面霜的多个受试者在施用第2‑8周期间和之后，痤疮的印迹&症状以及卟啉减少方面显示出显着的视觉改善。化合物E面霜在易患痤疮皮肤
的人类受试者中具有良好的耐受性，并且在第2周和第8周时在痤疮IGA临床量表上明显优
于BPO。此外，观察到脸上的卟啉减少，表明体内的痤疮丙酸杆菌数减少，支持体外研究结
果。

[0673] 等效物

[0674] 本领域技术人员将认识到或者能够使用不超过常规的实验确定：尽管已经参考特定实施例描述了本发明，但是应该理解，这些实施例仅仅是对本发明的原理和应用的说明。
因此，应该理解，可以对说明性实施例进行多种修改，并且可以设计其它布置而不脱离由所
附权利要求限定的本发明的精神和范围。

[0675] 在权利要求中，诸如“一”、“一个”和“该”等冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中显而易见。如果组中一个、多于一个或所有组成员存在于给定产品或过程中、在给定产品或过程中被使用、或与给定产品或过程相关，则认为在组中的一个或
多个成员之间包括“或”的声明或描述是满足的，除非另有说明相反或从上下文中显而易
见。本发明包括如下实施例：该组恰好有一个成员存在于给定产品或过程中、在给定产品或
过程中被使用、或与给定产品或过程相关。本发明包括如下实施例：多于一个或所有成员存
在于给定产品或过程中、在给定产品或过程中被使用、或与给定产品或过程相关。此外，应
该理解，本发明涵盖了所有变化、组合和置换，其中，来自所列权利要求中的一个或多个的
一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入另一个权利要求中。例如，可以将依赖于另一个权利要求的任何权利要求修改成包括在依赖于相同基本权利要求的任何其它权利
要求中找到的一个或多个限制。

[0676] 在将元素作为列表呈现的情况下，例如，在Markush组格式中，应该理解，还公开了元素的每个子组，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，通常，在提到本发明或本发明
的方面包括特定元件、特征等的情况下，本发明的某些实施例或本发明的方面由或基本上
由这种元件、特征等组成。为简单起见，并未在本文中具体阐述这些实施例。应注意，术语
“包括”旨在是开放性的并且允许包括另外的元件或步骤。

[0677] 在给出范围的情况下，包括端点。此外，应理解，除非另外指出或从本领域普通技术人员的上下文和理解中显而易见，否则，在本发明的不同实施例中，表示为范围的值可以
采用在所描述的范围内的任何特定值或子范围。除非上下文另有明确规定，否则本发明的
范围下限为单位的十分之一。

[0678] 此外，应理解，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。由于这些实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，因此即
使在此未明确阐述排除，也可排除它们。本发明组合物的任何特定实施例(例如，任何靶向
部分、任何疾病、病症和/或病状、任何连接剂、任何给药方法、任何治疗应用等)可以出于任何原因从任何一个或多个权利要求排除，无论是否与现有技术的存在有关。

[0679] 上面且本文通篇讨论的出版物仅针对其在本申请的提交日之前的公开内容而提供。本文中的任何内容均不应被解释为承认发明人无权凭借在先公开而先于此类公开。