制备阿塞那平的方法

摘要

本发明涉及制备阿塞那平的方法。具体而言，本发明涉及制备可药用的阿塞那平游离碱以及其晶型的方法，还涉及该方法中所用的中间体化合物的制备方法。

权利要求

1.一种式I的阿塞那平的制备方法，

其特征在于，该方法包括下列步骤：

(a-1)中间体Ⅱ在碱性条件下，经分子内亲核取代反应得到环醚中间体Ⅲ，

其中X为F、Cl、Br或I，

其中所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、金属氢化物或金属有机化合物，(a-2)中间体Ⅲ中的硝基经催化氢化还原得中间体Ⅳ，

(a-3)中间体Ⅳ经重氮化脱氨基反应，然后重结晶纯化得到式Ⅰ的阿塞那平纯品，其中重氮化脱氨基反应所用的还原试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、次磷酸、硼氢化钠、硼氢化钾或亚硝酸酯，重结晶纯化所用的溶剂为正戊烷、己烷、正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水，或者以上溶剂的两种或两种以上的混合溶剂，

2.根据权利要求1所述的式Ⅰ阿塞那平的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(a-1)中所使用的碱选自LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、FrOH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、NaH、KH、CaH2、丁基锂、甲基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基溴化镁、丁基溴化镁、LDA、LiHMDS或NaHMDS。

3.根据权利要求1所述的式Ⅰ阿塞那平的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(a-1)中反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、或它们的两种或两种以上的混合物。

4.根据权利要求1-3任一项所述的式Ⅰ阿塞那平的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(a-3)中,重结晶纯化所采用的溶剂选自正庚烷或正庚烷与以下溶剂的混合物：正戊烷、己烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水、或者以上溶剂的两种或两种以上的混合溶剂。

5.一种式I的阿塞那平的制备方法，其包括下述步骤：

其中中间体Ⅳ经重氮化脱氨基反应，然后重结晶纯化得到式Ⅰ的阿塞那平，其中重氮化脱氨基反应所用的还原试剂为甲醇、乙醇、异丙醇、次磷酸、硼氢化钠、硼氢化钾或亚硝酸酯，重结晶纯化所用的溶剂为正戊烷、己烷、正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水，或者以上溶剂的两种或两种以上的混合溶剂。

6.式II化合物：

其中X为F、Cl、Br或I。

7.式Ⅱ化合物的制备方法，包括下列步骤：

其中X为F、Cl、Br或I，

步骤(b-1)：化合物(Ⅴ)在硫酸和氢卤酸的作用下，其结构中的羟基被卤素原子取代，然后在路易斯酸的催化下和亚磷酸三乙酯于非质子有机溶剂中反应得中间体Ⅵ，步骤(b-2)：中间体Ⅵ在碱性条件下与5-氯水杨醛Ⅶ经Horner-Wadsworth-Emmons反应得中间体Ⅷ，步骤(b-3)：中间体Ⅷ与醋酐在碱性条件下经乙酰化得到中间体Ⅸ，

步骤(b-4)：中间体Ⅸ与N-(烷氧基甲基)-N-甲基-(三甲基甲硅烷基)甲胺(X)在三氟乙酸催化下经Huisgen环加成反应得中间体Ⅱ，其中R是C1-6烷基。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(b-1)所用的氢卤酸选自氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸；路易斯酸为FeCl2、FeCl3、FeBr3、ZnCl2、ZnBr2或InBr2；非质子有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、或它们的两种或两种以上的混合溶剂。

9.根据权利要求7-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(b-2)所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠。

10.根据权利要求7-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(b-4)的式X的化合物中R是甲基或正丁基。

11.式II化合物的制备方法，包括下列步骤：

其中X为F、Cl、Br或I，

步骤(c-1)：化合物(Ⅴ)在硫酸和氢卤酸的作用下，其结构中的羟基被卤素原子取代，然后在非质子有机溶剂中与三苯基膦反应得中间体Ⅺ，步骤(c-2)：中间体Ⅺ在碱性条件下与5-氯水杨醛Ⅶ经Witting反应得中间体Ⅷ，步骤(b-3)：中间体Ⅷ与醋酐在碱性条件下经乙酰化得到中间体Ⅸ，步骤(b-4)：中间体Ⅸ与N-(烷氧基甲基)-N-甲基-(三甲基甲硅烷基)甲胺(X)在三氟乙酸催化下经Huisgen环加成反应得中间体Ⅱ，其中R是C1-6烷基。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(b-4)中所述的R是甲基或正丁基。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(c-1)所用的氢卤酸选自氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸， 所采用的非质子有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、或它们的两种或两种以上的混合溶剂。

14.根据权利要求11-13任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(c-2)所用的碱选自无机碱或有机碱。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(c-2)所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺。

说明书

制备阿塞那平的方法

技术领域

[0001] 本发明渉及有机化合物的合成领域。具体而言，本发明涉及抗精神病药物阿塞那平(Asenapine)，即化合物反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法及其新的晶型。

