一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法

摘要

本发明公开了一种喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法。这种喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶中，喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。这种喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。该喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶较喷昔洛韦具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度，有利于提高喷昔洛韦的生物利用度，为成功开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂提供物质基础。

权利要求

1.一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(Ⅰ)所示：所述共晶中，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1；

所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为7.0±0.2°、9.9±0.2°、

15.7±0.2°、17.9±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射还在衍射角度2θ为16.4±0.2°、16.8±0.2°、22.4±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、29.4±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为 α＝90°，β＝93.5±0.2°，γ＝90°。

4.一种如权利要求1～3中任一项所述喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将喷昔洛韦、3,5-二羟基苯甲酸与溶剂混合，然后通过搅拌、超声、挥发或降温析晶，得到共晶；

所述喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(50～500)mg：1mL；

所述溶剂选自水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烃溶剂中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：(1～8)。

6.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3中任一项所述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶和药学上可接受的赋形剂。

7.权利要求1～3中任一项所述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶在制备治疗疱疹病毒和/或乙肝病毒引起的疾病药物中的应用。

说明书

一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法。

背景技术

[0002] 药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可在提高药物活性成分的稳定性、溶解性和渗透性等方面具有显著的优势。所以，在改善药物活性成分理化性质方面，药物共晶通常是一种有效的手段。

[0003] 喷昔洛韦(Penciclovir)的化学名称为9-[4-羟基-3-(羟甲基)-丁基]-鸟嘌呤，其化学结构式为：

[0004] 喷昔洛韦为核苷类广谱抗病毒药，对HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、HBV、EBV和CMV等病毒有抑制作用。喷昔洛韦的水溶性较差，难以口服吸收，也不易制成注射液、滴眼液等液体制剂使用，目前国内外市售剂型大多为软膏剂。国外已研制了喷昔洛韦钠盐的冻干粉针剂，虽然将其制成喷昔洛韦钠盐可显著提高水中的溶解度，但是其水溶液的pH值达11，对人体刺激性较大、易引起静脉炎而使其临床应用受到限制。

[0005] 因此，如何在保证喷昔洛韦药效和患者顺应性的前提下，改善喷昔洛韦的溶解性，对开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂具有特别的意义。

发明内容

[0006] 为了克服现有技术喷昔洛韦存在的溶解性问题，本发明的目的之一在于提供一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的应用。

[0007] 本发明人经过大量的试验研究，尝试过将喷昔洛韦与多种酸的共晶筛选实验，包括香草酸、乳清酸、烟酸、异烟酸、苯甲酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、没食子酸、3,5-二羟基苯甲酸和苦杏仁酸。最终成功发现了一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，可以有效改善喷昔洛韦的溶出性质。这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶在药物的溶出性质方面具有明显的优势，为成功开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂提供物质基础。

[0008] 本发明所采取的技术方案是：

[0009] 本发明提供了一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶。

[0010] 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，该共晶的结构式如式(Ⅰ)所示：

[0011]

[0012] 这种共晶中，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。

[0013] 这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为7.0±0.2°、9.9±0.2°、15.7±0.2°、17.9±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰。

[0014] 优选的，这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射，还在衍射角度2θ为16.4±0.2°、16.8±0.2°、22.4±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、29.4±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

[0015] 优选的，这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为 α＝90°，β＝93.5±0.2°，γ＝90°；在一些优选的具体实施方式中，这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶晶胞参数为α＝90°，β＝93.474(2)°，γ＝90°。

[0016] 本发明提供了上述这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的制备方法。

[0017] 一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将喷昔洛韦、3,5-二羟基苯甲酸与溶剂混合，然后通过搅拌、超声、挥发或降温析晶，得到共晶。

[0018] 优选的，这种共晶的制备方法中，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(50～500)mg：1mL；进一步优选的，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(80～400)mg：1mL；再进一步优选的，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(100～380)mg：1mL。

[0019] 优选的，这种共晶的制备方法中，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：(1～8)。

[0020] 优选的，这种共晶的制备方法中，溶剂选自水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烃溶剂中的至少一种；其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃；腈类溶剂包括但不限于乙腈；卤代烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种；当溶剂选用乙醇水溶液时，乙醇水溶液中的乙醇体积百分比为0～60％，优选为50％。

[0021] 在本发明一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将喷昔洛韦、3,5-二羟基苯甲酸与溶剂混合，然后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。

