一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明提供了一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和应用，该薯蓣皂苷元衍生物具有式(I)所示结构：其中，R为被取代基取代的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基和卤素；以及，本发明还提供了(I)化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞增殖具有较好的抑制活性，本发明化合物对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞增殖的具有很好的抑制活性，显著优于临床应用的5‑氟尿嘧啶。

权利要求

1.一种薯蓣皂苷元衍生物在制备胰腺癌和胆管癌药物中的应用，其特征在于，所述薯蓣皂苷元衍生物具有式(I)所示结构：其中，R为被取代基取代的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基和卤素；

或所述薯蓣皂苷元衍生物为式(I)化合物的药学上可接受的盐；

R选自以下基团：

除 外，R1在苯环上取代，为单或二取代、三取代、四取代，R1选自卤素，R2为C1-5烷基；

R为 时，R1为单或二取代、三取代、四取代、五取代，R1为F。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，除 外，R1选自F、Cl、Br和I中的一个或多个；R2为C1-3烷基。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，R选自

时，R1为单取代，R1选自卤素，R2

为甲基或乙基。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述R选自以下基团：邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、(3,4-二氟)苯基、(2,3-二氟)苯基、(2,4-二氟)苯基、(2,5-二氟)苯基、(2,6-二氟)苯基、(3,5-二氟)苯基、(2,4,6-三氟)苯基、(3,4,5-三氟)苯基、五氟苯基、2-甲氧基-

3-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲氧基-6-氯苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-6-氟苯基、2-甲氧基-3-溴苯基、

2-甲氧基-4-溴苯基、2-甲氧基-5-溴苯基、2-甲氧基-3-碘苯基、2-甲氧基-4-碘苯基、2-甲氧基-5-碘苯基、4-甲氧基-2-氯苯基、4-甲氧基-3-氯苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-甲氧基-

3-氟苯基、4-甲氧基-2-溴苯基、4-甲氧基-3-溴苯基、4-甲氧基-2-碘苯基、4-甲氧基-3-碘苯基、2-甲基-3-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲基-6-氯苯基、2-甲基-

3-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基、2-甲基-6-氟苯基、2-甲基-3-溴苯基、2-甲基-4-溴苯基、2-甲基-5-溴苯基、2-甲基-6-溴苯基、2-甲基-3-碘苯基、2-甲基-4-碘苯基、

2-甲基-5-碘苯基、3-甲基-2-氯苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-5-氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-甲基-5-氟苯基、3-甲基-4-溴苯基、3-甲基-5-溴苯基、3-甲基-4-碘苯基、3-甲基-5-碘苯基、4-甲基-2-氯苯基、4-甲基-3-氯苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-甲基-3-氟苯基、4-甲基-2-溴苯基、4-甲基-3-溴苯基、4-甲基-2-碘苯基、4-甲基-3-碘苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-碘-3-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-碘-3-甲氧基苯基、5-氯-3-甲氧基苯基、5-溴-3-甲氧基苯基、5-氟-3-甲氧基苯基、5-碘-3-甲氧基苯基、5-氯-3-乙氧基苯基、5-溴-3-乙氧基苯基、5-氟-3-乙氧基苯基和5-碘-3-乙氧基苯基。

5.式(I)所示薯蓣皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以薯蓣皂苷元为起始反应物与RCH2X反应制备得到式(I)化合物；

其中，所述R如权利要求1至4中任一项中所定义，X为卤素；

式(I)化合物结构：

其中，R为被取代基取代的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基和卤素；

R选自以下基团：

除 外，R1在苯环上取代，为单或二取代、三取代、四取代，R1选自卤素，R2为C1-5烷基；

R为 时，R1为单或二取代、三取代、四取代、五取代，R1为F。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括取薯蓣皂苷元溶解于溶剂中，加入RCH2X和碱性物质反应，反应过程中保持溶液呈碱性，制备得到式(I)化合物；

所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、甲醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-20-300℃，反应时间为

0.1-72h。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为每摩尔薯蓣皂苷元溶解于5-100L溶剂中。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自γ-Al2O3-Na、γ-Al2O3-K、γ-Al2O3-NaOH-Na、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、γ-Al2O3-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸锶、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自三甲胺、三乙胺、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、氢化钠、乙醇钠、碳酸锶、碳酸钾、二乙胺。

11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述薯蓣皂苷元、RCH2X、碱性物质的摩尔比为1：(0.05-15)：(0.01-15)。

12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括以色谱法检测反应终点，反应结束后放置至室温，经分离纯化制备式(I)化合物。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化的方法选自过滤、树脂处理、水洗、蒸馏、结晶、萃取、活性炭处理、分子筛处理和层析中的一种或多种的结合。

说明书

一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

[0003] 胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，5年生存率<1％。胰腺癌早期的确诊率不高，手术死亡率较高，是预后最差的恶性肿瘤之一。目前主要的治疗药物有氟尿嘧啶、多柔比星、异环磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他滨、顺铂等，但临床上的治愈率很低，因此，研究开发疗效更好的抗胰腺癌药物是非常有必要的。

