氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途。该氨基甲酸酯衍生物如式I所示，其中，R1选自氢或C1‑C3的烷基；R2和R3分别独立地选自氢、C1‑C8的烷基、芳基、芳烷基、环丙基和C5‑C7的脂肪族环烃基；或者R2和R3接合，与N形成C3‑C6的环状基团，该环状基团任选包含其他杂原子，所述杂原子为O、S或N，所述环状基团上的氢可任选被选自烷基或芳基的基团取代，所述氧原子不与氮原子直接相连。本发明的氨基甲酸酯衍生物具有潜在的治疗中枢神经系统疾病的作用，对动物模型的抑郁状态有明显的改善作用，且效果与氟西汀相当或更优。

权利要求

1.如下结构式I所示的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢或C1-C3的烷基；

R2和R3分别独立地选自氢、C1-C8的烷基。

2.如权利要求1所述的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述化合物中的任一种：

3.如权利要求1或2所述的结构式I所示的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)在碱性条件下，式A化合物与氨基保护剂经反应形成式B化合物；

其中，R4为氨基保护基团；

(2)将式B化合物和R2R3NH进行甲酰化反应，即得式D化合物；

(3)在催化剂存在下，将式D化合物脱保护，即得式I化合物；

(4)可选地，在步骤(3)之后用酸和式I化合物进行反应，即得式I化合物的药学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，R4为Cbz或Boc；所述反应的温度为-10℃～70℃；所述碱性条件为pH值在7～

14的碱性水溶液；

步骤(2)中，所述甲酰化反应的溶剂为卤代烷烃和/或芳香族溶剂，所述甲酰化反应的温度为-30℃～60℃；

和/或，步骤(4)中，所述酸是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天门冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸或羟基乙磺酸。

5.化合物1及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇与氰酸钠在质子酸催化剂存在下进行反应，即可。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述质子酸催化剂为甲磺酸和/或对甲苯磺酸；

所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯和四氯化碳中的一种或多种；

所述反应的温度为0-5℃；

和/或，所述反应的时间为1-2小时。

7.化合物21及其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下述步骤：将化合物1与甲醛进行甲基化反应，即得。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，所述甲基化反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种；

所述甲基化反应的还原剂为甲酸、甲酸铵、甲酰胺和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；

所述反应的温度为0-30℃；

和/或，所述反应的时间为2-12小时。

9.如权利要求1或2所述的结构式I所示的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的中枢神经系统疾病选自抑郁、焦虑、失眠、双相情感障碍、不安腿综合征、纤维肌痛和注意力缺陷或多动症。

说明书

氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 一些有机氨基甲酸酯化合物被有效地用于治疗或控制各种中枢神经系统疾病(CNS)，例如，J.Am.Chem.Soc.,73,5779(1951)中揭示了2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯，在J.Pharmacol.Exp.Ther.,104,229(1952)中证实了它的药物活性，又例如，美国专利US2,884,444和US2,937,119分别揭示的氨基甲酸酯，如2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯和异丙基2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二(氨基甲酸酯)。这些化合物能非常有效地用于治疗CNS紊乱，特别是作为抗癫痫药和中枢作用的肌肉松弛药。

[0003] 在CN101132787A中，公开了具有苯乙胺结构的氨基甲酸酯化合物，从其试验结果来看，测试化合物2-氨基-3-苯丙基氨基甲酸酯具有抗抑郁作用，但降低程度不如活性对照，更适合用于抑郁的辅助治疗。

发明内容

[0004] 本发明所解决的技术问题在于提供一种新的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。本发明的氨基甲酸酯衍生物具有潜在的治疗中枢神经系统疾病的作用，对动物模型的抑郁状态有明显的改善作用，且效果与氟西汀相当或更优。

[0005] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

[0006] 本发明提供了如下结构式I所示的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐：

[0007]