[0022] 在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将喷昔洛韦、3,5-二羟基苯甲酸与溶剂混合，然后超声，过滤，将滤液静置挥发，得到共晶。

[0023] 优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌为在室温下搅拌2～24h。

[0024] 优选的，这种共晶的制备方法中，挥发为在室温下挥发3～5天。

[0025] 本发明提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括上述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶和药学上可接受的赋形剂。

[0026] 本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。

[0027] 优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。

[0028] 本发明还提供了上述这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶在制备治疗疱疹病毒和/或乙肝病毒引起的疾病药物中的应用。

[0029] 优选的，应用中，疱疹病毒引起的疾病包括疱疹性齿龈口腔炎、疱疹性外阴道炎、接种性单纯疱疹，疱疹性湿疹、播散性单纯疱疹、新生儿疱疹；乙肝病毒引起的疾病包括乙型肝炎。

[0030] 本发明的有益效果是：

[0031] 本发明首次将喷昔洛韦转化为一种全新的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，该喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶较喷昔洛韦具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度，有利于提高喷昔洛韦的生物利用度，为成功开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂提供物质基础。

[0032] 本发明公开的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。

[0033] 本发明这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶在制备治疗疱疹病毒或乙肝病毒引起疾病的药物中具有广阔的应用前景。

附图说明

[0034] 图1是喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图；

[0035] 图2是喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的差示扫描量热分析图；

[0036] 图3是喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的热失重分析图；

[0037] 图4是喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的傅里叶变换红外谱图；

[0038] 图5是喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的单晶不对称单元示意图；

[0039] 图6是喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的晶胞结构示意图；

[0040] 图7是喷昔洛韦和喷昔洛韦系列共晶的粉末溶出曲线图。

具体实施方式

[0041] 以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。

[0042] 实施例1

[0043] 称取63.3mg喷昔洛韦与308.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL 50％乙醇(乙醇和水的体积比为1:1)中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，抽滤，将所得白色固体用适量50％乙醇洗涤，然后在40℃干燥48h，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0044] 实施例2

[0045] 称取63.3mg喷昔洛韦与231.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌2h，抽滤，所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0046] 实施例3

[0047] 称取63.3mg喷昔洛韦与231.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0048] 实施例4

[0049] 称取63.3mg喷昔洛韦与231.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL异丙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0050] 实施例5

[0051] 称取63.3mg喷昔洛韦与38.5mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL乙酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0052] 实施例6

[0053] 称取63.3mg喷昔洛韦与38.5mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL乙酸甲酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤过程中将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0054] 实施例7

[0055] 称取63.3mg喷昔洛韦与38.5mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL乙酸异丙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0056] 实施例8

[0057] 称取63.3mg喷昔洛韦与38.5mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL甲酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0058] 实施例9

[0059] 称取63.3mg喷昔洛韦与154.1mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL乙腈中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0060] 实施例10

[0061] 称取63.3mg喷昔洛韦与231.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL丙酮中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0062] 实施例11

[0063] 称取63.3mg喷昔洛韦与231.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL四氢呋喃中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0064] 实施例12

[0065] 称取31.7mg喷昔洛韦与77.1mg 3,5-二羟基苯甲酸，加入1mL二氯甲烷中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，抽滤，将所得白色固体干燥，获得喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品。

[0066] 表征分析

[0067] 本发明提供的一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)分析、热失重(TG)分析以及傅里叶变换红外光谱(IR)等方法表征。

[0068] 对实施例1制得的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司BrukerD2PHASER型的衍射仪，Cu Kα射线，电压为30千伏，电流为10毫安，步长0.01°，扫描速度6°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的X射线粉末衍射(XRPD)图，X射线粉末衍射数据如表1所示。

[0069] 表1喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶X射线粉末衍射数据

[0070]

[0071] 本领域技术人员公知，结晶物质可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为结晶物质表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差，由于样品高度、测试温度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致，任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知物质的图谱相比较，以证实未知物质是或不是本发明所述的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶。

[0072] 对实施例1制得的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图2的差示扫描量热(DSC)分析图。DSC曲线显示，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶在热分解之前未发现明显的吸热或放热现象。

[0073] 对实施例1制得的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的固体样品进行热失重分析，其采用PerkinElmer STA 6000型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的热失重(TG)分析图。TG曲线显示，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶被加热至228℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。

