制药设备的清洗检测系统

摘要

本发明公开了一种制药设备的清洗验证检测系统及其检测方法，所述系统包括采样机构、驱动机构、检测单元和控制单元。采样机构包括支撑托、衬底盒、支撑底板、支撑弹簧和支撑臂。本发明提供的制药设备清洗验证检测系统能够实现自检测、自判断、自报警，取样和检测过程不需要人为干预，能够快速、准确检测，并可通过增大检测面积来进行痕量残留的清洗验证检测。

权利要求

1.一种制药设备的清洗验证检测系统，其特征在于，该系统包括采样机构、驱动机构、检测单元和控制单元，所述控制单元控制所述驱动机构和所述检测单元，所述驱动机构连接所述采样机构，所述检测单元包括透光率检测设备，用于检测摩擦采样后采样薄膜的透光率，所述采样机构包括支撑托、衬底盒、支撑底板、支撑弹簧和支撑臂，所述支撑臂连接驱动机构与支撑底板，支撑底板下表面与支撑弹簧连接，支撑底板上表面与支撑臂连接，所述支撑托为圆台形支撑托或阶梯圆柱形支撑托，所述衬底盒为第一衬底盒或第二衬底盒：当所述支撑托为圆台形支撑托时，所述衬底盒为第一衬底盒，所述圆台形支撑托的上表面与支撑弹簧连接，连接表面中间部分向下凹，边缘处向上支撑，支撑部分内侧呈锥形向下与中间下凹部分接合，圆台形支撑托上方带有第一压环，所述圆台形支撑托上附着有采样薄膜，采样薄膜上边缘向圆台形支撑托上方延伸并向内折入，所述第一压环向下压紧采样薄膜，所述第一衬底盒为中空圆柱形，其底部封闭，第一衬底盒由透明材料制成，上方开口，使用时从下向上套住圆台形支撑托，用于承接采样薄膜，配合圆台形支撑托使用；

当所述支撑托为阶梯圆柱形支撑托时，所述衬底盒为第二衬底盒，所述阶梯圆柱形支撑托包括第一阶梯圆柱体和第二阶梯圆柱体，第一阶梯圆柱体上表面连接在支撑弹簧下端，第一阶梯圆柱体下表面接合第二阶梯圆柱体，第一阶梯圆柱体直径大于第二阶梯圆柱体直径，第一阶梯圆柱体下方外侧带有凹槽，所述第二衬底盒为中空圆柱形，第二衬底盒下方开口处带有向圆心突出的环形边缘，第二衬底盒上方内部带有向圆心突出的环形边缘，该环形边缘用于与阶梯圆柱形支撑托下部的凹槽进行卡扣连接，第二衬底盒外部带有凹槽或螺纹，所述采样薄膜放置在第二衬底盒下方开口处向圆心突出的环形边缘上，采样薄膜上方设置第二压环，所述第二衬底盒使用时与阶梯圆柱形支撑托进行卡扣连接，阶梯圆柱形支撑托的第二阶梯圆柱体将采样薄膜向下顶出。

2.如权利要求1所述的清洗验证检测系统，其特征在于，

所述第二衬底盒带有外套，所述第二衬底盒外套为底部封闭、上方开口的圆柱形外壳，由具有弹性的透明塑料制成，上方开口处带有内螺纹或向圆心延伸的边缘，用于与第二衬底盒进行螺纹连接或卡接。

3.如权利要求1所述的制药设备的清洗验证检测系统的用途，用于检测设备表面的固体残留物。

说明书

制药设备的清洗检测系统

技术领域

[0001] 本发明属于制药设备清洗验证的技术领域，具体涉及一种制药设备的清洗验证检测系统及其检测方法。

背景技术

[0002] 药品生产企业为进行生产所采用的各种机器设备统称为制药设备，其中包括制药专用设备和非制药专用的其他设备。制药设备的清洁情况关系到所生产药品的安全性，因此，对制药设备的清洁必须验证，符合相关的操作规程。操作规程包括具体而完整的清洁方法，清洁用设备或者工具，清洁剂的名称以及配制方法，保护已清洁设备在使用前免收污染的方法，已清洁设备最长的保存时限等，使操作者能以可重新的、有效的方式对各类设备进行清洁。

[0003] 由于制药企业在生产药品的时候都会出现一些原辅料和微生物的残留。这些微生物在一定合适温度下就会利用设备中残留的辅料作为有机营养并进行大量繁殖，再留下代谢产物，这些遗留物质混合微生物可能会直接产生较大的毒副作用，使得设备在生产中会出现严重的质量问题。