[0004] 胆管癌是一种常见的胆道恶性肿瘤，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升(王祥宇，等.肝门部胆管癌临床治疗进展[J]，中华肝脏外科手术学电子杂志，2018，7(4):253-257)。胆管癌临床中常用的化疗药物有5-氟尿嘧啶和顺铂。5-氟尿嘧啶达到
20ug/mL时对人胆管癌QBC939细胞生长抑制有较好的效果，副作用主要有白细胞减少、血小板下降等骨髓抑制，食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。顺铂达
3.0μg/mL时对人胆管癌QBC939抑制细胞生长有较好的效果，顺铂主要有严重的恶心、呕吐等消化道反应，肾小管损伤等肾毒性，听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见等神经毒性。
由于胆管癌起病隐匿，早期诊断困难，临床症状出现较晚，流行病学研究表明，只有10-15％的患者有可能通过手术治愈，而许多患者发现即为晚期，但术后复发率仍为50-60％，五年存活率仅仅30％。目前胆管癌治疗原则仍采用手术切除为主的综合治疗方案，但确诊时仅有不足1/3的患者可行手术切除，且手术预后差，联合化疗对局部晚期或转移性不可切除胆管癌效果也不理想。因此，迫切需要开发新的治疗药物。

[0005] 薯蓣皂苷元(diosgenin，CAS号：512-06-1)主要是由盾叶薯蓣、穿龙薯蓣、黄山药等薯蓣科植物的根茎中所含的薯蓣皂苷水解脱去糖基得到的一种甾体类化合物，是合成甾体激素类药物和甾体避孕药的重要原料。薯蓣皂苷具有一定的抗癌活性(原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用CN201810091212.3)，对肺癌细胞A549(Wei Y,等.Anti-cancer effects of dioscin on three kinds of human lung cancer cell lines through inducing DNA damage and activating mitochondrial signal pathway.Food Chem Toxicol，2013，59)、胃癌细胞MGC-803(Zhao X,等.Potent effects of dioscin against gastric cancer in vitro and in vivo.Phytomedicine，2016，23)、肝癌细胞Huh7(Hsieh M J,等.Autophagy inhibition en hances apoptosis induced by dioscin in Huh7 cells.Evid Based Complement Alternat Med，2012)、宫颈癌细胞HeLa和SiHa(Zhao X,等.Dioscin induces apoptosis in human cervical carcinoma HeLa and SiHa cells through ROS-mediated DNA damage and the mitochondrial signaling pathway.Molecules，2016，21)具有一定的抗癌活性，薯蓣皂苷元也对肉瘤-180、肝瘤腹水型、小鼠宫颈癌、艾氏腹水癌有一定的活性(薯蓣皂苷元的新制药用途CN01129317.9)。

发明内容

[0006] 本发明的目的是克服上述不足而提供一种薯蓣皂苷元衍生物及其制备方法和应用。本发明所述的薯蓣皂苷元衍生物对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞的增殖具有较好的抑制活性，其在0.2ug/mL对胆管癌细胞和人胰腺癌细胞增殖的抑制率普遍都高于80％，其活性远高于临床应用的5-氟尿嘧啶。

[0007] 具体地，本发明具有如下所述的技术方案：

[0008] 在本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物，其具有式(I)所示结构：

[0009]

[0010] 其中，R为被取代基取代的苯基，所述取代基选自烷基、烷氧基和卤素；

[0011] 以及，本发明还提供了式(I)化合物的药学上可接受的盐。

[0012] 举例而言，“药学上可接受的盐”的例子可以包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸盐，例如醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；无机碱盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铝盐；以及有机碱盐，例如精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐和氨基丁三醇盐。

[0013] 在本发明的实施方式中，R选自以下基团：

[0014] 其中，在上述可选基团中，R1表示在苯环的任意位置上取代，为单取代或多取代，R1选自卤素；R2为C1-5的烷基；所述多取代为二取代、三取代、四取代或五取代。