[0008] 其中，R1选自氢或C1-C3的烷基；

[0009] R2和R3分别独立地选自氢、C1-C8的烷基、芳基、芳烷基、环丙基和C5-C7的脂肪族环烃基；或者R2和R3接合，与N形成C3-C6的环状基团，该环状基团任选包含其他杂原子，所述杂原子为O、S或N，所述环状基团上的氢可任选被选自烷基或芳基的基团取代，所述氧原子不与氮原子直接相连。进一步地，所述烷基、芳基、芳烷基和脂肪族环烃基可任选地被卤素取代。

[0010] 所述结构式I的化合物的一些具体实例如表1所示。

[0011] 表1

[0012]

[0013]

[0014] 在本发明的一优选实施方式中，R1、R2和R3均为H，式I化合物即为化合物1。

[0015] 在本发明的另一优选实施方式中，R1和R2为H，R3为甲基，式I化合物即为化合物2。

[0016] 在本发明的另一优选实施方式中，R2和R3为H，R1为甲基，式I化合物即为化合物21。

[0017] 在本发明的另一优选实施方式中，R1和R3为甲基，R2为H，式I化合物即为化合物22。

[0018] 在本发明的另一优选实施方式中，R1为甲基，R2和R3与N相结合形成哌啶基，式I化合物即为化合物37。

[0019] 本发明还提供了如结构式I所示的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下述步骤：

[0020] (1)在碱性条件下，式A化合物与氨基保护剂经反应形成式B化合物；

[0021]

[0022] 其中，R1的定义同前所述；R4为氨基保护基团；

[0023] (2)将式B化合物和R2R3NH(式C化合物)进行甲酰化反应，即得式D化合物；

[0024] 其中，R2和R3的定义同前所述；

[0025]

[0026] (3)在催化剂存在下，将式D化合物脱保护，即得式I化合物；

[0027] (4)可选地，在步骤(3)之后用酸和式I化合物进行反应，即得式I化合物的药学上可接受的盐。

[0028] 步骤(1)中，按本领域常识，式A化合物与氨基保护剂进行的反应为上氨基保护基团的取代反应。所述R4较佳地为Cbz或Boc。所述氨基保护剂可为本领域常规使用的氨基保护基，较佳地为氯甲酸苄酯或二碳酸二叔丁酯。所述反应的温度较佳地为-10℃～70℃。所述碱性条件较佳地为pH值在7～14的碱性水溶液。

[0029] 步骤(2)中，所述甲酰化反应的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述甲酰化反应通常在碳酰氯(COCl2)或N,N'-羰基二咪唑(CDI)存在下进行。当R2R3NH不是甲胺时，所述甲酰化反应中所用的碱较佳地为三乙胺、二异丙基乙胺、三异丙胺、DBU、DBN和二甲基苯胺中的一种或多种，所述碱可以是纯净的或是通过溶液形式添加，例如低级烷基醇(如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇等)的溶液。所述甲酰化反应的溶剂通常使用卤代烷烃和/或芳香族溶剂，所述卤代烷烃较佳地为二氯甲烷和/或氯仿，所述芳香族溶剂较佳地为甲苯。所述甲酰化反应的温度通常为-30℃～60℃，较佳地为-30℃～30℃。

[0030] 步骤(3)中，所述脱保护反应的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。

[0031] 当R4为Cbz时：所述脱保护反应通常在钯碳、铂、氧化铂、铑和铱等催化剂的存在下进行。所述脱保护反应的试剂通常为氢气。所述脱保护反应采用的溶剂可为醚类溶剂(如THF)、醇类溶剂(如甲醇、乙醇)、水、芳香族溶剂(如甲苯、苯或二甲苯)和酯类溶剂(如乙酸乙酯)中的一种或多种。所述脱保护反应的温度一般为-10℃～150℃。

[0032] 当R4为Boc时：所述脱保护反应通常采用酸进行，例如三氟乙酸(TFA)或盐酸等。所述脱保护反应的温度一般为-10℃～30℃。

[0033] 步骤(4)中，所述酸可为本领域常规的能够经反应形成药学上可接受的盐的酸，通常可以是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天门冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸等。所述反应的溶剂通常可以是醚类溶剂(如THF)、醇类溶剂(如甲醇、乙醇)、水、芳香族溶剂(如甲苯、苯或二甲苯)和酯类溶剂(如乙酸乙酯)中的一种或多种。

