可塑形的人工骨复合材料及其制备方法转让专利
申请号 : CN201910820129.X
文献号 : CN110801537B
文献日 : 2021-04-23
发明人 : 孙杨 , 向冬 , 凡小山 , 赵金忠 , 蒋佳 , 燕晓宇 , 王立人
申请人 : 深圳市立心科学有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种可塑形的人工骨复合材料,其特征在于,是由可降解的聚合物材料、以及分布在所述聚合物材料中的无机颗粒混合而成的组合物,所述聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da,所述平均分子量为数均分子量,所述聚合物材料为己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯所形成的共聚物,所述无机颗粒由钙磷化合物构成,所述无机颗粒的质量分数为10%至60%,并且在第一预定温度范围内,所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,在第二预定温度范围内,人工骨复合材料具有流动性,所述第二预定温度大于所述第一预定温度,所述第一预定温度的范围为25℃至40℃,所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。
2.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:所述聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物,并且在所述聚合物材料中,己内酯与丙交酯的摩尔比为1︰1至2.5︰1。
3.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:所述无机颗粒包含选自羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙当中的至少一种。
4.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:所述无机颗粒的质量分数为25%至50%。
5.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:当对所述人工骨复合材料施加预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的储能模量等于损耗模量。
6.如权利要求5所述的人工骨复合材料,其特征在于:当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变小于所述预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的储能模量大于损耗模量,
当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变大于所述预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的损耗模量大于储能模量。
7.如权利要求5所述的人工骨复合材料,其特征在于:所述预定剪切应变的范围为20%‑80%。
8.一种可塑形的人工骨复合材料的制备方法,其特征在于,包括:
准备可降解的聚合物材料,并将所述聚合物材料溶解于有机溶剂,获得聚合物溶液,在准备所述可降解的聚合物材料中,在选自己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的两种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得所述聚合物材料;
在所述聚合物溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒并进行混合,获得混合物溶液;
将所述混合物溶液烘干,并在真空中进行干燥,从而获得由所述聚合物材料和所述无机颗粒组成的人工骨复合材料,所述聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da,所述平均分子量为数均分子量,所述无机颗粒的质量分数为10%至60%,并且在所述人工骨复合材料中,所述无机颗粒分布于所述聚合物材料中,在第一预定温度范围内,所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,并且在第二预定温度范围内,所述人工骨复合材料具有流动性,所述第二预定温度大于所述第一预定温度,所述第一预定温度的范围为25℃至40℃,所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述催化剂为选自辛酸亚锡、氧化锌、硬酯酸铅、硼酸锌、甲酸钙、氧化镁的至少一种,所述引发剂为醇类物质,
所述热反应为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。
10.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述无机颗粒的质量分数为25%至50%。
说明书 :
可塑形的人工骨复合材料及其制备方法
技术领域
背景技术
有羟基磷灰石等组成人体骨骼的主要无机成分。
混悬液,这种混悬液的缺点在于存储过程中,羟基磷灰石颗粒容易在液体中发生沉淀,导致
羟基磷灰石分散不均。另外,现有专利文献2提出了一种胶原/羟基磷灰石复合材料人工骨,
该材料在体内可降解可吸收。
便利地自由塑性,故在手术中使用不便,且在填补骨缺损时不易填补充分且会留下大量空
隙,影响骨生长。因此,目前需要一种能够塑形和注射的人工骨修复材料,以满足不同形状