[0004] 设备在连续使用较长时间后，更换品种使用或生产的产品出现了质量方面问题等都应该及时对其清洁。并且要对清洁程度进行验证，并将验证结果记录备案。

[0005] 设备清洁是为了保证药品的质量，使其安全性、均一性、浓度、纯度达规定的要求，防止事故或污染的发生。通过对制药设备的清洁程度进行验证，使其符合国家《药品生产质量管理规范》(GMP)的要求，降低药物交叉污染及微生物污染的风险，保证用药安全，延长系统或设备的使用寿命，提高企业经济效益。

[0006] 中国卫生部2010年修订的《药品生产质量管理规范》要求制药企业必须保证生产设备的洁净，并且规定了“清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素”。

[0007] 根据美国联邦法规CFR的规定“制药企业需要在适当的时间间隔内，对设备和器具按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒，防止那些能改变药物产品的安全、特性、浓度、质量、纯度的故障或交叉污染，从而保证药品生产质量”。

[0008] 国家FDA检查药品生产设备的清洁情况时，以GMP为依据，要求制药企业提供有效的、连续的清洁验证数据及报告，能够证明一个特定的清洁程序能一贯的在某个预先确定的限度内清洁设备。取样和分析测试方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。

[0009] 目前，对于设备的取样验证方法主要为棉签取样和冲洗取样，其中，棉签取样方法通常使用棉签，按《药品生产验证指南》中的擦拭取样方法。取样点的面积不是固定的，可能会因为设备的复杂程度及尺寸大小而发生变化。其优点是更直观、更有效的对难清洁区域，特别是对已经干燥的或是不溶的残留物进行清洁和评估。

[0010] 冲洗取样是一种间接的取样方法，直接用洗样瓶收集清洗过程中最终洗出液即可，缺陷就是收集的残留液浓度很可能代表不了实际残留物浓度。因为污染物可能是不易清洁的物质或者残留在设备的缝隙中。所以冲洗取样的数据不够充分，还应用擦拭取样法对难清洗的部位进行拆卸取样确认。

[0011] 在目前的现有技术中，对制药设备的清洁情况的检查还主要依赖人工查看，自动化程度不够，效率低，基于人工经验也会导致检查结果不够准确。也就是说，目前还缺乏对于制药设备的清洁情况进行高效检测和监控的系统。

发明内容

[0012] 本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。

[0013] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，本发明提供了一种可实现对制药设备清洁情况进行高效检测的制药设备的清洗验证检测系统，该检测系统包括：采样机构、驱动机构、检测单元和控制单元。

[0014] 采样机构包括支撑托、衬底盒、支撑底板、支撑弹簧和支撑臂，采用机构用于摩擦设备表面，拾取设备表面附着的残留物。

[0015] 驱动机构可控制采样机构在采样区域内往复运动。

[0016] 检测单元包括透光率检测设备，用于检测摩擦采用后采样薄膜的透光率，并将透光率数据传输给控制单元。

[0017] 控制单元连接驱动机构和检测单元，控制驱动机构的运行和停止，接受检测单元的测试信号，并对超出设定范围的透光率进行报警反馈。

[0018] 本发明中的制药设备清洗验证检测系统可用于检测设备表面的固体残留物，特别是已经干燥的或是不溶的残留物。

[0019] 本发明的另一目的是提供一种制药设备清洗验证的检测方法，该方法通过所述制药设备的清洗验证检测系统进行检测，具体包括以下步骤：

[0020] 步骤1、配置待检测物质的各浓度梯度的标准溶液，将标准溶液涂覆在清洁的设备表面；

[0021] 步骤2、做残留量～透光率标准曲线；

[0022] 步骤3、对待检测设备进行检测。

[0023] 本发明至少包括以下有益效果：

[0024] (1)本发明提供的检测系统，能够实现自检测、自判断、自报警，取样和检测过程不需要人为干预，能够实现快速、准确检测。

[0025] (2)检测系统的检测过程可实现自动化，方便增大检测吸附面积来实现单位面积上残留量很低的设备检测，实现痕量残留验证。

[0026] (3)主要检测过程中不需要人为操作，能够减少人为操作对检测结果准确性的影响。

[0027] (4)采样机构的设计可以保证以相同压力对设备表面进行采样，保证检测结果的准确性和重复性。

[0028] (5)在进行更换检测残留物时，只需重新做出标准曲线进行设定，更换操作简单，能够实现对不同种类残留物的准确检测。

附图说明

[0029] 图1所示为在本发明中一个优选实施方式中支撑托为圆台形的采样机构结构示意图；

[0030] 图2所示为在本发明中一个优选实施方式中支撑托为阶梯圆柱形的采样机构结构示意图。

具体实施方式

[0031] 下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

[0032] 本发明中的制药设备的清洗验证检测系统包括采样机构、驱动机构、检测单元和控制单元。能够实现制药设备表面残留物的自动化检测和报警，能够保证在同一标准下进行取样和检测，具体结构及检测方法介绍如下。