[0034] 本发明还提供了化合物1及其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下述步骤：

[0035]

[0036] 将3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇与氰酸钠在质子酸催化剂存在下进行反应，即可。

[0037] 其中，按本领域常识，所述反应为亲核取代反应。所述反应的方法和条件可为本领域中此类反应的常规的方法和条件。所述反应的催化剂为质子酸催化剂，较佳地为甲磺酸和/或对甲苯磺酸。所述反应的溶剂一般为惰性溶剂，较佳地为二氯甲烷、甲苯和四氯化碳中的一种或多种。所述反应的温度较佳地为0-5℃。所述反应的终点可按本领域常规的方法确定，例如紫外监控，所述反应的时间较佳地为1-2小时。

[0038] 本发明还提供了化合物21及其药学上可接受的盐的制备方法，其包括下述步骤：

[0039]

[0040] 将化合物1与甲醛进行甲基化反应，即得。

[0041] 其中，所述甲基化反应的方法和条件可为Leuchart Wallanch烷基化反应或者还原胺化反应的常规方法和条件。所述甲基化反应的溶剂一般为惰性溶剂，较佳地为四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。所述甲基化反应的还原剂较佳地为甲酸、甲酸铵、甲酰胺和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种。所述反应的温度较佳地为0-30℃。所述反应的时间较佳地为2-12小时。

[0042] 本发明还提供了如结构式I所示的氨基甲酸酯衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。

[0043] 所述的中枢神经系统疾病包括但不限于抑郁、焦虑、失眠、双相情感障碍、不安腿综合征、纤维肌痛和注意力缺陷/多动症(ADHD)，优选为抑郁。

[0044] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0045] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0046] 本发明的积极进步效果在于：

[0047] 本发明的氨基甲酸酯衍生物具有潜在的治疗中枢神经系统疾病的作用，对动物模型的抑郁状态有明显的改善作用，且效果与氟西汀相当或更优。

附图说明

[0048] 图1为各试验组大鼠21天后的体重变化。

[0049] 图2为各试验组在应激前后的糖水偏好率。

具体实施方式

[0050] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

[0051] 实施例1化合物1

[0052]

[0053] 在25ml圆底烧瓶中加入1.95克3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇溶于10ml二氯甲烷中，然后加入1克氰酸钠。混合物在冰浴中搅拌缓慢加入2克甲磺酸，加毕后保持冰浴条件下反应1小时，撤走冰浴，室温反应紫外监控反应完全；加入5克冰到反应混合物中，置于冰浴条件下，加入饱和碳酸氢钠调节pH值为10左右。反应混合液加入到分液漏斗中，分别用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，浓缩有机相得到油状物1.45克目标产物O-氨基甲酰胺-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇。ESI[M+1]为239.1。

[0054] 实施例2化合物21

[0055]

[0056] 将实施例1中得到的O-氨基甲酰胺-3,4－亚甲基二氧基苯丙胺醇为原料1.26克加入到反应瓶中，甲醛(浓度35％-40％，5ml)、甲酸(浓度35～40％，5ml)和四氢呋喃15ml，搅拌反应2小时，反应毕，加入水15ml,萃取分液，浓缩有机相得到0.87克目标产物O-氨基甲酰胺-N-甲基-3,4－亚甲基二氧基苯丙胺醇。ESI[M+1]为253.2。

[0057] 或者，将实施例1中得到的O-氨基甲酰胺-3,4－亚甲基二氧基苯丙胺醇为原料1.26克加入到反应瓶中，加入甲醛(浓度35％-40％，5ml)，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠2克，回到室温反应12小时，反应毕，加入水15ml,萃取分液，浓缩有机相得到0.87克目标产物O-氨基甲酰胺-N-甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇。ESI[M+1]为253.2。