[0015] 在本发明的实施方式中，R1选自F、Cl、Br和I中的一个或多个，所述多个可以相同或不同；R2为C1-3烷基。

[0016] 在本发明的实施方式中，R为 时，R1为单或多取代，所述多取代为二取代、三取代或五取代，R1为F。

[0017] 在本发明的实施方式中，R选自时，R1为单取代，选自卤素，R2为甲基或乙基；所述卤素选自F、Cl、
Br和I。

[0018] 在本发明的实施方式中，所述R选自以下基团：邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、(3,4-二氟)苯基、(2,3-二氟)苯基、(2,4-二氟)苯基、(2,5-二氟)苯基、(2,6-二氟)苯基、(3,5-二氟)苯基、(2,4,6-三氟)苯基、(3,4,5-三氟)苯基、五氟苯基、2-甲氧基-3-氯苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲氧基-6-氯苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-甲氧基-6-氟苯基、2-甲氧基-3-溴苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、2-甲氧基-5-溴苯基、2-甲氧基-3-碘苯基、2-甲氧基-4-碘苯基、2-甲氧基-5-碘苯基、4-甲氧基-2-氯苯基、4-甲氧基-3-氯苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-甲氧基-2-溴苯基、4-甲氧基-3-溴苯基、4-甲氧基-2-碘苯基、4-甲氧基-3-碘苯基、2-甲基-3-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲基-6-氯苯基、2-甲基-3-氟苯基、2-甲基-
4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基、2-甲基-6-氟苯基、2-甲基-3-溴苯基、2-甲基-4-溴苯基、2-甲基-5-溴苯基、2-甲基-6-溴苯基、2-甲基-3-碘苯基、2-甲基-4-碘苯基、2-甲基-5-碘苯基、
3-甲基-2-氯苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-5-氯苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-甲基-5-氟苯基、3-甲基-4-溴苯基、3-甲基-5-溴苯基、3-甲基-4-碘苯基、3-甲基-5-碘苯基、4-甲基-2-氯苯基、4-甲基-3-氯苯基、4-甲基-2-氟苯基、4-甲基-3-氟苯基、4-甲基-2-溴苯基、4-甲基-3-溴苯基、4-甲基-2-碘苯基、4-甲基-3-碘苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、4-碘-3-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-碘-3-甲氧基苯基、5-氯-3-甲氧基苯基、5-溴-3-甲氧基苯基、5-氟-3-甲氧基苯基、5-碘-3-甲氧基苯基、5-氯-3-乙氧基苯基、5-溴-3-乙氧基苯基、5-氟-3-乙氧基苯基和5-碘-3-乙氧基苯基。

[0019] 进一步地，在本发明的一些实施方式中，本发明所述式(I)化合物包括表1中所示的化合物：

[0020] 表1式(I)化合物结构及其HR-MS结构分析

[0021]

[0022]

[0023]

[0024]

[0025]

[0026]

[0027]

[0028] 在本发明的第二方面，本发明还提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以薯蓣皂苷元为起始反应物与RCH2X反应制备得到式(I)化合物；其中，R如本发明上文第一方面中所定义，X为卤素，所述卤素选自F、Cl、Br和I，优选为Cl或Br。

[0029] 在本发明的实施方式中，所述方法包括取薯蓣皂苷元溶解于溶剂中，加入RCH2X和碱性物质反应，反应过程中保持溶液呈碱性(pH＝7-14)，制备得到式(I)化合物。

[0030] 在本发明的实施方式中，所述反应温度为-20-300℃，反应时间为0.1-72h；优选地，所述反应温度为-20-150℃，更优选为-10-120℃，在该反应温度下，反应更容易进行。

[0031] 在本发明的实施方式中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇(无水乙醇为优)、丙醇、丁醇、戊醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二-10甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸乙酯和二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种；优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、无水乙醇、甲醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种，在这些溶剂中，反应更容易进行。

[0032] 在本发明的实施方式中，所述溶剂的用量为每摩尔薯蓣皂苷元溶解于5-100L溶剂中。

[0033] 在本发明的实施方式中，所述碱性物质选自γ-Al2O3-Na、γ-Al2O3-K、γ-Al2O3-NaOH-Na、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、γ-Al2O3-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸锶、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。

[0034] 在一些优选的实施方式中，所述碱性物质为三甲胺、三乙胺、γ-Al2O3-NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、氢化钠、氢化钾、乙醇钠、碳酸锶、碳酸钾、二乙胺、三乙胺或叔丁醇钠，在这些碱性物质存在下，反应更容易进行。

[0035] 在本发明的实施方式中，所述薯蓣皂苷元、RCH2X、碱性物质的摩尔比为1：(0.05-15)：(0.01-15)，优选为1：(0.1-10)：(0.01-10)，更优选为1：(1.0-1.5)：(0.6-1.5)。

[0036] 在本发明的实施方式中，本发明所述的式(I)化合物的制备方法还包括以色谱法检测反应终点，反应结束后放置至室温，经分离纯化制备式(I)化合物。

[0037] 在本发明的实施方式中，所述分离纯化的方法选自过滤、树脂处理、水洗、蒸馏、结晶、萃取、活性炭处理、分子筛处理和层析中的一种或多种的结合。

[0038] 本发明所述的分离纯化的方法可以为：比如，在又一些实施方式中，所述分离纯化方法可以为：HPLC检测薯蓣皂苷元全部反应，减压出溶剂，进行层析，比如采用色谱柱层析(比如Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um))，用乙腈-水(比如v/v＝90:10)洗脱，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥，得到目标产物。再比如，在一些实施方式中，所述分离纯化方法可以为：HPLC检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出溶剂至液体体积减少至1/4，冷却结晶过夜，比如冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物干燥，比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。以及，比如在一些实施方式中，TLC检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温后，加水，用二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙酸乙酯萃取1至多次，比如3次(比如50-300mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收，得固体物在干燥比如在60℃下干燥4h，得到目标产物。