[0033] 如图1和图2所示，本发明提供了一种制药设备的清洗验证检测系统的采样机构包括支撑托、衬底盒、支撑底板、支撑弹簧和支撑臂。

[0034] 所述支撑臂6连接驱动机构与支撑底板4，使驱动机构带动支撑板4进而带动整个采样机构在采样区域内往复运动，摩擦取样。支撑臂6可相对于测试设备表面进行上下左右调节。

[0035] 所述支撑臂6固定于可调节架上，调节架在调节方向上标有刻度。在对制药设备进行检测时，将调节架设置在制药设备附近，调节支撑臂6的高度，使采样机构在设备表面上施加压力，并记录刻度。所述支撑臂6与调节架通过齿轮传动连接。

[0036] 所述支撑臂6可以向一侧偏转使采样机构往复运动，还可以竖直向下抵住支撑板4使采样机构在平面内做往复运动，支撑臂6向一侧偏转时优选在垂直支撑臂6的方向上做往复运动进行采样。

[0037] 所述支撑底板4上面连接支撑臂6下面连接支撑弹簧5，在支撑臂6的运动轨迹不改变的情况下，支撑臂6对支撑底板4的下压力相同，支撑弹簧5的形变程度不变，可以实现在同一压力下进行摩擦取样。所述支撑臂6通过万向接头连接支撑底板4。

[0038] 所述支撑托为圆台形支撑托1或阶梯圆柱形支撑托1′。所述衬底盒为第一衬底盒3或第二衬底盒3′。

[0039] 所述支撑托可以为圆台形支撑托1，其上表面与支撑弹簧5连接，连接表面中间部分向下凹，边缘处向上支撑，支撑部分内侧呈锥形向下与中间下凹部分接合，支撑托1上方带有第一压环7，用于支撑和压紧采样薄膜2。所述第一衬底盒3位于采样前的初始位置，在采样结束后，通过上下左右调整支撑臂6，使支撑托1置于第一衬底盒3中，松开第一压环7使采样薄膜2落于第一衬底盒3中，采样薄膜2与第一衬底盒3一起进行透光率测试。

[0040] 所述第一衬底盒3为底部封闭的中空圆柱形衬底盒，第一衬底盒3上方开口，配合支撑托1使用，使用时从下向上套住圆台形支撑托，用于承接采样薄膜。所述第一衬底盒3为透明材料制成。

[0041] 所述第一压环7的侧面与支撑托1向上支撑部分相配合，所述支撑托1为弹性塑料制成，当第一压环7向下压入时，支撑托1可稍向外张并挤压第一压环7。

[0042] 所述支撑托还可以为阶梯圆柱形支撑托1′，包括第一阶梯圆柱体和第二阶梯圆柱体。所述第一阶梯圆柱体上表面连接在支撑弹簧5下端，下表面接合第二阶梯圆柱体，下方外侧带有凹槽，可与下端压有采样薄膜的第二衬底盒3′进行卡扣连接。第一阶梯圆柱体直径大于第二阶梯圆柱体直径。

[0043] 所述第二衬底盒3′为中空圆柱形衬底盒，下方开口处带有向圆心突出的环形边缘，所述环形边缘用于放置采样薄膜2′，采样薄膜2′上面设置第二压环7′，用于将采样薄膜2′四周压接固定在第二衬底盒3′下端的环形边缘上。所述第二衬底盒3′上端内部带有向圆心突出的环形边缘，该环形边缘用于与支撑托1′下部的凹槽进卡扣连接。所述第二衬底盒
3′外部带有凹槽或螺纹。第二衬底盒3′上方带有两个对称豁口，方便与支撑托1′进行卡接或取下。

