阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法

摘要

本发明公开了一种阿维巴坦中间体(2S,5S)‑N‑保护基‑5‑羟基‑2‑甲酸哌啶的合成方法。本发明以N‑保护的‑L‑焦谷氨酸酯(SM)为起始原料，通过三甲基碘化亚砜增碳开环，酸作用下卤代，高选择性还原，酸催化下成内酯环，在碱作用下关哌啶环，水解共6步反应得到(2S,5S)‑N‑保护基‑5‑羟基‑2‑甲酸哌啶。该合成方法的反应条件温和，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。所用试剂价格低廉，有效降低成本，对环境友好，适合工业化生产。

权利要求

1.一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：(1)以N-保护的-L-焦谷氨酸酯为起始原料，在碱性试剂存在下开环，通过三甲基碘化亚砜增加碳链得到化合物II；

(2)化合物II在酸作用下，与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物III；

(3)化合物III在手性配体(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化下经硼烷还原得到S构型的化合物IV；

(4)化合物IV在酸催化下成内酯环，得到化合物V；

(5)化合物V在碱作用下关哌啶环碱，得到化合物VI；

(6)化合物VI在碱作用下水解，得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶；

其中，

R保护基为叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、苯氧基羰基、烯丙基氧基羰基或者三氟乙酰基；

R1：碳原子数1～6的烷基或者7-11个碳原子的芳烷基中任意一种；

X：卤素。

2.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，R保护基为叔丁氧羰基或者苄氧羰基；

R1：甲基、乙基、叔丁基或者苄基；

X：氯、溴、碘。

3.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，所述步骤(1)使用的碱性试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠；反应溶剂为二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或多种溶剂的混合物。

4.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，所述步骤(2)使用的卤代试剂为氯化锂、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二甲基亚砜溶液、溴化锂、溴化氢的乙酸溶液、碘化氢、碘化钠或者碘化钾；所述的酸为硫酸、甲磺酸或乙磺酸；反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮中的一种或多种的混合溶剂。

5.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，所述步骤(3)反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合溶剂。

6.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，所述步骤(4)使用的酸为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的甲苯溶液、氯化氢的1,4二氧六环溶液或者氯化氢的乙酸乙酯溶液；反应溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或者乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂。

7.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，所述步骤(5)使用的碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或者碳酸铯；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或者乙腈的一种或多种的混合溶剂。

8.如权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，所述步骤(6)中使用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾；所述反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。

9.如权利要求1-8中任一项所述的一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，其特征是，(1)采用四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂，加入叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜，降温至-15～-10℃，滴加N-保护的-L-焦谷氨酸酯的四氢呋喃溶液；保温反应，反应完毕后经后处理得到化合物II；

(2)以四氢呋喃为溶剂，搅拌下加入化合物II和溴化锂或者氯化锂；降温至-10～0℃滴加甲磺酸的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～2h；缓慢升温至20～35℃保温反应；反应完毕后经后处理得到化合物Ⅲ；

(3)将(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液溶于四氢呋喃中，-10～0℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～1.5h；滴加化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，滴毕，保持-5～0℃反应；反应完毕后，经后处理得到化合物IV；

(4)将化合物IV溶于甲苯中，加入对甲基苯磺酸，控温60～70℃反应；反应结束后，减压浓缩得到化合物V；

(5)将化合物V溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯，搅拌反应；反应完毕后经后处理得到化合物VI；

(6)将化合物VI溶于四氢呋喃中，室温滴加氢氧化锂的水溶液，搅拌反应；反应完毕后经后处理得到目标产物。

说明书

阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合

成方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法。

背景技术

[0002] 阿维巴坦(Avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，是目前市场新型β-内酰胺酶抑制剂。(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶及其衍生物(如(2S,5S)-N-保护基-5-羟基哌啶-2-甲酸乙酯)是其重要的中间体，该类化合物六元环哌啶结构上有两个手型中心，合成难度非常大，一般需要经过繁琐的合成步骤才能够得到。由于市场销售价格昂贵，导致以其为原料的药物成本增加，故需要开发新方法来制备该化合物。