[0074] 对实施例1制得的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶样品进行红外光谱分析，其采用Perkin Elmer公司傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～400cm-1，其分析结果见附图4的傅里叶变换红外(IR)谱图。从图4中可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3481、3437、3393、3336、3266、3146、3020、2956、2818、2697、2608、2508、1686、1623、1597、1515、1477、1452、1389、1332、1275、1218、1174、1111、1066、1041、978、933、871、845、
820、801、782、731、706、668、630、580、529、478、440。

[0075] 喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的单晶研究

[0076] 取4mL 50％乙醇，加入63.3mg喷昔洛韦和308.2mg 3,5-二羟基苯甲酸，超声至溶解完全，过滤，将滤液静置于室温下，缓慢挥发3～5天得淡黄色透明的块状晶体。

[0077] X射线单晶衍射仪型号：XtaLAB Pro MM003Cu/Mo；

[0078] 波长：Cu Kα

[0079] 测试温度：150K；

[0080] 用于结构解析的计算机程序：Olex2，Shelxtl；

[0081] 实验通式：C17H21N5O7；

[0082] 分子量：407.39；

[0083] 晶系：单斜晶系；

[0084] 空间群：P21/c；

[0085] 晶胞参数：

[0086]

[0087]

[0088]

[0089] α＝90°；

[0090] β＝93.474(2)°；

[0091] γ＝90°；

[0092] 单位晶胞体积：

[0093] Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：4；

[0094] 计算密度：1.509g/cm3。

[0095] 结构描述：单晶衍射及结构解析表明，单晶的不对称结构单元中包含有一个喷昔洛韦分子和一个3,5-二羟基苯甲酸分子；晶体的单位晶胞中包含四个喷昔洛韦分子，四个3,5-二羟基苯甲酸分子。喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶单晶的不对称结构单元示意图如图5所示，晶胞结构示意图如附图6所示。

[0096] 溶解性评价

[0097] 将喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶与喷昔洛韦的粉末溶出曲线进行对比研究。

[0098] 受试样品来源：喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶由本发明实施例1提供的方法制备；喷昔洛韦购买于上海升德医药科技有限公司，纯度99％。

[0099] 实验方法：将喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及喷昔洛韦研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量500mg喷昔洛韦，804.2mg喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，加入50mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2mL溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到喷昔洛韦与
3,5-二羟基苯甲酸共晶，以及喷昔洛韦的粉末溶出曲线。

[0100] 溶出条件：

[0101] 溶出介质：0.2M pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液；

[0102] 搅拌速度：150转/分钟；

[0103] 溶出温度：37±0.5℃；

[0104] 取样时间：0.25，0.5，1，2，3，5，10，20，30，60，120，180，240，300，360，480，600分钟；

[0105] 液相条件：

[0106] 仪器：SHIMADZU LC-2030C 3D；

[0107] 色谱柱：ODS Hypersil C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；

[0108] 紫外检测波长：253nm；

[0109] 流动相：甲醇：0.05M pH 7.0KH2PO4/NaOH溶液＝90:10；

[0110] 柱温：25℃；

[0111] 流速：1mL/min；

[0112] 进样量：10μL。

[0113] 实验结果见附图7的粉末溶出曲线图。喷昔洛韦的溶出速率较慢，30分钟内的最大表观溶解度为3.5±0.4mg/mL，本发明提供的喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的溶出速率较快，30分钟内的最大表观溶解度为7.1±0.6mg/mL，为喷昔洛韦的2倍以上。

[0114] 同时也对喷昔洛韦与对羟基苯甲酸形成的共晶(摩尔比1:1)、喷昔洛韦、3,5-二羟基苯甲酸形成的共晶水合物(摩尔比1:7:8)、喷昔洛韦与没食子酸形成的共晶(摩尔比1:1)、喷昔洛韦与没食子酸形成的共晶水合物(摩尔比1:1:1)也同样进行相同的溶解性评价。
实验结果如图7所示。从图7可见，发现喷昔洛韦只有与3,5-二羟基苯甲酸按照摩尔比1:1形成本发明所述的无水共晶时，溶解性才有较为显著的增加，其它共晶的溶解性增加不明显。
而且喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸按照1:7:8的比例形成的共晶水合物溶解性反而降低，可见喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸形成的无水共晶的溶解性增加并不是显而易见的。

[0115] 本发明提供的这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶可应用于制备治疗疱疹病毒和/或乙肝病毒引起的疾病药物，具有广阔的应用前景。

[0116] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。