背景技术

[0002] 阿塞那平(Asenapine)，即化合物反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]-氧杂卓并[4,5-c]吡咯，其马来酸盐可用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。阿塞那平的作用机制可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A的拮抗作用有关，适应于治疗精神分裂症和双相Ⅰ型障碍的躁狂或混合型发作，具有很好的抗精神病疗效。抗精神病类药物现已成为降胆固醇药物之后的第5大治疗类别，在全球市场的销售额达162亿美元。在我国，抗精神病药品市场每年保持40％以上的复合增长率，且抗精神分裂症药物市场占有率约为30％，正在以年均9.8％的速度增长。因此研究开发适合工业生产的阿塞那平的新的制备方法十分必要。

[0003] 目前，关于阿塞那平的合成已有多篇文献和专利报道。最初，专利US4145434和文献(Vader,J.；Kaspersen,F.；Sperling,E.；Schlachter,I.；Terpstra,A.；Hilberink,P.；Wagenaars,G.J.Labelled Compd.Radiopharm.1994,34,845–869.)分别报道了阿塞那平的制备方法，其合成路线如下：

[0004]

[0005] 该合成路线存在的主要问题是得到的阿塞那平是顺反异构体的混合物，异构体的分离操作十分繁琐，且收率低，因此该方法难以用于工业生产。

[0006] 2008年文献(Org.Process Res.Dev.,2008,12(2),196–201)报道了对上述合成工艺的改进，其方法如下：

[0007]

[0008] 该方法的特点是，利用强碱使内酰胺水解开环，同时发生异构化反应，然后再关环，得到所需的反式内酰胺中间体，最后用四氢铝锂还原得阿塞那平。通过上述改良虽然解决了产物的分离纯化问题，提高了总收率。但是，该合成路线冗长，且起始原料2-(5-氯-2-苯氧基)苯乙酸还需要通过下面的方法合成。另外，上述方法的多步反应使用对环境污染大的试剂及危险试剂如四氢铝锂等，因而不利于工业生产。

[0009]

[0010] 此后，2008年专利US2008009619报道，以邻溴苄溴为原料与亚磷酸三乙酯反应得苄基膦酸酯,再与水杨醛经Horner-Wadsworth-Emmons反应得反式四氢吡咯中间体，最后通过分子内乌尔曼反应得目标化合物。

[0011]

[0012] 该方法虽然合成路线简短,得到单一异构体。但在制备苄基膦酸酯时需使用强刺激性原料邻溴苄溴，且需长时间高温反应。另外，最后一歩乌尔曼反应收率较低，需要在碳酸铯、卤化亚铜及N,N-二甲基甘氨酸存在下长时间高温反应，因而不仅存在环保污染问题，且生产成本较高。

[0013] 与上述合成方法相似，2011年CN102229613报道了阿塞那平的合成新工艺：

[0014]

[0015] 该方法以2-溴-β-硝基苯乙烯和2-甲氧基-5-氯苯乙酸甲酯为起始原料，经缩合、还原、环合和甲基化反应得到顺反异构混合物，再经脱醚、分子内乌尔曼环合和还原得到目标产品阿塞那平。该合成方法虽可将顺反异构混合物异构成单一反式化合物，简化了操作且提高了收率。但该工艺中使用到正丁基锂，需要控温在-60℃以下，且内酰胺还原需使用LiAlH4，易燃易爆，限制了其在工业生产中的反应。

[0016] 最近，2015年CN104974168报道了阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体。该方法以2-氯-5-硝基苯甲醛和邻甲氧基苯乙腈为起始原料，经缩合、加成和环合反应得到反式单一异构体，再经取代、还原、脱醚、环合和重氮化反应得到目标产品阿塞那平。但合成方法需使用剧毒氰化物以及易燃易爆试剂LiAlH4。反应操作在工业化生产上存在风险。

[0017]

[0018] 综上所述，目前已报道的阿塞那平的合成方法普遍存在工艺操作繁琐、对环境污染大、使用易燃易爆试剂以及合成路线冗长等缺点。因此，有必要进一步研究适合阿塞那平的工业化的简洁高效的合成方法。

[0019] 为了克服上述路线的缺点，本发明提供了一种新的阿塞那平的合成方法。该方法具有操作便利，产物收率高，中间体和目标产物的纯度好等特点，且易于进行工业化生产。

发明内容

[0020] 在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：

[0021] “C5-9烷烃”表示具有5至9个碳原子的支链或直链烷烃，例如戊烷、正戊烷、己烷、正己烷或正庚烷。

[0022] “C1-6烷基”和“C1-4烷基”分别表示具有1至6个和1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。

[0023] “卤素”或“卤”或“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘。

[0024] “Huisgen环加成反应”是发生在1,3-偶极体和烯烃、炔烃或相应衍生物之间的环加成反应，产物是一个五元杂环化合物。烯烃类化合物在反应中称亲偶极体。德国化学家Rolf Huisgen首先广泛应用此类反应制取五元杂环化合物，因此它也称为Huisgen反应。