[0003] 文献1：Tetrahedron letters,vol.29,no,19,pp:2231-2234报道，以N-苄氧羰基-L-焦谷氨酸甲酯为原料，重氮化，以氯化氢的乙醚溶液进行氯代，硼氢化钠还原，关环，得到5-羟基-2-甲酸哌啶甲酯。该路线使用到重氮甲烷，危险性大，反应条件苛刻，不利于工业化生产。

[0004] 文献2：Tetrahedron asymmetry 17(2006),2479-2486和文献3：Mol.BioSyst.,2011,7,1564-1575报道以L-羟基脯氨酸为起始原料，对脯氨酸中的N进行保护，羟基氧化成酮，羧酸酯化，三氟化硼乙醚增环，脱去吡啶环4位酯基，还原，水解得到N-苄氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶。该路线在增环步骤存在4位酯基，5位羰基和4位羰基，5位酯基，给样品提纯带来困难。在还原步骤，存在5位R,S构型，为除去异构体杂质需要用硅胶进行柱纯化，根据专利CN104662001 A记载，将2位酯基或羧酸与5位羟基内酯化，在醇类溶剂中进行纯化，可解决该步提纯问题，避免柱纯化操作，得到单一构型化合物。但是总收率不足7％，成本高，不适合工业化生产。

[0005] 专利US20140275001、WO2010/126820等公开了以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸酯为起始原料，三甲基碘化亚砜开环增加一个碳链，铱催化剂关环，硼氢化钠还原得到S构型化合物。合成路线如下所示。该路线用到铱催化剂，价格昂贵，反应需要无水无氧条件，引入的铱不能有效除去。在还原步骤，反应温度-40℃，对设备要求高，能耗大。所以该路线仍不能完全工业化生产。

[0006]

[0007] 综上所述，以上文献报道的合成阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶类似物的方法存在明显不足，难点在于哌啶六元酸构建。因此，需要开发适用于工业化生产的(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的方法。

发明内容

[0008] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法。本发明以N-保护的-L-焦谷氨酸酯(SM)为起始原料，通过三甲基碘化亚砜增碳开环，酸作用下卤代，高选择性还原，酸催化下成内酯环，在碱作用下关哌啶环，水解共6步反应得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶，合成路线如下所示。该反应条件温和，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。所用试剂价格低廉，有效降低成本，对环境友好，适合工业化生产。

[0009]

[0010] 其中，

[0011] R保护基为叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)、甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、苯氧基羰基、烯丙基氧基羰基、三氟乙酰基以及本领域的技术人员已知的等同基团；优选为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)，进一步优选为工业成本低易于离去的叔丁氧羰基(Boc)。

[0012] R1：碳原子数1～6的烷基(包括伯烷基、仲烷基和叔烷基)，7-11个碳原子的芳烷基，如苄基、1-苯乙基、1-苯丙基等。优选为甲基、乙基、叔丁基，苄基，进一步优选为乙基。

[0013] X：卤素，优选为氯、溴、碘，进一步优选为溴。

[0014]

[0015] 如I所述的(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶化合物，优选列出下述化合物：(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-N-苄氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-甲基氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-乙基氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-苯氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶、(2S,5S)-烯丙基氧基羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶和(2S,5S)-三氟乙酰基-5-羟基-2-甲酸哌啶。

[0016] 上述阿维巴坦中间体(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶的合成方法，包括以下步骤：

[0017] (1)以N-保护的-L-焦谷氨酸酯(SM)为起始原料，在碱性试剂存在下开环，通过三甲基碘化亚砜增加碳链得到化合物II；

[0018] (2)化合物II在酸作用下，与卤代试剂进行卤代反应，得到化合物III；

[0019] (3)化合物III在手性配体((R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷)催化下经硼烷还原得到S构型的化合物IV；

[0020] (4)化合物IV在酸催化下成内酯环，得到化合物V；

[0021] (5)化合物V在在碱作用下关哌啶环碱，得到化合物VI；

[0022] (6)化合物VI在碱作用下水解，得到(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-甲酸哌啶(化合物I)。

[0023] 进一步的，化合物I可以与乙醇进行酯化反应得到其衍生物(2S,5S)-N-保护基-5-羟基-2-哌啶-甲酸乙酯，也可以作为阿维巴坦合成的中间体。

[0024] 所述步骤(1)使用的碱性试剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠，优选为叔丁醇钾；反应溶剂为二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃中的一种或多种溶剂的混合物，优选为二甲基亚砜和四氢呋喃混合溶剂；所述反应温度为-20～20℃。