[0058] 实施例3化合物22

[0059]

[0060] 参考实施例2的方法制备N-甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇。

[0061] N-甲基-3,4－亚甲基二氧基苯丙胺醇20.9克置于250ml反应瓶中，加入120ml无水四氢呋喃溶解，加入20克的氯甲酸苄酯，在冰浴下，缓慢滴入30ml氢氧化钠水溶液(40％)反应2小时，紫外监控反应结束，反应液用水和四氢呋喃萃取，有机相浓缩，浓缩物采用乙酸乙酯：环己烷＝5:1环合溶剂30ml回流溶解冷却到室温析出固体CBZ保护的N-甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇20.1克。

[0062] 将上步产物溶于120ml无水四氢呋喃中，在冰浴条件下一次性加入碳酰氯(60ml，2M的甲苯溶液)，搅拌反应2小时后，加入甲胺3.8克，撤出冰浴在室温下搅拌反应5小时后，加入冰水终止反应，采用二氯甲烷萃取三次，有机相真空浓缩，得到类固体化合物19.2克。

[0063] 将上步产物溶于200ml甲醇中，并加入钯碳(1克，10％)，在室温2个大气压氢气环境加氢脱保护反应2小时。反应结束，过滤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1洗脱，硅胶柱400目)得到目标产物O-(N-甲基)氨基甲酰胺-N-甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇16.3克。ESI[M+1]为267.3。

[0064] 实施例4化合物37

[0065]

[0066] 采用实施例3中制备的N-甲基-3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇，参考实施例3的合成路线，用环己氨替代甲胺进行合成，制备化合物37。ESI[M+1]为321.2。

[0067] 实施例5化合物2

[0068]

[0069] 参考实施例3的合成路线，由3,4-亚甲基二氧基苯丙胺醇制备化合物2。ESI[M+1]为253.1。

[0070] 效果实施例

[0071] 研究发现，应激性生活事件是抑郁症的明显诱导因素，对大鼠施以慢性、低强度、不可预见性的长期应激模拟压力来源可造成抑郁症大鼠模型，其发病原因与人类抑郁较为类似。

[0072] 体重反映了大鼠对事物的兴趣水平，抑郁状态的大鼠由于摄食减少造成体重下降。

[0073] 1.1试验动物与试验方法

[0074] 雄性SD大鼠，体重180±20g，每组10只，分为空白对照组、模型对照组、阳性对照组(氟西汀)，对比化合物1组，化合物1、2、21、22和37各一组，共90只，试验前适应性饲养一周，自由饮水，进食，自然昼夜节律及光照等。其中，对比化合物1为下式化合物：

[0075]

[0076] 采用慢性、多种不可预知的刺激方式结合孤养方式造模，随机接受21天7中不同的应激，包括：冷水游泳，昼夜颠倒，禁食、潮湿环境、禁水、夹尾、水平摇晃等。平均每种刺激多次。

[0077] 空白组不接受任何刺激，其余各组均接受刺激，对于给药组，同时在每天刺激前1h进行给药。体重：分别记录试验前1天，7天，14天及最后一天的体重。糖水偏好试验：试验前训练动物适应性含糖饮水，试验前1天和试验后1天，大鼠先禁食禁水10小时，然后给每只大鼠随机放置分别为含量为1％蔗糖和纯水的两瓶水，记录大鼠在1h内的糖水及纯水消化量，计算动物在应激前后的糖水偏好率(糖水偏好率＝糖水消耗/总液体消耗×100％)。

[0078] 1.2试验结果

[0079] 实验结果见图1和图2，结果显示抑郁模型组的体重增加比正常组大鼠显著降低，阳性药组比模型组体重增加更多。各待测化合物在模型组的基础上有不同程度的改善。糖水偏好比重上，抑郁模型组的糖水偏好明显低于正常组大鼠，阳性药组比模型组糖水偏好增加，说明对抑郁状态有改善作用。各待测化合物在模型组的基础亦上有不同程度的改善。