[0025] “重氮化脱氨基反应”是指将氨基的重氮化反应和重氮基被氢原子取代的反应结合，可以作为去掉氨基的方法，称为重氮化脱氨基反应。即氨基先经过重氮化反应得到重氮基化合物，然后重氮基化合物再与还原试剂反应，得到重氮基被氢原子取代的脱氨基化合物的反应。

[0026] 本发明的目的是提供一种阿塞那平的新的制备方法，并且得到了一种阿塞那平游离碱的新晶型。

[0027] 第一方面，本发明提供了一种式I的阿塞那平的制备方法：

[0028]

[0029] 该方法包括如下步骤：

[0030] (a-1)中间体Ⅱ在碱性条件下，经分子内亲核取代反应得环醚中间体Ⅲ，[0031]

[0032] 其中X为F、Cl、Br或I，

[0033] 其中所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、金属氢化物、金属有机化合物或非亲核性有机强碱，

[0034] (a-2)中间体Ⅲ中的硝基经还原得中间体Ⅳ，

[0035]

[0036] (a-3)中间体Ⅳ经重氮化脱氨基反应，然后重结晶纯化得到式Ⅰ的阿塞那平纯品。

[0037]

[0038] 在所述的步骤(a-1)中：将中间体Ⅱ在在碱性、非质子溶剂及温和的反应条件下，与另一个苯环上的酚羟基发生分子内亲核取代反应得到环醚中间体Ⅲ。

[0039] 该步骤所采用的碱，可选自碱金属氢氧化物LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、FrOH，碱金属碳酸盐Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3，碱金属碳酸氢盐NaHCO3、KHCO3，金属有机化合物丁基锂、甲基氯化镁、叔丁基氯化镁、乙基溴化镁、丁基溴化镁，金属氢化物NaH、KH、CaH2，非亲核性有机强碱LDA、LiHMDS或NaHMDS。

[0040] 反应的溶剂为非质子溶剂，例如选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙腈、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、或它们的两种或两种以上的混合物。

[0041] 反应温度为0-100℃，优选20～70℃。

[0042] 反应完毕后，冷却至室温，加入饮用水使产物析出，过滤，真空干燥至恒重，得环醚中间体Ⅲ。

[0043] 在所述的步骤(a-2)中：将中间体Ⅲ中的硝基经催化氢化还原得中间体Ⅳ。

[0044] 该步骤所使用的溶剂为C1-4醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，异丁醇、叔丁醇、水中的一种或两种及两种以上的混合物。

[0045] 反应温度为30～70℃。

[0046] 该反应中催化氢化还原硝基为氨基，所采用的还原剂可选自Pd/C、Ni、铁、锌、硫化钠。

[0047] 在所述的步骤(a-3)中：将中间体Ⅳ经重氮化脱氨基反应，并经重结晶纯化得到式Ⅰ的阿塞那平纯品。

[0048] 将中间体Ⅳ溶于重氮化脱氨基反应的还原试剂中，在-5～30℃滴加重氮化试剂，一锅法反应，用碱调pH值至中性，析出固体，过滤得到粗产品。然后重结晶，得到具有晶体形式的阿塞那平。

[0049] 该反应所采用的重氮化试剂为亚硝酸盐，例如亚硝酸钠或亚硝酸钾。

[0050] 该反应中所采用的重氮化脱氨基反应的还原试剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、次磷酸、硼氢化物(包括硼氢化钠、硼氢化钾)或亚硝酸酯。

[0051] 亚硝酸酯选自亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸异戊酯。

[0052] 该步骤所用的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水、甲胺水溶液或三乙胺。

[0053] 重结晶纯化所采用的溶剂可选自C5-9烷烃(例如正戊烷、己烷、正己烷或正庚烷或它们的两种或两种以上的混合物)，芳香烃类溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、或它们的两种或两种以上的混合物)，酯类溶剂(例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、或它们的两种或两种以上的混合物)，酮类溶剂(例如丙酮、丁酮或它们的混合物)，醚类溶剂(例如乙醚、异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或它们的两种或两种以上的混合物)，醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或它们的两种或两种以上的混合物)，水，或以上溶剂的两种或两种以上的混合溶剂，优选正庚烷或其与其他溶剂的混合溶剂。

[0054] 第二方面，一种式I的阿塞那平的制备方法，包括下述步骤：

[0055]

[0056] 其中中间体Ⅳ经重氮化脱氨基反应，然后重结晶纯化得到式Ⅰ的阿塞那平。

[0057] 将中间体Ⅳ溶于重氮化脱氨基反应所用的还原试剂中，在-5～30℃滴加重氮化试剂，一锅法反应，用碱调pH值至中性，析出固体，过滤得到粗产品。然后重结晶，得到具有晶体形式的阿塞那平。

[0058] 该反应所采用的重氮化试剂为亚硝酸钠或亚硝酸钾。

[0059] 该反应中所采用的还原试剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、次磷酸、硼氢化物(包括硼氢化钠、硼氢化钾)或亚硝酸酯。