[0025] 所述步骤(2)使用的卤代试剂为氯化锂、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的二甲基亚砜溶液、溴化锂、溴化氢的乙酸溶液、碘化氢、碘化钠、碘化钾。含氯化氢及溴化氢的试剂既提供卤素也提供酸性。卤代盐在酸，如硫酸、甲磺酸或乙磺酸作用下制备，优选甲磺酸作用下溴化锂制备。反应温度为-20～40℃。反应溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮中的一种或一种以上，优选四氢呋喃。

[0026] 所述(3)的反应温度为-25～25℃；反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或一种以上，优选四氢呋喃。

[0027] 所述步骤(4)使用的酸为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的甲苯溶液、氯化氢的1,4二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液，优选为对甲基苯磺酸；反应溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环，乙酸乙酯。优选为甲苯；反应温度为25～70℃，优选60～70℃。

[0028] 所述步骤(5)使用的碱为有机碱或无机碱，有机碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺；无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯，优选碳酸铯。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺。

[0029] 所述步骤(6)中使用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化锂。反应溶剂可以使用水；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯类；甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇等醇类；叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类；丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类；乙腈等腈类中的一种或一种以上。优选水、或水与上述溶剂混合的溶剂，进一步优选四氢呋喃与水的混合溶剂。

[0030] 优选的，其制备方法如下：

[0031] (1)采用四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶剂(体积比1:1～1.5)，加入叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜，降温至-15～-10℃，滴加N-保护的-L-焦谷氨酸酯的四氢呋喃溶液；保温反应1～3小时，经后处理得到化合物II；

[0032] (2)以四氢呋喃为溶剂，搅拌下加入化合物II和卤化剂溴化锂或者氯化锂；降温至-10～0℃滴加甲磺酸的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～2h；缓慢升温至20～35℃反应6～12小时；经后处理得到化合物Ⅲ；

[0033] (3)将(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液溶于四氢呋喃中，-10～0℃下加入硼烷的四氢呋喃溶液，保温反应0.5～1.5h；滴加化合物Ⅲ的四氢呋喃溶液，滴毕保持-5～0℃反应1～3h；经后处理得到化合物IV；

[0034] (4)将化合物IV溶于甲苯中，加入对甲基苯磺酸，控温60～70℃反应；反应结束后，减压浓缩得到化合物V；

[0035] (5)将化合物V溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯，搅拌反应；反应完毕后经后处理得到化合物VI；

[0036] (6)将化合物VI溶于四氢呋喃中，室温滴加氢氧化锂的水溶液，搅拌1～3h；反应完毕后经后处理得到目标产物。

[0037] 所述步骤(1)叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜与N-保护的-L-焦谷氨酸酯的摩尔比为1～5:1.0～1.5:1；优选1.0～1.5:1.1～1.3:1。所述步骤(1)的后处理为：反应结束后，加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、真空浓缩得化合物II。

[0038] 所述步骤(2)使用的甲磺酸、卤化剂与化合物II的摩尔比为1～6:1～3:1，优选1～1.5:1～1.5:1；所述步骤(2)的后处理为：反应结束后，真空浓缩，加入萃取有机溶剂和水，分液，有机相洗涤、干燥，真空浓缩至干得化合物Ⅲ。

[0039] 所述步骤(3)手性配体(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷、硼烷四氢呋喃与化合物Ⅲ的摩尔比为0.5～1.5:1～3:1；所述步骤(3)的后处理为：反应完成后，调节pH6～7，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、浓缩得油状物化合物IV。

[0040] 所述步骤(4)化合物IV和对甲基苯磺酸的摩尔比为1.5～3:1，优选1.5～2:1。

[0041] 所述步骤(5)化合物V与碳酸铯的摩尔比为1～3:1，优选1～1.5:1。所述步骤(5)后处理为：反应结束，加入乙酸乙酯和水，pH至6～7，有机相洗涤、干燥，浓缩得到化合物VI。

[0042] 所述步骤(6)化合物VI和氢氧化锂的摩尔比为1～1.5:1；所述步骤(6)后处理为：反应结束后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取、洗涤、干燥、浓缩得到化合物I。