的填充,并且能够在临床水相环境微创手术中应用。
发明内容
平均分子量为1000Da至20000Da,所述无机颗粒由钙磷化合物构成,并且所述人工骨复合材
料呈可塑形的橡皮泥状。
料,该人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使
用。另外,该可降解的聚合物材料在水相环境中不易溶解,能够保持人工骨复合材料在水相
环境中的稳定形态。
氧环己酮与丙交酯或乙交酯所形成的共聚物。在这种情况下,能够形成可降解的聚合物材
料,有利于人工骨复合材料在骨科领域,尤其是可吸收骨科材料领域的应用。
2.5︰1。由此,能够形成具有所期望的粘性和流动性的可降解聚合物材料。
分与人体骨骼组织的成分近似,因此能够提高人工骨复合材料的生物活性和生物相容性。
材料对骨骼的修复作用。
骨复合材料对骨骼的修复作用。
具有流动性,所述第二预定温度大于所述第一预定温度。在这种情况下,能够使人工骨复合
材料兼具可塑形性和可注射性,从而有利于人工骨复合材料在骨科领域的应用。
临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料。
使人工骨复合材料兼具弹性和可塑形性。
耗模量,当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变大于所述预定剪切应变时,所述人工骨
复合材料的损耗模量大于储能模量。在这种情况下,人工骨复合材料在小应变时能够呈现
弹性,从而能够承受一定的力,进而能够使人工骨复合材料在骨缺损中自成型且不易溃散;
人工骨复合材料在大应变时能够呈现粘流性,由此,人工骨复合材料既能够具有一定的流
动性,也能够具有较大的形变值且不可逆,因此人工骨复合材料能够自由塑形和注射。
塑形性。
合物溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒并进行混合,获得混合物溶液;将所述混合
物溶液烘干,并在真空中进行干燥,从而获得由所述聚合物材料和所述无机颗粒组成的人
工骨复合材料,所述聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da,并且在所述人工骨复合
材料中,所述无机颗粒分布于所述聚合物材料中,所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥
状。
复合材料,该人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,从而能够对其进行自由塑形并且能够
注射使用。
己内酯或对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的两种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热
反应,以获得所述聚合物材料。在这种情况下,可以制备得到在常温下具有流动性和粘性的
可降解的聚合物材料。
剂为醇类物质,所述热反应为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。在这种
情况下,催化剂能够在单体发生聚合反应过程中起催化聚合作用,引发剂能引发单体进行
聚合反应,热反应能够使聚合反应更好地进行。
附图说明
具体实施方式
寸的比例或者部件的形状等可以与实际的不同。
20000Da,无机颗粒12可以分布于聚合物材料11中。在一些示例中,无机颗粒12可以由钙磷
化合物构成。另外,人工骨复合材料1可以呈可塑形的橡皮泥状。
12分布于聚合物材料11中的人工骨复合材料1。该人工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状,
从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。另外,该可降解的聚合物材料11在水相环
境中不易溶解,能够保持人工骨复合材料1在水相环境中的形态稳定形态。
中,第一预定温度的范围可以为25℃至40℃。在这种情况下,能够在实际临床应用环境中方
便地应用人工骨复合材料1。例如,第一预定温度可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、
31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
塑形性和可注射性,从而有利于人工骨复合材料1在骨科领域的应用。换言之,当人工骨复
合材料1被加热至第二预定温度,人工骨复合材料1具有流动性,从而有助于人工骨复合材
料1的植入操作,因此可以用于注射,例如可以通过注射管进行注射。在这种情况下,加热能
够提高人工骨复合材料1的流动性,由此能够有助于注射人工骨复合材料1。
℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56
℃、57℃、58℃、59℃、60℃。
量可以为1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、6000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、
15000Da、18000Da、20000Da等。
材料11的平均分子量可以通过飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗透色谱法测得。此外,
在一些示例中,聚合物材料11的数均分子量可以由飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗
透色谱法测得。
的参考标准品,对待测样本溶液进行凝胶渗透色谱测量,由此能够获得聚合物材料11的平