[0039] 在本发明的第三方面，本发明还提供了一种组合物，其包含本发明上述第一方面中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

[0040] 在本发明的第四方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含本发明上述第一方面中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或含有所述式(I)化合物或其盐的组合物，与至少一种药物载体或辅料。

[0041] 本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物可以为多种药物剂型，并以单位剂量形式给药。所述药物剂型或给药剂型可以是液体剂型、固体剂型、外用制剂、喷剂等等。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。

[0042] 本发明的药物组合物或药物制剂中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1wt％-98wt％，通常大约占到80wt％。

[0043] 口服片剂和胶囊可以含有辅料比如赋形剂如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸、润滑剂如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土，崩解剂如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂也可以用制药学上公知的方法包衣。

[0044] 口服液可以制成水和油的悬浮液、溶液、乳浊液或糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂，乳化剂如卵磷脂、山梨聚糖单油酸盐、阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油、油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

[0045] 在本发明的第五方面，本发明还提供了本发明上述第一方面中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或含有所述式(I)化合物或其盐的组合物、或含有所述式(I)化合物或其盐的药物制剂在制备抗癌药物中的应用；在本发明的实施方式中，所述癌优选为胰腺癌和/或胆管癌。

[0046] 在本发明的一些实施方式中，本发明所述式(I)化合物0.2ug/mL对胆管癌细胞QBC-939增殖的抑制率均高于80％，可高达95％；本发明所述式(I)化合物0.2ug/mL对人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率均高于80％，可高达95％。本发明的化合物的活性远高于临床使用的5-氟尿嘧啶。

具体实施方式

[0047] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

[0048] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用，本领域技术人员可在本发明示意的基础上通过简单调整制备得到本发明的化合物。

[0049] 实施例1

[0050] 称取薯蓣皂苷元4.2g、氢化钠0.5g溶于100mL无水乙醇500mL于三口烧瓶中，再加入邻氟苄基氯2.0g，搅拌冷冻至0℃，并保温搅拌反应72h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出乙醇，降温至室温，加水50mL，用二氯甲烷萃取3次(60mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.8g。目的产物的熔点：198.2-199.5℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ150.74,140.05,134.43,130.59,129.77,129.70,
122.62,120.63,119.75,87.97,82.70,67.20,66.53,62.24,56.91,50.16,42.54,40.51,
40.43,39.18,37.77,37.27,32.78,32.56,32.25,31.91,30.33,29.94,28.86,21.12,
19.97,18.56,15.92,15.28。TOF-HRMS：M/e(522.7330)，分子式：C34H47O3F，即表1中的化合物
1。

[0051] 实施例2

[0052] 称取薯蓣皂苷元4.2g、氢化化钾1.0g溶于100mL甲醇500mL于三口烧瓶中，再加入间氟苄基氯2.0g，搅拌加热65℃，并保温搅拌反应36h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出甲醇，降温至室温，加水
50mL，用二氯甲烷萃取3次(60mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收二氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.5g。目的产物的熔点：198.5-
199.9℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ152.21,140.01,131.40,130.79,129.55,128.77,
123.54,120.65,119.74,87.95,82.64,67.15,66.53,62.19,56.86,50.11,42.50,40.46,
40.38,39.13,37.72,37.22,32.73,32.51,32.20,31.86,30.28,29.89,28.81,21.07,
19.92,18.50,15.87,15.23。TOF-HRMS：M/e(522.7328)，分子式：C34H47O3F，即表1中的化合物
2。

[0053] 实施例3

[0054] 称取薯蓣皂苷元4.2g、乙醇钠0.8g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入对氟苄基溴2.2g，搅拌加热78.5℃，并保温搅拌反应36h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出正丙醇，降温至室温，加水
80mL，用三氯甲烷萃取3次(100mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收三氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.0g。目的产物的熔点：198.1-
199.9℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ151.79,140.11,135.35,131.65,131.65,122.76,
122.76,120.81,119.74,87.97,82.70,67.20,66.53,62.24,56.91,50.16,42.54,40.51,
40.43,39.18,37.77,37.27,32.78,32.56,32.25,31.91,30.33,29.94,28.86,21.12,
19.97,18.56,15.92,15.28。TOF-HRMS：M/e(522.7329)，分子式：C34H47O3F，即表1中的化合物
3。

[0055] 实施例4

[0056] 称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸锶0.05g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入3,4-二氟苄基溴2.1g，加热搅拌95℃，并保温搅拌反应24h，TLC检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.0g。目的产物的熔点：199.5-201.2℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.20,140.04,137.43,126.79,125.55,124.24,120.81,119.54,
115.77,87.98,82.67,67.00,66.56,62.22,56.89,50.14,42.53,40.49,40.41,39.16,
37.75,37.25,32.76,32.54,32.23,31.89,30.31,29.92,28.84,21.10,20.01,18.53,
15.90,15.26。TOF-HRMS：M/e(540.7234)，分子式：C34H46O3F2，即表1中的化合物4。