[0060] 亚硝酸酯选自亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正戊酯或亚硝酸异戊酯。

[0061] 第三方面，本发明提供了式I的阿塞那平的晶体，以及该晶体的制备方法。

[0062] 本发明提供了一种晶体形式的式I所示的阿塞那平，该晶体的特征是，当采用CuKα射线实验条件进行粉末X射线衍射分析时，特征衍射位置以2θ角度表示为9.0±0.2°，11.2±0.2°，18.0±0.2°，22.1±0.2°，22.4±0.2°，22.6±0.2°。

[0063] 更具体的，该式Ⅰ的阿塞那平晶体的粉末X射线衍射图谱中，特征衍射位置的2θ角度为9.0±0.2°，10.9±0.2°，11.2±0.2°，18.0±0.2°，19.4±0.2°，19.7±0.2°，21.5±0.2，22.1±0.2°，22.4±0.2°，22.6±0.2°，25.3±0.2°。

[0064] 式I的阿塞那平的晶体PXRD图谱见附图1，红外图谱见附图2，DSC谱图见附图3。

[0065] 采用本发明的制备和纯化方法得到式I的阿塞那平的一种晶型，该晶型的特征是，当采用CuKα射线实验条件进行粉末X射线衍射分析时，衍射位置2θ角度值(°)或d值 衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)如下表所示：

[0066]

[0067]

[0068] 式I的阿塞那平的晶型的制备方法包括：将阿塞那平粗品溶于重结晶溶剂后，室温搅拌析晶，过滤，真空干燥得到具有所述晶型的阿塞那平游离碱。

[0069] 重结晶纯化所采用的溶剂可选自C1-9烷烃(例如正戊烷、己烷、正己烷或正庚烷或它们的两种或两种以上的混合物)，芳香烃类溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、或它们的两种或两种以上的混合物)，酯类溶剂(例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、或它们的两种或两种以上的混合物)，酮类溶剂(例如丙酮、丁酮或它们的混合物)，醚类溶剂(例如乙醚、异丙醚、甲叔醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、或它们的两种或两种以上的混合物)，醇类溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、或它们的两种或两种以上的混合物)，水，或以上溶剂的两种或两种以上的混合溶剂，优选正庚烷或其与其他溶剂的混合溶剂。

[0070] 在一个实施方案中，式I的阿塞那平晶型的制备方法包括：向阿塞那平粗品中加入重结晶溶剂，例如己烷、正己烷或正庚烷，或其与甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃的混合溶剂，加热搅拌溶解后，降温析出固体，过滤收集产品，真空干燥得到式I的晶型化合物。

[0071] 溶解温度为30～70℃，优选35～50℃。

[0072] 析晶温度为15～25℃，15～25℃保温析晶1.0～1.5h后，以每小时5～10℃的速度降温至-20～0℃，优选-20～-10℃，保温搅拌1.0～1.5h后，过滤，适量己烷、正己烷或正庚烷洗涤，过滤，30～60℃真空干燥，得到式I的晶型化合物。

[0073] 在另一个实施方案中，式I的阿塞那平晶型的制备方法包括：向阿塞那平粗品中加入重结晶溶剂，例如丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，加热溶解后，然后加入水，冷却析晶，或加入丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇和水的混合溶剂，加热溶解后，冷却析晶，过滤收集产品，真空干燥得到式I的晶型化合物。

[0074] 溶解温度为30～70℃，优选35～50℃。

[0075] 析晶温度为20～25℃，20～25℃保温析晶1.0～1.5h后，以每小时5～10℃的速度降温至-5～15℃，优选-5～5℃，保温搅拌1.0～1.5h后，过滤，适量结晶溶剂洗涤，过滤，30～60℃真空干燥，得到式I的晶型化合物。

[0076] 制备式I的阿塞那平晶体的方法还可以包括：用水或有机溶剂溶解阿塞那平酸性盐，用当量的碱中和，非质子溶剂提取浓缩至干后，再按照上述重结晶方法制备。

[0077] 溶解所用的有机溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

[0078] 阿塞那平酸性盐可选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。

[0079] 所述的碱可选自，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

[0080] 所述的非质子有机溶剂可选自己烷、正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚，或它们的两种或两种以上的混合物。

[0081] 所获得的式I的阿塞那平还可以与酸成盐，以制备其可药用盐，包括阿塞那平与盐酸反应成盐制备阿塞那平盐酸盐，阿塞那平与马来酸反应成盐制备阿塞那平马来酸盐。

[0082] 第四方面，本发明提供了式II的化合物，其结构如下：

[0083]

[0084] 其中X为F、Cl、Br或I。

[0085] 具体的，式II所述化合物包括如下四个化合物：

[0086]

[0087] 而且，本发明提供了式II化合物的制备方法，包括如下步骤：

[0088]

