一种固体分散体基质及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及医药技术领域，具体为一种固体分散体基质及其制备方法和应用，所述的分散体基质是由氢键受体、氢键供体和赋形剂所组成的低共熔体系，所述的氢键受体是氯化胆碱和脯氨酸；所述的氢键供体为草酸和PEG200；所述的赋形剂为泊洛沙姆、寡糖及其衍生物中的一种或多种。在本发明中，氯化胆碱与脯氨酸作为氢键受体与以草酸和PEG200的氢键给体形成低共熔体系，达到分散药物的效果。与其他氢键受体相比，氯化胆碱对植物生长有一定帮助作用，作为常用的添加剂，其安全性能己得到认可是植物蛋白质的组分之一，并可以游离状态广泛存在于植物体中。

权利要求

1.一种固体分散体基质，其特征在于，所述的分散体基质是由氢键受体、氢键供体和赋形剂所组成的低共熔体系，所述的氢键受体是氯化胆碱和脯氨酸；所述的氢键供体为草酸和PEG200；所述的赋形剂为泊洛沙姆、寡糖及其衍生物中的一种或多种；

其中，所述的氢键受体的质量百分含量为5％‑20％，所述的氢键供体的质量百分含量为20％‑80％，余量为赋形剂；

所述的氢键受体中氯化胆碱和脯氨酸的质量比为(1‑5)∶(10‑40)；

所述的氢键供体中草酸和PEG200的质量比为(1‑10)∶(5‑20)。

2.根据权利要求1所述固体分散体基质，其特征在于，所述的基质剂型为颗粒剂。

3.如权利要求1所述的固体分散体基质在制备用于提高他克莫司的溶出度的药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，他克莫司与固体分散体基质的质量比为(1‑10)∶(90‑99)。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述固体分散体基质与他克莫司药物制成颗粒剂，方法如下：S1：定量称取氢键受体、氢键供体、赋形剂及他克莫司；

S2：将S1称取的原料分别进行粉碎，过60‑80目的筛备用；

S3：将粉碎过的氢键受体和氢键供体混合于60‑80℃下搅拌加热至体系均一液态低共熔体系；

S4：将他克莫司缓慢加入S3的低共熔体系中，于60‑80℃下搅拌2‑5h，直到全分散到低共熔体系中后，加入赋形剂，将该体系混合物置于‑20℃冷冻1‑3h后取出，得到固体分散体；

S5：将S4制得的固体分散体中接着加入稀释剂、粘合剂、崩解剂后于制粒机中完成制粒。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，其中所述的制备颗粒剂所需的稀释剂为乳糖，木糖醇，甘露醇中的一种或多种；其中所述的颗粒剂所需的粘合剂为淀粉浆，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物中的一种或多种；其中所述的颗粒剂所需的崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，羧甲基纤维素衍钠中的一种或多种。

说明书

一种固体分散体基质及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体为一种固体分散体基质及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 他克莫司(Tacrolimus，FK‑506)是1979年从日本筑波地区土壤中一种链霉菌株发酵产物中分离出来的23环大环内酯类抗生素(红霉素族)。分子式为C44H69NO12，分子量为803.48。水溶性很差，易溶于甲醇、乙醇、氯仿等有机剂；不易通过胃肠道吸收。FK‑506是强效免疫抑制剂，主要用于器官和组织移植前后治疗机体的排斥反应，具有与环孢霉素A(CsA)相似而更广泛的免疫抑制作用，效力比CsA高10‑100倍，而毒副作用更少。且他克莫司进口制剂口服胶囊(1mg/粒)的售价高达32元/粒，因此本发明研究并开发国产的FK‑506口服固体剂型很有意义。

[0003] 低共熔现象是指两种或两种以上药物混合后，出现润湿或液化的现象，低共熔体系的熔点显著低于任意组分的熔点。作为一类新型的绿色溶剂，低共熔溶剂具有蒸汽压低、无毒性、可生物降解、溶解性和导电性优良、电化学稳定窗口宽等独特的物理化学性质，并且可以通过选择合适的组成和配比来调节其性能，在很多领域中有着诱人的应用前景。本发明主要利用低共熔体系的增溶效果，使药物与低共熔体系互相产生氢键作用，达到使药物充分分散进而增加其水中溶出的目的。本发明筛选适宜的高聚物与表面活性剂，将低共熔溶剂与高聚物分别熔融混合，加入表面活性剂不断搅拌制备双熔体乳液。本发明以低共熔体系作为固体分散体基质，增强对难溶性他克莫司药物增溶缓释作用。