[0057] 实施例5

[0058] 称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入2,3-二氟苄基溴2.1g，搅拌加热至沸(97℃)，并保温搅拌反应16h，TLC检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物
13
在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物2.9g。目的产物的熔点：199.4-201.3℃，C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.45,140.02,137.41,126.77,125.53,124.21,121.82,119.75,
116.58,87.96,82.65,66.54,66.46,62.20,56.87,50.12,42.51,40.47,40.39,39.14,
37.73,37.23,32.74,32.52,32.21,31.87,30.29,29.90,28.82,21.08,19.99,18.51,
15.88,15.24。TOF-HRMS：M/e(540.7227)，分子式：C34H46O3F2，即表1中的化合物5。

[0059] 实施例6

[0060] 称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL异丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入2,4-二氟苄基溴2.1g，加热搅拌98℃，并保温搅拌反应24h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.2g。目的产物的熔点：199.0-200.7℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.44,
160.12,140.07,130.75,120.94,120.80,119.24,112.52,106.42,87.98,82.67,66.56,
66.18,62.22,56.89,50.14,42.53,40.49,40.41,39.16,37.75,37.25,32.76,32.54,
32.23,31.89,30.31,29.92,28.84,21.10,20.01,18.53,15.90,15.26。TOF-HRMS：M/e(540.7235)，分子式：C34H46O3F2，即表1中的化合物6。

[0061] 按照与实施例6相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物7(取代基R为(2,5-二氟)苯基)、化合物8(取代基R为(2,6-二氟)苯基)。

[0062] 实施例7

[0063] 称取薯蓣皂苷元4.2g、γ-Al2O3-Na 1.5g分散100mL于正丁醇500mL三口烧瓶中，再加入3,5-二氟苄基溴2.1g，加热搅拌100℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.9g。目的产物的熔点：199.3-201.5℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.56,160.11,140.05,131.55,120.87,120.81,119.25,113.57,103.34,87.97,82.65,66.54,
66.16,62.20,56.87,50.12,42.51,40.47,40.39,39.14,37.73,37.23,32.74,32.52,
32.21,31.87,30.29,29.90,28.82,21.07,19.98,18.51,15.89,15.24。TOF-HRMS：M/e(540.7232)，分子式：C34H46O3F2，即表1中的化合物9。

[0064] 实施例8

[0065] 称取薯蓣皂苷元4.2g、γ-Al2O3-NaOH-K 1.2g分散于100mL正丁醇500mL三口烧瓶中，再加入3,4,5-三氟苄基溴2.5g，加热搅拌90℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥13
4h，即得淡黄色粉末状的产物4.1g。目的产物的熔点：197.5-199.3℃，C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.03,162.55,162.55,140.11,120.92,119.36,108.87,102.57,102.57,88.08,
82.76,66.65,66.27,62.31,56.98,50.23,42.62,40.58,40.50,39.25,37.73,37.34,
32.85,32.63,32.32,31.98,30.40,30.01,28.93,21.18,20.09,18.62,16.00,15.35。TOF-HRMS：M/e(558.7140)，分子式：C34H45O3F3，即表1中的化合物11。

[0066] 按照与实施例8相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物10(取代基R为(2,4,6-三氟)苯基)。

[0067] 实施例9

[0068] 称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL正丁醇于500mL三口烧瓶中，再加入五氟苄基溴2.9g，加热搅拌50℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.2g。目的产物的熔点：195.4-197.2℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.46,149.51,
149.51,140.12,135.87,135.87,122.54,120.93,119.37,88.09,82.77,66.66,66.28,
62.32,56.99,50.24,42.63,40.59,40.51,39.26,37.74,37.35,32.86,32.64,32.33,
31.99,30.41,30.02,28.94,21.19,20.10,18.63,16.01,15.36。TOF-HRMS：M/e(594.6947)，分子式：C34H43O3F5，即表1中的化合物12。

[0069] 实施例10

[0070] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、2-甲氧基-3-氯苄基氯1.8g，搅拌冷冻至-10℃并保温反应72h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温、保温2h，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.2g。目的产物的熔点：194.2-196.0℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.43,140.46,134.20,128.75,125.53,122.24,121.11,
119.84,108.77,88.28,82.97,71.07,66.81,62.53,57.20,54.22,50.45,42.84,40.80,
40.72,39.47,38.06,37.56,33.07,32.85,32.54,32.20,30.31,30.03,29.15,21.41,
20.32,18.84,16.21,15.57。TOF-HRMS：M/e(569.2131)，分子式：C35H49O4Cl，即表1中的化合物13。

[0071] 按照与实施例10相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物14(取代基R为2-甲氧基-4-氯苯基)、化合物15(取代基R为2-甲氧基-5-氯苯基)、化合物16(取代基R为2-甲氧基-6-氯苯基)、化合物17(取代基R为2-甲氧基-3-氟苯基)、化合物18(取代基R为2-甲氧基-4-氟苯基)。