[0089] 在所述步骤(b-1)中：2-卤-5-硝基苯甲醇(Ⅴ)在硫酸和氢卤酸的作用下，其结构中的羟基被卤素原子取代，然后在路易斯酸的催化下和亚磷酸三乙酯于非质子有机溶剂中反应得中间体Ⅵ。

[0090] 该步骤所采用的氢卤酸包括氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸。路易斯酸为FeCl2、FeCl3、FeBr3、ZnCl2、ZnBr2或InBr2。

[0091] 非质子有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯等、或它们的两种或两种以上的混合溶剂。

[0092] 具体而言，将化合物Ⅴ(2-卤-5-硝基苯甲醇)、氢卤酸和硫酸按照重量比为1.0:1.2～3.0:0.2～1.0当量混合后，加热至20～55℃，保温搅拌反应5～14h，然后非质子溶剂萃取，饮用水和弱碱洗涤，干燥剂干燥除水得到中间体溶液。然后加入催化剂路易斯酸和亚磷酸三乙酯，将反应液加热至30～50℃，搅拌反应6～12h，反应完毕后，稍微冷却，加入饮用水洗涤，分液，有机层减压浓缩至干，得到式VI化合物，无需纯化，直接进行下一步骤反应。

[0093] 化合物Ⅴ、氢卤酸和硫酸的重量比，优选为化合物Ⅴ:氢卤酸:硫酸为1.0:1.5～2.0:0.5～0.8。反应时间优选为8～12h。

[0094] 上述所述的弱碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或几种。干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。

[0095] 在所述步骤(b-2)中：将中间体Ⅵ在碱性条件下与5-氯水杨醛Ⅶ经Horner-Wadsworth-Emmons反应得中间体Ⅷ。

[0096] 该步骤的中间体VI和5-氯水杨醛的摩尔比为，中间体VI:5-氯水杨醛＝1.0:1.2。

[0097] 采用的碱可选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、或它们的两种及两种以上的混合物。

[0098] 反应溶剂为非质子溶剂，可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、或它们的两种及两种以上的混合溶剂。

[0099] 反应温度为-5～25℃，优选-5～10℃。

[0100] 在所述步骤(b-3)中：中间体Ⅷ与醋酐在碱性条件下经乙酰化得中间体Ⅸ。

[0101] 该步骤中间体Ⅷ和醋酐的摩尔比为，中间体Ⅷ:醋酐＝1.0:1.8，优选1.2:1.5。

[0102] 采用的碱可选自有机碱，例如二乙胺、三乙胺、异丙基乙胺、吡啶或对二甲氨基吡啶，或无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。

[0103] 反应溶剂可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、或它们的两种及两种以上的混合溶剂。

[0104] 反应温度为5～55℃。

[0105] 后处理可加入水、甲醇、乙醇或异丙醇，使化合物IX析出。

[0106] 在所述步骤(b-4)中：中间体Ⅸ在非质子溶剂中与由N-(烷氧基甲基)-N-甲基-(三甲基甲硅烷基)甲胺在三氟乙酸催化下，在环境温度下经Huisgen环加成反应，然后在碱性条件下脱保护得中间体Ⅱ。

[0107] 其中式X的化合物中R为C1-6烷基，R优选-CH3和-Bu-n。

[0108] 该步骤中间体Ⅸ和式X的化合物的摩尔比为，中间体Ⅸ:X化合物＝1.0:1.5，优选1.1:1.3。

[0109] 该步骤反应溶剂可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种及两种以上混合溶剂。

[0110] 脱乙酰基所使用的溶剂为C1-4醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。所使用碱为碱金属水溶液，可选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液。

[0111] 第五方面，本发明提供了另一种制备式II化合物的方法：

[0112]

[0113] 其中X为F、Cl、Br或I。

[0114] 在所述步骤(c-1)中：化合物(Ⅴ)在硫酸和氢卤酸的作用下，其结构中的羟基被卤素原子取代，然后在非质子有机溶剂中与三苯基膦反应得中间体Ⅺ。

[0115] 本步骤所采用的氢卤酸包括各种浓度的氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸。

[0116] 所采用的非质子有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、或它们的两种或两种以上的混合溶剂。

[0117] 具体的，将化合物Ⅴ(2-卤-5-硝基苯甲醇)、氢卤酸和硫酸按照重量比为1.0:1.0～3.0:0.2～1.0当量混合后，加热至20～85℃，保温搅拌反应5～14h，然后非质子溶剂萃取，饮用水和弱碱洗涤，干燥剂干燥除水得到中间体溶液。然后加入三苯基膦，将反应液加热至30～70℃，搅拌反应6～12h，反应完毕后，冷却至室温，过滤，得到式XI化合物。

[0118] 化合物Ⅴ、氢卤酸和硫酸的重量比，优选为化合物Ⅴ:氢卤酸:硫酸为1.0:1.2～1.5:0.2～0.5.。反应时间优选为8～12h。

[0119] 上述的弱碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或几种。干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。