[0004] 氯化胆碱是目前是最常用最经济人工合成形式的胆碱，它主要用于添加剂混合到动物的饲料中，能刺激卵巢多产蛋、产仔及禽畜、鱼类等增重。同时它还是一种植物光合作用促进剂，对增加产量有明显的效果。脯氨酸对植物在渗透胁迫下的生长起到保护作用，对于钾离子生物体内另外一种重要的渗透调节物质在液泡中的积累情况，脯氨酸又可起到对细胞质渗透平衡的调节作用。

发明内容

[0005] 本发明针对现有技术的不足，提供一种固体分散体基质及其制备方法和应用，以提高难溶性药物他克莫司的溶解性，如他克莫司在水中的溶出度等。本发明以氯化胆碱与脯氨酸作为氢键受体与以草酸和FEG200的氢键给体形成低共熔体系为基础，作为固体分散体基质，达到增溶效果，提高药物的稳定性。

[0006] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案：

[0007] 一种固体分散体基质，所述的分散体基质是由氢键受体、氢键供体和赋形剂所组成的低共熔体系，所述的氢键受体是氯化胆碱和脯氨酸；所述的氢键供体为草酸和PEG200；所述的赋形剂为泊洛沙姆、寡糖及其衍生物中的一种或多种。

[0008] 作为优选，所述的基质剂型为颗粒剂。

[0009] 作为优选，所述的氢键受体的质量百分含量为5％‑20％，所述的氢键供体的质量百分含量为20％‑80％，余量为赋形剂。

[0010] 作为优选，所述的氢键受体中氯化胆碱和脯氨酸的质量比为(1‑5)∶(10‑40)。

[0011] 作为优选，所述的氢键供体中草酸和PEG200的质量比为(1‑10)∶(5‑20)。

[0012] 一种固体分散体基质的应用，用于提高他克莫司的溶解性。

[0013] 优选的，他克莫司与固体分散体基质的质量比为(1‑10)∶(90‑99)。

[0014] 作为优选，所述固体分散体基质与他克莫司药物制成颗粒剂，方法如下：

[0015] S1：定量称取氢键受体、氢键供体、赋形剂及他克莫司；

[0016] S2：将S1称取的原料分别进行粉碎，过60‑80目的筛备用；

[0017] S3：将粉碎过的氢键受体和氢键供体混合于60‑80℃下搅拌加热至体系均一液态低共熔体系；

[0018] S4：将他克莫司缓慢加入S3的低共熔体系中，于60‑80℃下搅拌2‑5h，直到全分散到低共熔体系中后，加入赋形剂，将该体系混合物置于‑20℃冷冻

[0019] 1‑3h后取出，得到固体分散基质；

[0020] S5：将S4制得的固体分散基质中接着加入稀释剂、粘合剂、崩解剂后于制粒机中完成制粒。

[0021] 优选的，其中所述的制备颗粒剂所需的稀释剂为乳糖，木糖醇，甘露醇中的一种或多种；其中所述的颗粒剂所需的粘合剂为淀粉浆，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，纤维素衍生物中的一种或多种；其中所述的颗粒剂所需的崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，羧甲基纤维素衍钠中的一种或多种。

[0022] 有益效果：在本发明中，氯化胆碱与脯氨酸作为氢键受体与以草酸和PEG200的氢键给体形成低共熔体系，达到分散药物的效果。与其他氢键受体相比，氯化胆碱对植物生长有一定帮助作用，作为常用的添加剂，其安全性能己得到认可是植物蛋白质的组分之一，并可以游离状态广泛存在于植物体中。具体实施方式：

[0023] 下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

[0024] 实施例1

[0025] 以低共熔体系为基质的固体分散体：称取0.2g氯化胆碱，1.8g脯氨酸与2.0g草酸，6.0g PEG200，1.0g泊洛沙姆，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0026] 实施例2