均分子量(数均分子量)。
颗粒12,因此人工骨复合材料1中的无机颗粒12容易脱落,无法在水中稳定成型,而且无机
颗粒12的脱落易导致成骨性不足。如果聚合物材料11的平均分子量大于20000Da,则聚合物
材料11的流动性较差,因此与无机颗粒12混合形成的人工骨复合材料1会变得过于坚硬,难
以自由塑形。
聚物。在这种情况下,能够形成可降解的聚合物材料11,有利于人工骨复合材料1在骨科领
域,尤其是可吸收骨科材料领域的应用。例如,聚合物材料11可以为己内酯或对二氧环己酮
的均聚物,或者可以为己内酯与对二氧环己酮的共聚物、己内酯与丙交酯或乙交酯的共聚
物、对二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的共聚物。
性的可降解聚合物材料11。例如,在聚合物材料11中,己内酯与丙交酯的摩尔比可以为1︰1、
1.2︰1、1.5︰1、1.8︰1、2︰1、2.3︰1或2.5︰1。
50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%等。
溶解于水,从而保持人工骨复合材料1在水中稳定的形态。
高人工骨复合材料1的生物活性和生物相容性。
此同样能够提高人工骨复合材料1对人体骨骼组织的修复作用。
质量分数可以为10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
元素不足,因此难以有效地帮助骨骼的生长与修复。换言之,如果无机颗粒12的质量分数低
于10%,则人工骨复合材料1的成骨性不足,促进骨骼修复的能力不佳。
更多的无机颗粒12混合,由此导致所形成的人工骨复合材料1容易脱落,也即人工骨复合材
料1的会掉落多余的无机颗粒12。
况下,进一步提高人工骨复合材料对骨骼的修复作用。
粒12可以为杨氏模量大于2×10 Pa的刚性颗粒。在这种情况下,能够提高人工骨复合材料1
的力学强度。
球状、不规则立体状等。
30nm、50nm、100nm、200nm、500nm、1μm、2μm、5μm、10μm、20μm、30μm、50μm、80μm、100μm、130μm、
150μm、180μm或200μm。上述无机颗粒12的平均粒径可以根据不同的使用场景选择不同的平
均粒径。
料11之间的结合力,由此无机颗粒12能够更好地被粘结成一体。在一些示例中,可以在无机
颗粒12的表面覆盖聚乙烯亚胺。
白‑2、成纤维细胞生长因子‑2、转化生长因子‑β、胰岛素样生长因子‑1、血小板衍化生长因
子中的至少一种。
酮类药、硝咪唑类药等。
啶中的一种以上。另外,在一些示例中,喹诺酮类药可以为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、
氟罗沙星中的一种以上。另外,硝咪唑类药可以为甲硝唑、二甲硝咪唑、异丙硝唑、塞可硝
唑、奥硝唑、替硝唑、洛硝哒唑中的一种以上。
中的无机颗粒12混合而成的组合物。
示例中,无机颗粒12也可以随机分布在聚合物材料11中。此外,在一些示例中,无机颗粒12
可以按阶梯式排布的密度或者中间密两边疏的规律分布在聚合物材料11中等。
和修复。另外,由于人工骨复合材料1具有例如羟基磷灰石等无机颗粒12,由此能够使人工
骨复合材料1具有成骨性,诱导骨生长完成修复。此外,人工骨复合材料1在人体内具有降解
梯度层,可降解的聚合物材料11可以优先快速降解,形成带大量孔隙的无机颗粒12结构,为
骨长入提供足够空间,该无机颗粒12结构降解较慢,能够有效诱导骨组织在孔隙内生长,快
速促进骨修复。
可以对人工骨复合材料1进行电子束灭菌、X射线灭菌或γ射线灭菌。
射人工骨复合材料1之前,可以先对人工骨复合材料1进行加热。例如,可以先对人工骨复合
材料1例如加热到第二预定温度(例如40‑60℃),形成具有流动性和粘性的可塑形材料,然
后在室温环境下将其注射到水相环境中。
0.01%‑100%,例如剪切应变γ可以为0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、
40%、50%、80%、90%、100%。但本实施方式不限于此,例如剪切应变γ也可以大于100%。
施加相应的剪切应变γ(例如0.01%‑100%),从而能够获得人工骨复合材料1的剪切应变
与储能模量G’和损耗模量G”的关系。
预定剪切应变时,人工骨复合材料1的储能模量G’等于损耗模量G”。由此,能够使人工骨复
合材料1兼具弹性和可塑形性。另外,在一些示例中,预定剪切应变γ0的范围可以为20%‑
80%。由此,能够使人工骨复合材料1在合适的剪切应变范围内兼具弹性和可塑形性。
呈现弹性,从而能够承受一定的力,进而能够使人工骨复合材料1在骨缺损中自成型不溃
散。换言之,当人工骨复合材料1发生小应变时能够呈现弹性。
呈现粘流性,由此,人工骨复合材料1既能够具有一定的流动性,也能够具有较大的形变值
且不可逆,因此人工骨复合材料1能够自由塑形和注射。换言之,当人工骨复合材料1发生大
应变时能够呈现粘流性。对人工骨复合材料进行注射、塑形等的过程均属于大应变的过程。
液(步骤S10);在聚合物溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒12并进行混合,获得混合
物溶液(步骤S20);将混合物溶液烘干,并在真空中进行干燥,从而获得由聚合物材料11和
无机颗粒12组成的人工骨复合材料1,聚合物材料11的平均分子量为1000Da至20000Da,并
且在人工骨复合材料1中,无机颗粒12分布于聚合物材料11中,人工骨复合材料1呈可塑形
的橡皮泥状(步骤S30)。另外,聚合物材料11的平均分子量可以是指聚合物材料11的数均分
子量。
工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状,从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。