[0120] 在所述步骤(c-2)中：中间体Ⅺ在碱性条件下与5-氯水杨醛Ⅶ经Witting反应得中间体Ⅷ。

[0121] 本步骤所采用的碱可选自无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或有机碱，例如三乙胺、吡啶、对二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺。

[0122] 本步骤中间体Ⅺ:5-氯水杨醛的摩尔比例为1:1.05～1.5，优选1:1.05～1.3。

[0123] 反应温度为20～80℃反应，优选40～70℃。

[0124] 反应溶剂为非质子有机溶剂，可选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、或它们的两种或两种以上的混合溶剂。

[0125] 在所述步骤(b-3)中：中间体Ⅷ与醋酐在碱性条件下经乙酰化得中间体Ⅸ。

[0126] 该步骤中间体Ⅷ和醋酐的摩尔比为，中间体Ⅷ:醋酐＝1.0:1.8，优选1.2:1.5。

[0127] 采用的碱可选自有机碱，例如二乙胺、三乙胺、异丙基乙胺、吡啶或对二甲氨基吡啶，或无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、氢化钠或氢化钾。

[0128] 反应溶剂可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种及两种以上混合溶剂。

[0129] 反应温度为5～55℃。

[0130] 后处理可加入水、甲醇、乙醇或异丙醇，使化合物IX析出。

[0131] 在所述步骤(b-4)中：中间体Ⅸ在非质子溶剂中与由N-(烷氧基甲基)-N-甲基-(三甲基甲硅烷基)甲胺在三氟乙酸催化下，在环境温度下经Huisgen环加成反应，然后在碱性条件下脱保护得中间体Ⅱ。

[0132] 其中式X的化合物中R可为C1-6烷基，R优选-CH3和-Bu-n。

[0133] 该步骤中间体Ⅸ和式X的化合物的摩尔比为，中间体Ⅸ:X化合物＝1.0:1.5，优选1.1:1.3。

[0134] 该步骤反应溶剂可选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚的一种或两种及两种以上混合溶剂。

[0135] 脱乙酰基所使用的溶剂为C1-4醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。所使用碱为碱金属水溶液，可选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液。

[0136] 本发明的核心点在于：利用路易斯酸催化，使2-卤-5-硝基苄卤和亚磷酸三乙酯在温和的反应条件下得中间体Ⅳ，避免了现有技术(US2008009619)的制备膦酸酯使用2-溴-苄溴的高温长时间的反应。利用中间体Ⅱ中四氢吡咯苯环卤原子对位硝基的强吸电子的作用，在碱性温和的条件下与另一个苯环上的酚羟基发生分子内亲核取代反应构建了二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯环，克服了现有技术(US2008009619)构建阿塞那平的二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯环需通过长时间高温的分子内乌尔曼反应。而且，改进了阿塞那平的纯化方法，得到了阿塞那平游离碱的新晶型，所述结晶方法以及获得的晶体能够简化后处理、提高纯化效率，降低成本，从而非常有利于工业化规模生产。

[0137] 相比于现有技术，本发明所涉及的阿塞那平的制备方法，避免了现有技术(US4145434，Org.Process Res.Dev.,2008,12(2),196–201，CN102229613，CN104974168)使用易燃易爆危险还原剂LiAlH4，也避免异构体的分离纯化过程，简化了工艺过程。同时本发明不需要高温长时间反应操作(US2008009619)，避免使用危险和毒性大的试剂丁基锂和碘甲烷(CN102229613)，未使用碘甲烷、三溴化硼和水合肼(CN104974168)。本发明具有反应条件温和、操作简单、环境污染小、成本低等优点，因而更适合于工业化生产。

附图说明

[0138] 图1为本发明的阿塞那平晶体的PXRD图谱。图2为本发明的阿塞那平晶体的红外图谱。图3为本发明的阿塞那平晶体的DSC谱图。

具体实施方式

[0139] 通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。

[0140] 实施例一：

[0141]

[0142] 步骤(b-1)：化合物Ⅵ的合成：

[0143] 200ml反应瓶中加入35.2g化合物Ⅴ，63.3g 48％氢溴酸水溶液，于室温下滴加入18.4g硫酸，升温至50℃保温10h，冷却至室温，加入100ml二氯甲烷，用50ml水和50ml碳酸钠水溶液洗涤该有机层，加入10g硫酸钠干燥，过滤，向有机层中一次性加入63.1g亚磷酸三乙酯，8.6g无水溴化锌，将反应液加热至40℃，搅拌反应混合物10h，稍冷却，加入100ml水洗，分掉水层，收集有机相，减压蒸干溶剂得化合物Ⅵ(54.8g，95.0％)。

[0144] 步骤(b-2)：化合物Ⅷ的合成

[0145] 氮气保护下，将54.0g化合物Ⅵ溶于500ml四氢呋喃，并加入30.1g 5-氯水杨醛，冷却至0℃，分批加入39.2g叔丁醇钾，同时保持温度在0℃，在反应完成后，加入300ml水和300ml甲苯，用碳酸钠溶液200ml和饱和氯化钠溶液洗涤该有机层，在50℃下减压蒸干该有机层获得化合物Ⅷ(52.9g，97.2％)