[0072] 实施例11

[0073] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、2-甲氧基-5-氟苄基氯2.0g，搅拌冷冻至0℃并保温反应36h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温、保温2h，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.4g。目的产物的熔点：194.5-196.3℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.22,151.11,140.35,122.70,117.53,120.95,119.69,109.24,
107.75,88.13,82.82,66.64,65.07,62.48,57.05,55.25,50.30,42.69,40.65,40.67,
39.32,37.95,37.31,32.92,32.70,31.39,32.05,30.16,29.98,29.00,21.26,20.17,
18.69,16.06,15.42。TOF-HRMS：M/e(552.7592)，分子式：C35H49O4F，即表1中的化合物19。

[0074] 按照与实施例11相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物20(取代基R为2-甲氧基-6-氟苯基)、化合物21(取代基R为2-甲氧基-3-溴苯基)、化合物22(取代基R为2-甲氧基-4-溴苯基)、化合物23(取代基R为2-甲氧基-5-溴苯基)、化合物24(取代基R为2-甲氧基-3-碘苯基)、化合物25(取代基R为2-甲氧基-4-碘苯基)、化合物26(取代基R为2-甲氧基-5-碘苯基)、化合物27(取代基R为4-甲氧基-2-氯苯基)、化合物28(取代基R为4-甲氧基-3-氯苯基)、化合物29(取代基R为4-甲氧基-2-氟苯基)。

[0075] 实施例12

[0076] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸丁酯于500mL三口烧瓶中，再加入乙醇钠1.0g、4-甲氧基-3-氟苄基氯2.0g，搅拌，室温反应24h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.5g。目的产物的熔点：193.7-195.3℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.47,
140.32,139.11,131.71,127.53,120.92,119.67,110.33,102.70,88.10,82.79,71.03,
66.61,62.45,57.02,54.46,50.27,42.66,40.65,37.92,37.67,37.28,36.32,32.89,
32.67,31.37,32.02,30.13,29.95,28.97,21.23,20.14,18.66,16.03,15.39。TOF-HRMS：M/e(552.7592)，分子式：C35H49O4F，即表1中的化合物30。

[0077] 按照与实施例12相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物31(取代基R为4-甲氧基-2-溴苯基)、化合物32(取代基R为4-甲氧基-3-溴苯基)。

[0078] 实施例13

[0079] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL二氯甲烷于500mL三口烧瓶中，再加入叔丁醇钠1.8g、4-甲氧基-2-碘苄基溴3.5g，搅拌，室温反应24h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:
3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即
13
得淡黄色粉末状的产物4.3g。目的产物的熔点：193.5-195.3℃，C NMR(101MHz,CDCl3)δ
158.60,140.29,139.64,131.89,128.33,120.89,119.64,110.84,90.61,88.07,82.76,
71.94,66.58,62.42,56.99,54.65,50.24,42.63,40.62,37.89,37.64,37.25,36.29,
32.86,32.64,31.34,31.99,30.10,29.92,28.94,21.20,20.11,18.63,16.00,15.36。TOF-HRMS：M/e(660.6648)，分子式：C35H49O4I，即表1中的化合物33。

[0080] 按照与实施例13相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物34(取代基R为4-甲氧基-3-碘苯基)。

[0081] 实施例14

[0082] 称取薯蓣皂苷元4.2g、乙醇钠0.8g溶于100mL正丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入2-甲基-5-氯苄基氯2.1g，搅拌加热60℃，并保温搅拌反应36h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出正丙醇，降温至室温，加水80mL，用三氯甲烷萃取3次(100mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液回收三氯甲烷，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.5g。目的产物的熔点：197.1-199.7℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ140.25,138.76,136.45,132.74,129.33,
128.81,125.60,120.85,119.60,88.03,82.72,66.54,65.56,62.38,56.95,50.20,42.59,
40.58,37.85,37.60,37.20,36.25,32.82,32.60,31.30,31.95,30.06,29.88,28.90,
21.16,20.07,18.75,18.59,15.96,15.32。TOF-HRMS：M/e(553.2149)，分子式：C35H49O3Cl，即表1中的化合物37。

[0083] 按照与实施例14相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物35(取代基R为2-甲基-3-氯苯基)、化合物36(取代基R为2-甲基-4-氯苯基)、化合38(取代基R为2-甲基-6-氯苯基)、化合物39(取代基R为2-甲基-3-氟苯基)、化合物40(取代基R为2-甲基-4-氟苯基)、化合物41(取代基R为2-甲基-5-氟苯基)、化合物42(取代基R为2-甲基-6-氟苯基)、化合物43(取代基R为2-甲基-3-溴苯基)、化合物44(取代基R为2-甲基-
4-溴苯基)、化合物45(取代基R为2-甲基-5-溴苯基)、化合物46(取代基R为2-甲基-6-溴苯基)、化合物47(取代基R为2-甲基-3-碘苯基)、化合物48(取代基R为2-甲基-4-碘苯基)、化合物49(取代基R为2-甲基-5-碘苯基)、化合物50(取代基R为3-甲基-2-氯苯基)、化合物51(取代基R为3-甲基-4-氯苯基)、化合物52(取代基R为3-甲基-5-氯苯基)。