二氧环己酮与丙交酯或乙交酯的两种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得
聚合物材料11。在这种情况下,可以制备得到在常温下兼顾流动性和粘性的可降解的聚合
物材料11。
材料11的平均分子量可以由飞行时间质谱仪、者核磁共振仪或凝胶渗透色谱法来测得。
过程中起催化聚合作用。在另一些示例中,催化剂还可以为二月桂酸二丁基锡、三乙醇胺
等。在一些示例中,引发剂可以为醇类物质。在这种情况下,引发剂能引发单体进行聚合反
应。例如,引发剂可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正十二醇、苯甲醇、苯
乙醇、苯丙醇、乙二醇中的至少一种。
80℃进行48小时的反应。在另一些示例中,热反应可以为加热到130℃进行24小时的反应。
另外,在一些示例中,热反应可以为加热到180℃进行2小时的反应。在一些示例中,热反应
加热的温度还可以为90℃、100℃、110℃、120℃、140℃、150℃、160℃或170℃。另外,在一些
示例中,热反应进行的时间还可以为4、6、8、10、12、14、16、18、20或22小时。
机颗粒12的成分与人体骨骼组织的成分近似,因此能够提高人工骨复合材料1的生物活性
和生物相容性。例如,可以准备羟基磷酸钙与磷酸三钙的共混物作为无机颗粒12。
骨复合材料1对人体骨骼组织的修复作用。
机颗粒12能够与聚合物材料11更好地粘结成一体。
拌、超声搅拌、磁力搅拌等方式充分混合。
数可以为10%至60%。在这种情况下,既能提高人工骨复合材料1的力学强度,又能够保证
人工骨复合材料1的可塑形的橡皮泥状的特性。另外,出于兼顾人工骨复合材料的可塑性和
对骨骼的修复作用,优选地,无机颗粒12的质量分数可以为25%至50%。
子‑β、胰岛素样生长因子‑1、血小板衍化生长因子中的至少一种。
烘箱内烘干,然后置于真空干燥箱内进行干燥。
复合材料1进行辐照灭菌。例如,可以对人工骨复合材料1进行电子束灭菌、X射线灭菌或γ
射线灭菌。
实施例1至实施例22的各个实施例的单体中加入表1所示的催化剂和引发剂,获得含有单体
的混合物。按照表1所示的反应温度和反应时间,将混合物加热到预定的反应温度,反应预
定的时间,得到实施例1至实施例22的各个实施例的可降解的聚合物材料。
呋喃为流动相,并且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品,进行GPC测试,以获得各个实施
例(实施例1至实施例22)的可降解的聚合物材料的数均分子量。
搅拌,得到实施例1至实施例22的混合物溶液。最后,分别再将混合物溶液加热烘干并真空
加热干燥,从而获得各个实施例(实施例1至实施例22)的人工骨复合材料。
s,温度37℃,扫描得到剪切应变γ(x)‑模量(y,包括储能模量G’和损耗模量G”)曲线,然后
判断各个实施例(实施例1至实施例22)的人工骨复合材料在剪切应变γ为0.01%‑1%和
90%‑100%时G’与G”的关系。
中是否能够稳定成型,24小时后,取出烘干再称取各个立方体质量,计算各个立方体浸泡后
与浸泡前的质量比,并且根据质量比判断各个实施例(实施例1至实施例22)的人工骨复合
材料在水相环境中无机颗粒脱落的状况。抗水实验结果见表3;
修复结果见表3。
对比例1至对比例12的各个对比例的单体中加入表1所示的催化剂和引发剂,获得含有单体
的混合物。按照表1所示的反应温度和反应时间,将混合物加热到预定的反应温度,反应预
定的时间,得到对比例1至对比例12的各个对比例的可降解的聚合物材料。
呋喃为流动相,并且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品,利用色谱柱进行GPC测试,以获
得各个对比例(对比例1至对比例12)的可降解的聚合物材料的数均分子量。
搅拌,得到对比例1至对比例12的混合物溶液。最后,分别再将混合物溶液加热烘干并真空
加热干燥,从而获得各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料。
角频率1rad/s,温度37℃,扫描得到剪切应变γ(x)‑模量(y,包括储能模量G’和损耗模量
G”)曲线,然后判断各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料在剪切应变γ为
0.01%‑1%和90%‑100%时以及0.01%‑100%时G’与G”的关系。
中是否能够稳定成型,24小时后,取出烘干再称取各个立方体质量,计算各个立方体浸泡后
与浸泡前的质量比,并且根据质量比判断各个对比例的人工骨复合材料在水相环境中无机
颗粒脱落的状况。抗水实验结果见表3;
修复结果见表3。
表现出粘流性,并且人工骨复合材料均可用手揉捏自由塑形,而且无机颗粒粉末不易脱落
(不掉粉)。其中,尽管实施例2、实施例4和实施例6中的人工骨复合材料较为坚硬,然而实施
例2、实施例4和实施例6中的人工骨复合材料仍能用手塑形,不过塑形阻力会较大。
良,也即人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落少。此外,各个实施例中所获得的人工
骨复合材料在为期三个月内的兔骨缺损填补修复实验中修复效果理想。而且,虽然实施例
1、实施例3和实施例5中的人工骨复合材料的抗水实验结果在90%以下,也即实施例1、实施
例3和实施例5中的人工骨复合材料遇水易掉粉,使兔骨缺损填补植入早期易溶胀,但是实
施例1、实施例3和实施例5中所获得的人工骨复合材料在为期三个月内的兔骨缺损填补修
复实验中修复效果仍理想。
可以根据需要对本公开进行变形和变化,这些变形和变化均落入本公开的范围内。