一种合成含氮杂环衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种合成含氮杂环衍生物的方法，属于有机合成技术领域。本发明通过稀土催化吡啶碳氢键活化官能团化从而实现结构多样化的含氮杂环衍生物合成。具体是在稀土催化体系下，以各种烯基取代的氨基吡啶为原料，制备含氮杂环衍生物。本发明方法原料来源广泛或易于制备，操作简便、选择性可控，收率高，条件温和，普适性广。

权利要求

1.一种合成含氮杂环衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气保护和稀土催化剂的存在下，在包括有机溶剂的反应体系中，通过加温，以式(I)所示化合物各种乙烯基取代的氨基吡啶为原料，通过碳氢键活化分子内插入环化反应，制备得到式(II)所示化合物，其反应式为:其中，R1独立的选自氢、甲基、卤素中的基团；R2、R4各自独立的选自氢、甲基中的基团；R3独立的选自甲基、苯基、苄基中的基团；R5独立的选自氢、甲基、苯基中的基团；

所述稀土催化剂为Y[N(SiMe3)2]3；

所述的反应体系中还包括二苄胺。

2.根据权利要求1所述的一种合成含氮杂环衍生物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、正己烷或四氢呋喃中的一种。

3.根据权利要求1所述的一种合成含氮杂环衍生物的方法，其特征在于：以摩尔比计算，所述的式(I)化合物与稀土催化的用量比为1.0：0.1。

4.根据权利要求1所述的一种合成含氮杂环衍生物的方法，其特征在于：所述的加温的温度为100-120℃，所述的加温的时间24-48h。

说明书

一种合成含氮杂环衍生物的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及吡啶碳氢键活化及分子内环化反应从而实现结构多样化的含氮杂环衍生物合成方法。

背景技术

[0002] 氮杂吲哚啉是一类重要的有机化合物，既是天然产物和药物的重要组成部分，又具有独特的光学性质。因此，发展多样化、高效的氮杂吲哚啉合成新方法一直是有机合成化学中的重要课题。

[0003] 现有制备氮杂吲哚啉技术中，一直依赖于前存在吡啶骨架的衍生化反应来构建氮杂吲哚类化合物骨架。而经典的费歇尔吲哚合成法和弗里德尔-克拉夫特反应由于吡啶环的缺电子特性很难衍生到氮杂吲哚啉的合成上来。文献(Org.Lett.2008,10,1071-1074)报道以合适的(N,N-二烯丙基氨基)溴吡啶为原料，在-78℃下，以超干的正戊烷-二乙醚(9:1)为溶剂，叔丁基锂做为强碱，制备得到氮杂吲哚啉化合物的方法。该类型的反应存在官能团兼容性较差、反应条件苛刻等缺点，具有一定局限性。文献(Org.Lett.2015,17,3806-3809)报道了一种利用高价碘(III)直接氧化二胺化反应来合成氮杂吲哚类化合物的方法，该方法虽然不需要苛刻的温度，但需要对吡啶预先进行卤化，反应过程进行消卤，步骤繁琐，需要大量添加剂，原子经济性差并且绝大部分反应体系只适合构建产物骨架较为单一的吡啶并环化合物，具有一定局限性。

发明内容

[0004] 本发明的目的是提供一种原料来源广泛、操作简便的能从各种乙烯基取代的氨基吡啶为原料高选择性、高收率地合成在含氮杂环衍生物的方法。

[0005] 本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

[0006] 一种合成含氮杂环衍生物的方法，包括如下步骤：在氮气保护和稀土催化剂的存在下，在包括有机溶剂的反应体系中，通过加温，以式(I)所示化合物各种乙烯基取代的氨基吡啶为原料，通过碳氢键活化分子内插入环化反应，制备得到式(II)所示化合物，其反应式为:

[0007]

[0008] 其中，R1独立的选自氢、甲基、卤素中的基团；R2、R4各自独立的选自氢、甲基中的基团；R3独立的选自甲基、苯基、苄基中的基团；R5独立的选自氢、甲基、苯基中的基团。

[0009] 上述技术方案中，所述的稀土催化剂选自Ln[N(SiMe3)2]3，其中Ln独立的选自Sc、Y、La-Lu或稀土烷基配合物。

[0010] 上述技术方案中，所述的有机溶剂为甲苯、正己烷或四氢呋喃中的一种。

[0011] 上述技术方案中，以摩尔比计算，所述的式(I)化合物与稀土催化的用量比为1.0：0.1。

[0012] 上述技术方案中，所述的加温的温度为100-120℃，所述的加温的时间24-48h。

[0013] 上述技术方案中，所述的反应体系中还包括二苄胺。

[0014] 综上所述，在稀土催化体系下，催化吡啶碳氢键活化/官能团化及分子内插入环化反应从而实现结构多样化的含氮杂环衍生物的合成，该方法原子经济性高，成键效率高，反应条件温和。相较于以往方法，反应条件和底物普适性有明显改善，这是其它方法难以实现的。本发明具有以下优点和创新之处：