[0043] 本发明的有益效果是：本发明采用先关内酯环，再关哌啶环的方式，水解得到哌啶主环的方式可以顺利得到目标产物；采用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷高位选择得到手性化合物。反应条件温和，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。所用试剂价格低廉，有效降低成本，对环境友好，适合工业化生产。

具体实施方式

[0044] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例，可以有多重变更列。

[0045] 实施例1：

[0046] 1、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯(化合物II)的合成

[0047]

[0048] 向反应瓶中依次加入四氢呋喃(540mL)和二甲基亚砜(650mL)，三甲基碘化亚砜(154g)搅拌全溶，于0～10℃慢慢加入叔丁醇钾(78.6g)，搅拌1小时。于-15～-10℃滴加含叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸乙酯(150g)的四氢呋喃(180mL)溶液，反应2h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液(700mL)和乙酸乙酯(1000mL)，分出乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化铵洗涤(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩后得到白色固体(182g，HPLC>99％，收率89.3％)化合物II。

[0049] [1H NMR(CDCl3),400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.44(9H,s)，1.96(1H,m)，2.12(1H,m)，2.31(2H,m)，3.40(6H,s)，4.18(2H,m)，4.26(1H,m)，4.39(1H,s)，5.42(1H,d)。

[0050] 2、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴代-5-氧代己酸酯(化合物III)的合成[0051]

[0052] 向反应瓶中依次加入四氢呋喃(600mL)、化合物II(100g)，溴化锂(29.86g)。于-10～0℃滴加含甲磺酸(30.29g)的四氢呋喃(100mL)溶液，保温搅拌2小时。控温20～35℃下反应10小时。反应结束后，减压移除大部分溶剂，加入乙酸乙酯(200mL×3)和水(200mL)，去除水层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到淡黄色固体(82.7g，HPLC>95％，收率82％)化合物III，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ:1.29(3H,t)，1.45(9H,s)，1.92(1H,m)，2.24(1H,m)，2.81(2H,m)，3.92(2H,m)，4.18(2H,m)，4.26(1H,m)，5.14(1H,d)。

[0053] 3、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-溴代-(S)-5-羟基己酸酯(化合物IV)的合成

[0054]

[0055] 向反应瓶中投入无水四氢呋喃(320mL)，1M(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(114mL)的甲苯溶液，控温-10～0℃加入1M硼烷(680mL)的四氢呋喃溶液，保温搅拌1小时。控温-10～0℃滴加化合物III(80g)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴毕保温反应2h。反应结束后。-10～0℃滴加0.5M盐酸溶液调pH至弱酸，加入乙酸乙酯(400mL)和水(200mL)，去除水层，有机层依次用水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得淡黄色油状物(72.8g，HPLC>95％，收率90.5％)化合物IV，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ:1.30(3H,t)，1.45(9H,s)，1.59-1.92(3H,m)，2.01(1H,m)，3.23(1H,m)，3.35(1H,m)，3.58(1H,m)，4.22(2H,m),4.34(1H,m)，5.22(1H,d)。

[0056] 4、(2S,5S)-2-叔丁氧羰基-5-溴甲基戊内酯(化合物V)的合成

[0057]

[0058] 向反应瓶中投入化合物IV(60g)，甲苯(240mL)，加入对甲基苯磺酸(5.84g)，控温60～70℃反应4h。反应结束后，降至室温，水洗反应液，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓
1
缩得到淡黄色油状物(41.7g，HPLC>95％,收率80％)化合物V，密封低温保存。[ HNMR(CDCl3),400MHz]δ：1.33(9H,s)，1.50-1.54(1H,m)，1.69-1.75(1H,m)，2.14-2.20(1H,d)，
2.51-2.52(1H，d)，3.13-3.21(2H,m)，4.28-4.35(2H,m)，5.25(1H,s)。

[0059] 5、(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸叔丁酯(化合物VI)的合成

[0060]

[0061] 向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，化合物V(40g)室温溶解，滴加碳酸铯(46.7g)，搅拌反应。反应结束，加入乙酸乙酯和水，用1M盐酸调pH至6～7，分去水相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物(25g，HPLC>97％,收率85％)化合物VI，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ：1.39(9H，s)，1.69-1.93(2H,m)，2.19-2.21(2H,m)，3.47-3.71(2H,m)，4.46(1H,t)，4.82(1H,m)。