[0084] 实施例15

[0085] 称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL异丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入3-甲基-4-氟苄基溴2.6g，加热搅拌110℃，并保温搅拌反应12h，TLC(展开剂:石油醚-乙酸乙酯(7:3)，显色剂:5％磷钼酸乙醇溶液)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，TLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.6g。目的产物的熔点：196.9-198.5℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.25,140.22,
134.24,130.71,127.30,122.81,120.82,119.57,105.60,88.00,82.69,66.51,65.47,
62.35,56.92,50.17,42.56,40.55,37.82,37.57,37.17,36.22,32.79,32.57,31.27,
31.92,30.03,29.85,28.87,21.13,20.04,18.28,18.56,15.93,15.29。TOF-HRMS：M/e(536.7608)，分子式：C35H49O3F，即表1中的化合物53。

[0086] 按照与实施例15相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合54(取代基R为3-甲基-5-氟苯基)、化合物55(取代基R为3-甲基-4-溴苯基)、化合物56(取代基R为3-甲基-5-溴苯基)、化合物57(取代基R为3-甲基-4-碘苯基)、化合物58(取代基R为3-甲基-5-碘苯基)、化合物59(取代基R为4-甲基-2-氯苯基)、化合物60(取代基R为4-甲基-3-氯苯基)、化合物61(取代基R为4-甲基-2-氟苯基)、化合物62(取代基R为4-甲基-
3-氟苯基)、化合物63(取代基R为4-甲基-2-溴苯基)。

[0087] 实施例16

[0088] 称取薯蓣皂苷元4.2g、碳酸钾1.5g溶于100mL异丙醇于500mL三口烧瓶中，再加入4-甲基-3-溴苄基溴2.8g，加热搅拌120℃，并保温搅拌反应24h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为
1.0mL.min-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸出溶剂，降温至室温，加水50mL，用丙酮萃取3次(50mL×3)，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，萃取液用无水Na2SO4干燥8h，过滤，滤液回收丙酮后即得固体物，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物3.6g。目的产物的熔点：196.5-198.2℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.21,
139.13,135.22,131.71,128.37,121.98,120.81,119.56,113.77,87.99,82.68,66.50,
65.47,62.34,56.91,50.16,42.55,40.54,37.81,37.56,37.16,36.21,32.78,32.56,
31.26,31.91,30.02,29.84,28.86,21.12,20.03,18.65,18.55,15.92,15.28。TOF-HRMS：M/e(597.6654)，分子式：C35H49O3Br，即表1中的化合物64。

[0089] 按照与实施例16相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物65(取代基R为4-甲基-2-碘苯基)、化合物66(取代基R为4-甲基-3-碘苯基)、化合物67(取代基R为4-氯-3-甲氧基苯基)。

[0090] 实施例17

[0091] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于80mL乙酸乙酯于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、4-溴-3-甲氧基苄基溴3.0g，搅拌，冷冻至-10℃并保温反应72h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为
1.0mL.min-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，升温至室温、保温2h，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物5.0g。目的产物的熔点：194.0-195.6℃，13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.02,140.27,136.65,130.56,124.38,120.87,119.62,
110.44,104.69,88.05,82.74,72.54,66.56,62.40,56.97,55.46,50.22,42.61,40.60,
37.87,37.62,37.23,36.27,32.84,32.62,31.32,31.97,30.08,29.90,28.92,21.18,
20.09,18.61,15.98,15.34。TOF-HRMS：M/e(613.6658)，分子式：C35H49O4Br，即表1中的化合物68。

[0092] 按照与实施例17相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物69(取代基R为4-氟-3-甲氧基苯基)、化合物70(取代基R为4-碘-3-甲氧基苯基)、化合物71(取代基R为2-氯-3-甲氧基苯基)、化合物72(取代基R为2-溴-3-甲氧基苯基)、化合物73(取代基R为2-氟-3-甲氧基苯基)、化合物74(取代基R为2-碘-3-甲氧基苯基)。

[0093] 实施例18

[0094] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、5-氯-3-甲氧基苄基氯2.9g，搅拌，20℃下并保温反应18h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为
1.0mL.min-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在
60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物4.1g。目的产物的熔点：193.9-195.4℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ158.61,140.25,131.55,126.56,122.65,120.85,119.60,111.47,
105.57,88.03,82.72,73.77,66.54,62.38,56.95,56.07,50.20,42.59,40.58,37.85,
37.60,37.21,36.25,32.82,32.60,31.30,31.95,30.06,29.88,28.90,21.16,20.07,
18.59,15.96,15.32。TOF-HRMS：M/e(569.2141)，分子式：C35H49O4Cl，即表1中的化合物75。