[0146] 步骤(b-3)：化合物Ⅸ的合成

[0147] 氮气保护下加入52.0g化合物Ⅷ，17.1g吡啶，200ml甲苯，在室温下滴加入21.7g乙酸酐，反应过夜，升温至50℃加入41ml水，13ml乙醇，并保持温度30min，冷却至室温，过滤得产物Ⅸ(58.2g，98.5％)

[0148] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.48(d,1H),8.07-8.10(dd,1H),8.67-8.68(d,1H),7.57–7.60(d,1H),7.44–7.48(d,1H),7.31-7.34(dd,1H),7.14-7.18(d,1H),7.08-
7.10(d,1H),2.41(s,3H).

[0149] 步骤(b-4)：化合物Ⅱ的合成

[0150] 在反应瓶中加入58.0g化合物Ⅸ溶于500ml甲苯，加入0.5g三氟乙酸，1小时之内滴加入32.7g N-(甲氧基甲基)-N-甲基-(三甲基甲硅烷基)甲胺，于环境温度下保温3h，在真空下浓缩有机层得油状物。将该油状物溶于400ml甲醇，加入氢氧化钾水溶液(氢氧化钾10.5g溶于90ml水)。1h后用3N盐酸将pH调8-9，搅拌该混合物30min并过滤，真空下干燥产物
10h，得到化合物Ⅱ(56.0g，92.6％)

[0151] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):12.39(s,-OH),8.26(s,1H),8.04-8.06(d,1H),7.52–7.54(d,1H),7.05–7.06(d,1H),6.81-6.83(d,1H),6.76(s,1H),4.13(s,1H),3.67-
3.70(t,1H),3.31(s,1H),3.24-3.26(d,1H),2.95-2.98(t,1H),2.57(s,3H),2.37-2.41(t,
1H).

[0152] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):154.75,147.05,142.12,141.12,131.30,131.13,129.44,128.45,123.34,123.02,122.79,119.43,63.23,61.66,51.42,48.24,39.95.[0153] 步骤(a-1)：化合物Ⅲ的合成

[0154] 氮气保护下，在反应瓶中加入50.0g化合物Ⅱ，250ml四氢呋喃，搅拌，然后加入22.6g碳酸钾，升温至50-60℃保温反应3h，冷却至环境温度，滴加入750ml水，搅拌该混合物
30min并过滤，真空下干燥产物，得到化合物Ⅲ(43.1g，95.6％)。

[0155] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07-8.10(dd,1H),7.98-7.99(d,1H),7.26–7.29(d,1H),7.18–7.21(m,1H),7.13–7.15(d,2H),3.66-3.73(m,1H),3.52–3.60(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.13-3.23(m,3H),2.57(s,3H).

[0156] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):159.71,153.14,143.59,133.89,132.45,130.12,127.88,126.27,123.58,122.39,121.91,59.66,58.35,45.74,44.39,42.97.

[0157] MS(ESI):m/z＝330.08,[M+H]+＝331.08.

[0158] 步骤(a-2)：化合物Ⅳ的合成

[0159] 将42.0g化合物Ⅲ溶于500ml甲醇，加入4.0g活性镍湿品，真空置换，升温至60℃通氢反应6～8h，过滤除去镍，在真空下浓缩该反应液得油状物，将油状物溶于250ml甲醇，搅拌下加入250ml水，搅拌该混合物30min并过滤。真空下干燥产物，得到化合物Ⅳ(36.4g，95.4％)。

[0160] 步骤(a-3)：化合物Ⅰ阿塞那平的合成

[0161] 将36.0g克化合物Ⅳ溶于117g次磷酸，冷却至10～20℃，滴加30％的亚硝酸钠水溶液31.2g，3～4h滴加完毕。滴毕，控温10～20℃保温搅拌6～8h。控温30℃以下滴加入78.0g氨水，调水层PH为8-9，加入156ml正庚烷，有机层用78ml水洗，有机层于50℃减压蒸干，得粗产物。

[0162] 向该粗产物中加入110ml正庚烷和8.0ml甲苯，升温至40～50℃搅拌溶清后，每小时降温5～10℃的速度冷却析晶，冷却至20～25℃搅拌析晶1.0～1.5h，待析出大量固体后，降温至-5～0℃，保温搅拌1.0h，过滤，收集该结晶的阿塞那平，于40～45℃真空下干燥得晶型化合物(30.6g，89.5％，HPLC纯度＞99％)。

[0163] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.14-7.20(m,2H),7.11(s,2H),7.05–7.09(m,3H),3.58–3.68(m,2H),3.18–3.25(m,2H),3.08-3.16(m,2H),2.55(s,3H).

[0164] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):155.22,151.14,134.01,131.88,128.91,127.64,127.33,126.79,126.71,124.15,122.35,120.90,59.12,59.00,44.83,44.72,43.25.[0165] MS(ESI):m/z＝285.09,[M+H]+＝286.10.