[0027] 以低共熔体系为基质的固体分散体：称取0.5g氯化胆碱，2.5g脯氨酸与1.5g草酸，5.5g PEG200，1.0g寡糖，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0028] 实施例3

[0029] 以低共熔体系为基质的固体分散体：称取0.6g氯化胆碱，3.4g脯氨酸与1.8g草酸，4.2g PEG200，1.0g泊洛沙姆，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0030] 对比列1

[0031] 以低共熔体系为基质的固体分散体：称取3.0g氯化胆碱与2.0g草酸，6.0g PEG200，1.0g泊洛沙姆，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0032] 对比列2

[0033] 以低共熔体系为基质的固体分散体：称取3.0g脯氨酸与1.5g草酸，5.5g PEG200，1.0g泊洛沙姆，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0034] 对比列3

[0035] 以低共熔体系为基质的固体分散体：取0.2g氯化胆碱，1.8g脯氨酸与8.0g草酸，1.0g泊洛沙姆，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0036] 对比列4

[0037] 以低共熔体系为基质的固体分散体：取0.2g氯化胆碱，1.8g脯氨酸与8.0g PEG200，精密称取200mg他克莫司原料药。

[0038] 本发明实施例1‑3，对比例1‑4固体分散体制备成颗粒步骤如下：

[0039] S1：定量称取氢键受体、氢键供体及难溶性药物他克莫司；

[0040] S2：将S1称取的原料分别进行粉碎，过80目的筛备用；

[0041] S3：将粉碎过的氢键受体和氢键供体、赋形剂混合与60℃下搅拌加热至体系均一液状低共熔体系；

[0042] S4：将难溶性药物他克莫司缓慢加入S3的低共熔体系中，与60℃下搅拌2h，直到难溶性药物完全分散到低共熔体系中后，将该体系混合物置于‑20℃冷冻2h后取出，得到固体分散体；

[0043] S5：将S4制得的固体分散体中接着加入乳糖、淀粉浆、羧甲基淀粉钠后与快速搅拌制粒机中完成制粒。

[0044] 空白组1

[0045] 他克莫司颗粒剂：精密称取200mg他克莫司原料药。

[0046] 空白组2

[0047] 他克莫司颗粒剂：精密称取200mg他克莫司原料药。

[0048] 本发明空白组1‑2制备成颗粒步骤如下：

[0049] S1：难溶性药物他克莫司；

[0050] S2：将S1称取的原料分别进行粉碎，过80目的筛备用；

[0051] S3：将S2制得的原料中加入乳糖、淀粉浆、羧甲基淀粉钠后与快速搅拌制粒机中完成制粒。

[0052] 参照2015版《中国药典》四部通则0931“溶出度与测定度释放法”规定中的第二法(桨法)，分别测定实施例1‑3，对比列1‑4，所得

[0053] 最终产品在1000ml蒸馏水中的体外溶出度，桨转速为100r/min，水浴温度(37.0±0.5)℃。精密称取载药固体分散体1g，加入蒸馏水中，分别于5、15、30、45、60min取样5mL，用
0.45um微孔滤膜过滤，取续滤液进样分析。并即时补加同体积、同温度的溶出介质。精密吸取不同时间段的溶出介质滤液20uL注入高效液相色谱仪分析测定，记录峰面积。同法测定他克莫司的溶出度。

[0054] 根据峰面积，利用外标法计算实施例1‑3中的药物含量，算出不同时间段制备的他克莫司双熔体固体分散剂在水中的溶出度，所得结果见表1。

[0055] 表1实施例1‑3，对比列1‑4，空白组1‑2中各时间段他克莫司固体分散体的溶出度[0056]

[0057] 由表1可知，以低共熔物为固体分散体基质制备的他克莫司固体分散颗粒5min在水中的溶出度均达到75％以上，60min在水中的累积溶出率均超过90％，且实施例3效果最佳，60min在水中的累积溶出度高达99.28％。

[0058] 以上所述仅为本发明的较佳实例，并不用以限制本发明，凡在本发明的原则之上所作的任何修改、替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围内。