[0095] 按照与实施例18相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物76(取代基R为5-溴-3-甲氧基苯基)、化合物77(取代基R为5-氟-3-甲氧基苯基)。

[0096] 实施例19

[0097] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于二氯甲烷100mL于500mL三口烧瓶中，再加入三甲胺10mL、哌啶mL、5-碘-3-甲氧基苄基溴3.5g，搅拌，40℃下并保温反应8h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为
1.0mL.min-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在
13
60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物4.1g。目的产物的熔点：195.5-197.4℃，C NMR(CDCl3,100MHz)δ158.78,140.24,139.34,131.56,128.60,120.84,119.59,110.85,90.94,
88.02,82.71,71.98,66.53,62.37,56.94,55.05,50.19,42.58,40.57,37.84,37.59,
37.20,36.24,32.81,32.59,31.29,31.94,30.05,29.87,28.89,21.15,20.06,18.58,
15.95,15.31。TOF-HRMS：M/e(660.6662)，分子式：C35H49O4I，即表1中的化合物78。

[0098] 实施例20

[0099] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于四氢呋喃100mL于500mL三口烧瓶中，再加入二乙胺10mL、5-氯-3-乙氧基苄基氯3.0g，搅拌，66℃(加热回流)下并保温反应0.5h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，蒸出二氯甲烷至液体体积减少至1/4，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下干燥4h，即得黄色粉末状的产物3.6g。目的产物的熔点：191.5-193.4℃，13C NMR(CDCl3,100MHz)δ158.75,140.25,131.65,126.64,122.75,120.85,119.60,111.57,
105.67,88.03,82.72,73.87,66.54,62.38,56.95,58.06,50.20,42.59,40.58,37.85,
37.60,37.21,36.25,32.82,32.60,31.30,31.95,30.06,29.88,28.90,21.16,20.07,
18.59,18.25,15.96,15.32。TOF-HRMS：M/e(583.22389)，分子式：C36H51O4Cl，即表1中的化合物79。

[0100] 按照与实施例20相似的方法，选用适宜的取代苄基卤(卤素可以为Cl或Br)可制备得到化合物80(取代基R为5-溴-3-乙氧基苯基)、化合物81(取代基R为5-氟-3-乙氧基苯基)、化合物82(取代基R为5-碘-3-乙氧基苯基)。

[0101] 实施例21

[0102] 称取薯蓣皂苷元4.2g溶于60mL DMF于500mL三口烧瓶中，再加入三乙胺10mL、苄基氯3.0g，搅拌，加热至110℃并保温反应2h，HPLC(色谱条件：色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(4.6mm×150mm,5um),流动相为乙腈-水(90∶10),流速为1.0mL.min-1,检测波长223nm,柱温35℃)检测薯蓣皂苷元全部反应，减压蒸至液体体积为20mL，冷却至5℃结晶过夜，过滤，HPLC追踪反应与产物的分离纯化过程，固体物在60℃下真空干燥4h，即得淡黄色粉末状的产物4.4g。目的产物的熔点：186.2-188.3℃，13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.85,137.53,128.62,128.62,127.80,127.42,127.42,121.85,119.63,87.17,82.92,72.83,66.92,
62.84,56.64,50.81,42.04,40.81,40.03,39.58,37.73,37.50,32.81,32.11,32.05,
31.31,30.33,29.54,28.86,21.12,19.33,17.06,15.52,14.82。TOF-HRMS：M/e(504.7417)，分子式：C34H48O3，即表1中的化合物83。

[0103] 实施例22

[0104] 对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性筛选实验

[0105] 取对数生长期生长状态良好的胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1以2×103/0.1mL/孔的密度接种于96孔培养板，每组设5个平行孔，在37℃，5％CO2培养箱中培养，在含10％小牛血清的培养液中培养24h后，分别换为表1中化合物1-83[浓度为0.2ug/mL]的培养液中继续培养，阴性组加培养基，对照组1加0.2ug/mL 5-氟尿嘧啶(国药集团化学试剂有限公司)，对照组2加0.2ug/mL薯蓣皂苷元(阿拉丁化学试剂有限公司)。培养24h后，加MTT 
20uL(5mg/mL)再培养4h，弃上清，加入100uL二甲亚砜(DMSO)，振荡10min，待其沉淀物完全溶解后，于酶联检测分析仪上570nm波长，空白调零，测定各孔OD值，上述每组重复3次。抑制率％＝(1-加药组OD值/阴性组OD值)×100％

[0106] 所合成的典型化合物1至83(根据本发明实施例制备)、5-氟尿嘧啶和薯蓣皂苷元，对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制活性实验结果见表2。

[0107] (R基团如表2中所示)

[0108] 表2对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率

[0109]

[0110]

[0111]

[0112]

[0113]

[0114]

[0115]

[0116] 以上所述仅为本发明的示意实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。