[0015] (1)反应普适性好，产率高，大部分反应产率在80％以上，原子经济性高；

[0016] (2)这是稀土催化吡啶碳氢键活化/官能团化的重要补充，为构建含氮杂环化合物提供了重要思路；

[0017] (3)反应条件较为温和且不需要大量/繁琐的添加剂。

[0018] (4)该方法还成功地应用于萘啶衍生物的合成。

[0019] (5)稀土硅胺基配合物催化剂简单、价格适中、可商业购买；

[0020] 本发明与现有技术相比较的有益效果：

[0021] 采用本发明方法制备得到含氮杂环衍生物品质高，收率高；反应普适性好，反应原子经济性高，后处理方便；首次实现了稀土金属配合物催化吡啶碳氢键活化构建吡啶并环化合物，为氮杂吲哚啉与其他杂环化合物的构建提供了重要借鉴。

附图说明

[0022] 图1为本发明合成含氮杂环衍生物的反应式。

具体实施方式

[0023] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

[0024] 实施例1

[0025] 1,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0026]

[0027] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-N-甲基吡啶-3-胺(0.5mmol)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h制备1,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，产物分离收率为90％。

[0028] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ7.75(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(dd,J＝5.1,7.8Hz,1H),6.55(d,J＝7.9Hz,1H),3.52(t,J＝8.8Hz,1H),3.26-3.22(m,1H),2.82(t,J＝8.5Hz,
1H),2.67(s,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ156.9,146.5,
137.8,121.8,112.0,62.1,36.6,35.6,17.1.

[0029] 实施例2

[0030] 1,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0031]

[0032] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-N,6-二甲基吡啶-3-胺(0.5mmol)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h制备1,3,5-三甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，产物分离收率为81％。

[0033] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),3.47(t,J＝8.6Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),2.84(t,J＝8.3Hz,1H),2.67(s,3H),2.40(s,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ156.6,146.4,144.4,120.8,113.3,
62.6,36.9,36.4,23.4,17.5.

[0034] 实施例3

[0035] 5-氯-1,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0036]

[0037] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-6-氯-N-甲基吡啶-3-胺(0.5mmol)、二苄胺(10mol％)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h制备5-氯-1,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，产物分离收率为86％。

[0038] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ6.91(dd,J＝0.6,8.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),3.57(t,J＝8.9Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),2.91(dd,J＝8.0,8.7Hz,1H),2.71(s,3H),
1.33(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ157.4,145.7,138.7,121.7,114.8,
62.3,36.6,35.8,17.4.

[0039] 实施例4

[0040] 1-苄基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0041]

[0042] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-N-苄基吡啶-3-胺(0.5mmol)、二苄胺(10mol％)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h制备1-苄基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，产物分离收率为83％。

[0043] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ7.82(d,J＝4.7Hz,1H),7.36-7.27(m,5H),6.89(dd,J＝5.2,7.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),4.31(d,J＝14.9Hz,1H),4.16(d,J＝14.9Hz,1H),3.60(t,J＝9.0Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),2.95(t,J＝8.5Hz,1H),1.38(d,J＝6.9Hz,
3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ156.9,145.8,138.0,137.6,128.7,127.9,127.5,
121.9,112.0,59.8,53.1,36.6,17.6.

[0044] 实施例5

[0045] 3-甲基-1-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0046]

[0047] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-N-苯基吡啶-3-胺(0.5mmol)、二苄胺(10mol％)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h，产物分离收率为92％。

[0048] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ7.91(d,J＝4.9Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),4.11(t,J＝9.2Hz,1H),3.59(t,J＝9.0Hz,1H),3.52-3.45(m,1H),1.46(d,J＝6.9Hz,
3H),.13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ157.9,143.6,140.6,139.2,129.4,121.7,121.6,
117.2,113.4,58.2,36.1,18.1.

[0049] 实施例6

[0050] 3-甲基-1-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0051]

[0052] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-N-(对甲苯基)吡啶-3-胺(0.5mmol)、二苄胺(10mol％)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h制备3-甲基-1-(对甲苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，产物分离收率为61％。

[0053] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(dd,J＝5.1,7.8Hz,1H),4.09(t,J＝9.0Hz,1H),3.57(t,J＝8.7Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),2.33(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),.13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ157.7,141.2,141.1,138.6,131.5,130.0,121.7,117.7,113.2,
58.5,36.2,20.8,18.1.

[0054] 实施例7

[0055] 1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶的制备，结构式如下：

[0056]

[0057] 在氮气保护下，向甲苯(3mL)中加入原料N-烯丙基-N-(4-氯苯基)吡啶-3-胺(0.5mmol)、二苄胺(10mol％)和催化剂Y[N(SiMe3)2]3(10mol％)，于100℃下反应24h制备1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，产物分离收率为87％。

[0058] 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ7.91(d,J＝4.9Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),6.94(dd,J＝5.0,8.0Hz,1H),4.08(t,J＝8.8Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ157.8,142.1,
140.3,139.5,129.4,126.4,121.7,118.4,113.6,58.3,36.1,18.1.

[0059] 需要说明的是，实施例1-6中的有机溶剂甲苯可以替换为正己烷或四氢呋喃，反应温度和反应时间分别可以在100-120℃和24-48h的区间内根据实际情况进行变化。

[0060] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解:其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。