[0044] 所述第二压环7′置于第二衬底盒3′中，外径大于第二衬底盒3′下端环形边缘的内径。第二压环7′圆环部分带有向下突出的连接点，该连接点可以与第二衬底盒3′下方环形边缘上的凹槽形成卡扣连接，第二压环7′还可以与第二衬底盒3′内侧壁过盈配合，将采样薄膜2′压紧固定，防止其在受压过程中发生相对移动。所述支撑托1′的第二阶梯圆柱体直径和第二压环7′内径均小于第二衬底盒3′下端开口处环形边缘的内径。

[0045] 所述第二衬底盒3′可设置外套。所述第二衬底盒3′外套为底部封闭、上方开口的圆柱形外壳，由具有弹性的透明塑料制成，上方开口处带有向圆心延伸的环形边缘或者带有内螺纹，摩擦采样后，第二衬底盒3′外套可与第二衬底盒3′进行卡接或螺纹连接。第二衬底盒3′外套用于保护采样薄膜2′。

[0046] 当第二衬底盒3′与支撑托1′进行螺纹连接后，支撑托1′的第二阶梯圆柱体将采样薄膜2′向下顶出，用于摩擦采样。采样结束后，第二衬底盒3′被取下，采样薄膜2′恢复原状。采样机构返回初始位置，利用第二衬底盒3′套在第二衬底盒3′上，将第二衬底盒3′取下用于透光率测试，测试时可将第二衬底盒3′外套取下。

[0047] 所述采样薄膜为透明薄膜，如热塑性聚氨酯薄膜、弹性聚苯乙烯薄膜、热塑性丁苯橡胶薄膜、热塑性流化橡胶薄膜和有机硅橡胶薄膜(如高透明硅胶制备的薄膜，由信越化学工业株式会社生产，型号为KE-2060)。在本发明中，所述采样薄膜具有良好弹力和强度，优异的耐磨性和吸附性能，能够在小幅拉伸状态下保持薄膜完整，完成摩擦过程中吸附设备表面的残留物质，并且采样薄膜不会释放、残留有毒有害物质。

[0048] 所述采样薄膜透光率不小于80％，优选为90％，更优选为95％。

[0049] 所述采样薄膜拉伸强度为3～12Mpa，优选为5～10MPa，更优选为7～9MPa。

[0050] 测试过程中，所述采样薄膜对设备表面施加压强为50～1500pa，优选为200～1200pa，更优选为300～1000pa。如果压强过小，采样机构取样不充分，如果压强过大，容易损伤采样薄膜。

[0051] 本发明中提供的检测系统适用于检测的设备表面粗糙度为Ra<0.8μm，优选为Ra<0.6μm，更优选为Ra<0.4μm。

[0052] 本发明中的制药设备的清洗验证检测系统的控制单元连接检测单元和驱动机构。所述驱动机构通过支撑臂6对采样机构进行施加压力，控制采样机构的运动轨迹进行摩擦采样。采样后，被取出的采样薄膜和衬托盒移送至检测单元进行透光率检测。在本发明的一种优选方式中，采样机构采样后回到初始位置取下衬托盒，进行透光率的检测。

[0053] 在采样薄膜与设备待测表面的反复摩擦过程中，如果制药设备的腔体内壁未清洁干净，存在残留，那么残留的物质就会沾附到采样薄膜上；如果制药设备的腔体内壁是彻底清洁干净的，不存在残留，则采样薄膜上不会携带任何物质。

[0054] 检测待测设备前，应进行空白采样及其透光率测试。所述空白采样为在清洁设备表面上利用采样机构进行采样和透光率测试，所述清洁设备表面是指制药设备药品接触表面，该表面经过验证，符合药品生产验证指南等规定中的要求，所述采样和透光率测试与正式测试方法及过程相同。

[0055] 如果采样后薄膜的采样平面的透光率低于空白采样薄膜的透光率，则说明制药设备的腔体内壁上的残留物质沾附到了采样薄膜上，导致其透光率下降，也就说明制药设备的腔体内部的清洁不彻底，此时控制单元会发出清洁不彻底的提示。如果采样后采样薄膜的透光率与空白采样薄膜的透光率基本符合，说明没有其他物质沾附到采样薄膜上，制药设备的腔体内部是清洁彻底的，此时控制单元发出清洁彻底的提示。

[0056] 优选地，所述制药设备的清洗验证检测系统，还包括显示单元，所述显示单元与控制单元连接，用于显示检测结果的提示。显示单元可以安装在机架上，从而使检测人员可以随时了解判断结果。