[0062] 6、(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶(化合物I)的合成

[0063]

[0064] 向反应瓶中加入四氢呋喃(80mL)，化合物VI(20g)，室温滴加1M氢氧化锂的水溶液100mL，搅拌2h。反应结束后，减压移除大部分溶剂，向其中加入乙酸乙酯100mL，分出有机相。水层用4M盐酸调pH至3～4。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，浓缩得到固体(20g，HPLC>99％，收率92.6％)(2S,5S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基-2-甲酸哌啶化合物，低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ：1.38(9H,1.42)，
1.70-1.85(1H,m)，1.98-2.06(1H,m)，2.27-2.39(1H,m)，2.80(1H,t)，2.87(1H,t)，3.61-
3.72(1H,m)，4.18-4.33(1H,m)，4.81-4.88(1H,m)，4.93-4.98(1H,m)。

[0065] 实施例2：

[0066] 1、同实施例1的步骤1。

[0067] 2、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氯代-5-氧代己酸酯(化合物III’)的合成[0068]

[0069] 向反应瓶中依次加入四氢呋喃(120mL)溶液、化合物II(20g)，氯化锂(2.92g)。于-10～0℃滴加含甲磺酸(6.57g)的四氢呋喃(20mL)溶液，保温搅拌2小时。控温20～35℃下反应16～20小时。反应结束后，减压移除大部分溶剂，加入乙酸乙酯(40mL×3)和水(40mL)，去除水层，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到类白色固体(15g，HPLC>94％，收率84.8％)化合物III’，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ:1.24(3H,t)，1.36(9H,s)，1.87(1H,m)，2.21(1H,m)，2.77(2H,m)，3.90(2H,m)，4.21(2H,m)，4.29(1H,m)，5.17(1H,d)。

[0070] 3、(S)-乙基-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-6-氯代-(S)-5-羟基己酸酯(化合物IV’)的合成

[0071]

[0072] 向反应瓶中投入无水四氢呋喃(40mL)，1M(R)-2-甲基-CBS噁唑硼烷(16mL)的甲苯溶液，控温-10～0℃加入1M硼烷(100mL)的四氢呋喃溶液，保温搅拌1小时。控温-10～0℃滴加化合物III’(10g)的四氢呋喃(15mL)溶液。反应结束后。-10～0℃滴加0.5M盐酸溶液调pH至弱酸，加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，去除水层，有机层依次用水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到(9g，HPLC>95％，收率89.5％)化合物IV’，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ:1.27(3H,t)，1.37(9H,s)，1.55-1.90(3H,m)，2.07(1H,m)，3.28(1H,m)，3.39(1H,m)，3.61(1H,m)，4.26(2H,m)，4.38(1H,m),5.27(1H,d)。

[0073] 4、(2S,5S)-2-叔丁氧羰基-5-氯甲基戊内酯(化合物V’)的合成

[0074]

[0075] 向反应瓶中投入化合物IV’(6g)，甲苯(30mL)，加入对甲基苯磺酸(0.67g)。控温60～70℃反应，反应结束后。降至室温，水洗反应液，无水硫酸钠干燥后滤过，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物(4g，HPLC>95％,收率79.9％)化合物V’，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ：1.38(9H,s)，1.53-1.57(1H,m)，1.71-1.77(1H,m)，2.17-2.23(1H,d)，2.53-2.55(1H,d)，3.19-3.29(2H,m)，4.32-4.39(2H,m)，5.28(1H,s)。

[0076] 5、(1S,4S)-5-氮杂-2-氧杂-3-氧代双环[2.2.2]辛烷-5-羧酸叔丁酯(化合物VI)的合成

[0077]

[0078] 向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，化合物V’(2g)室温溶解，慢慢加入碳酸铯(2.8g)，搅拌反应。反应结束，加入乙酸乙酯和水，用1M盐酸调pH至6～7，分去水相，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物(1.38g，HPLC>97％，收率80.0％)化合物VI，密封低温保存。[1HNMR(CDCl3),400MHz]δ：1.35(9H,s)，1.72-1.97(2H,m)，2.22-2.25(2H,m)，3.50-3.75(2H,m)，4.50(1H,t)，4.88(1H,m)。