[0166] 实施例二：

[0167]

[0168] 将73.0g化合物Ⅳ溶于220g次磷酸，冷却至0～15℃，滴加30％的亚硝酸钠水溶液64.0g，2～3h滴加完毕。滴毕，控温10～20℃保温搅拌5～9h。控温30℃以下滴加入160g氨水，调水层PH为8-9，加入300ml正己烷，有机层用160ml水洗，有机层于45～50℃减压蒸干，得粗产物。

[0169] 向该粗产物中加入230ml正庚烷和17ml甲苯，升温至40～50℃搅拌溶清后，每小时降温5～10℃的速度冷却析晶，冷却至20～25℃搅拌析晶1.0～1.5h，待析出大量固体后，降温至-5～0℃，保温搅拌1.0h，过滤，收集该结晶的阿塞那平，于40～45℃真空下干燥得晶型化合物(63.3g，91.2％，HPLC纯度＞99％)。

[0170] 实施例三：

[0171]

[0172] 步骤(c-1)：化合物Ⅺ的合成

[0173] 250ml反应瓶中加入50.0g化合物Ⅴ，75.0g 48％氢溴酸水溶液，于室温下滴加入14.0g硫酸，升温至60℃保温13h，冷却至室温，加入100ml甲苯，有机层依次用35.0g水洗和
2.5％的碳酸钠水溶液28.0g洗涤，静置分层，有机层中加入65.2g三苯基膦，60℃搅拌10h，然后冷却至环境温度，过滤得化合物Ⅺ(118.8g，95.2％)。

[0174] 步骤(c-2)：化合物Ⅷ的合成

[0175] 氮气保护下将102.4g化合物Ⅺ溶于1000ml四氢呋喃，并加入37.4g 5-氯水杨醛，滴加入15.8g吡啶，在反应完成后，加入600ml水和600ml己烷，用碳酸钠溶液400ml和饱和氯化钠溶液洗涤该有机层，在50℃下减压蒸干该有机层，经柱层析分离得化合物Ⅷ(62.8g，92.6％)。

[0176] 步骤(b-3)：化合物Ⅸ的合成

[0177] 氮气保护下加入60.0g化合物Ⅷ，21.5g三乙胺，230ml四氢呋喃，在15～30℃下滴加入33.4g乙酸酐，反应过夜，升温至45℃加入46ml水，15ml乙醇，并保持温度30min，冷却至室温，过滤得产物Ⅸ(66.8g，98.0％)

[0178] 步骤(b-4)：化合物Ⅱ的合成

[0179] 在反应瓶中加入65.0g化合物Ⅸ溶于540ml四氢呋喃，加入1.0g三氟乙酸，1小时之内滴加入37.0g N-(甲氧基甲基)-N-甲基-(三甲基甲硅烷基)甲胺，于环境温度下保温3h，在真空下浓缩有机层得油状物。将该油状物溶于435ml乙醇，加入氢氧化钾水溶液(氢氧化钾13.7g溶于117ml水)。1h后用3N盐酸将pH调8-9，搅拌该混合物30min并过滤，真空下干燥产物11h，得到化合物Ⅱ(62.4g，92.0％)

[0180] 实施例四：式I的阿塞那平的晶体制备方法一

[0181] 向60.0g阿塞那平粗产物中加入180ml正庚烷和15ml甲苯，升温至35～45℃搅拌溶清后，每小时降温5～10℃的速度冷却析晶，冷却至15～25℃，保温搅拌1.0h，然后降温至-20～-10℃，保温搅拌1.0h，过滤，收集该结晶的阿塞那平并在35～45℃真空下干燥得式I的阿塞那平的晶体化合物(55.2g，92.0％，HPLC纯度＞99％)。

[0182] 实施例五：式I的阿塞那平的晶体制备方法二

[0183] 向95.0g阿塞那平粗品中加入300g乙醇，升温至40～50℃，使料全部溶解，然后控温30～40℃，滴加45g纯化水，冷却至20-25℃，保温析晶1.0～1.5h。然后缓慢冷却至0～5℃，保温搅拌1h，过滤，并用适量乙醇水溶液淋洗，滤干，得湿品，与50～60℃真空干燥得式I的阿塞那平的晶体化合物(91.4g，96.2％，HPLC纯度＞99％)。

[0184] 实施例六：式I的阿塞那平的晶体制备方法三

[0185] 室温下，向3.0％的400g氢氧化钠水溶液中加入400g己烷，然后分批加入84.0g阿塞那平马来酸盐，搅拌溶清后，分层，水层用150g己烷提取，合并有机层。有机层用2×150g水洗涤，有机层减压浓缩至干。向反应体系中加入200g己烷和20g乙酸乙酯，升温至45～55℃搅拌溶清后，冷却至15～25℃，保温析晶1.5h，然后降温至-15～-10℃，过滤，收集产品，于35～45℃真空干燥，得式I的阿塞那平的晶体化合物(69.3g，93.1％，HPLC纯度＞99％)。