[0057] 本发明还提供管理计算机与控制单元相连接，控制单元将判断结果自动上传至管理计算机，管理计算机运行有数据记录模块、数据库以及评估模块。

[0058] 所述数据库内存储多个清洁程序，不同的制药设备对应着不同的清洁程序，对某一个制药设备执行设定清洁程序后，清洗验证检测系统对该制药设备进行检测，控制单元自动将判断结果上传至管理计算机中，由数据记录模块将这一次的判断结果与该清洁程序进行关联记录。该设计进一步提高了对于制药设备的清洁状况的检测、监控和管理效率，方便检测人员对制药设备以及各清洁程序进行检查、监控和管理。

[0059] 所述评估模块用于记录和标记不同的清洁程序进行清洗验证检测的判断结果，方便操作人员对清洗程序进行评估。

[0060] 在本发明中，还提供了通过上述制药设备的清洗验证检测系统对制药设备进行检测的方法，包括以下步骤：

[0061] 步骤1、配置待检测物质的各浓度梯度的标准溶液，将标准溶液涂覆在清洁的设备表面。

[0062] 在本发明中，根据待测制药设备中残留物质的种类和预测的浓度范围设置浓度梯度进行标准溶液的配置。

[0063] 所述浓度梯度为3～12个，优选设置3～9个，更优选设置3～7个。

[0064] 所述各浓度梯度的标准溶液分别均匀分布在规定面积的制药设备表面，溶液干燥后待用。

[0065] 步骤2、做残留量～透光率标准曲线。

[0066] 将步骤1中分布有同一浓度标准溶液的设备表面等分成若干份待测表面，如2份、3份或4份，对所述设定浓度下待测表面分别进行采样机构取样。

[0067] 所述每等分表面进行一次采样机构取样并测试透光率，得到若干个平行标准样品透光率测试值Am-n，m为浓度梯度个数，所述m为3～12，优选设置3～9，更优选设置3～7，n为平行标准样品个数，所述n为2、3或4，优选2或3。涂有标准溶液的表面以同样的方法进行等分、取样和测试。

[0068] 根据标准溶液浓度和取出量可以计算得到每等分面积上分布的物质含量Cm。

[0069] 选取符合验证标准的洁净设备表面n等分表面。

[0070] 所述洁净设备表面n等分表面的面积与上述分布有标准溶液的设备表面等分的面积相同，份数相同。对清洁设备等分表面分别进行采样机构取样和透光率测试，得到透光率测试值，即空白样品透光率Bn。

[0071] 根据标准样品透光率测试值Am和空白样品透光率B的差值可以得到由于采样薄膜吸附残留物而降低的透光率为(B-Am)，对应该区域上残留物的物质含量可以得到残留物含量-透光率标准曲线为Cm～(B-Am)曲线。

[0072] 所述标准样品透光率测试值Am为分布有同一浓度标准溶液若干等分设备表面的透光率测试值Am-n的平均值，所述空白样品透光率B为洁净设备表面n等分表面测试的透光率Bn的平均值。

[0073] 所述标准曲线的线性表现为相关系数R2>0.98，优选为R2>0.99，更优选为R2>0.999。

[0074] 所述若干个平行标准样品透光率测试值Am-n的相对标准偏差为RSD≤5％，所述若干个空白样品透光率Bn的相对标准偏差为RSD≤5％。

[0075] 步骤3、对待检测设备进行检测。

[0076] 所述待检测设备的检测过程分为几个步骤：

[0077] 步骤3-1、对待检测设备进行目测观察，对制药设备药品的接触表面进行分区。

[0078] 所述目测观察为观察残留物的残留量情况，人为对目视残留量不同的区域进行分区并测量计算各区域面积。

[0079] 步骤3-2、对分区进行分别检测。

[0080] 随机选取所述分区中待检测设备表面i个等面积区域，对i个等面积区域分别进行采样机构采样和透光率测试，得到分区中待检测设备的采样透光率为Dn。

[0081] 所述等面积区域面积与步骤2中单个空白样品透光率测试中的检测面积相同，单个空白样品透光率测试中的检测面积为s，所述分区面积为S0。

[0082] 所述i为2～12，优选为3～9，更优选为3～7。所述待检测设备的采样透光率Dn的相对标准偏差为RSD≤5％。

[0083] 根据所述残留物含量～透光率标准曲线计算得到分区中待检测设备i个等分区域采样后测试得到的残留物含量为Ci，计算Ci的平均值，得到分区中待检测设备i个等面积区域残留物含量的平均值C0。

[0084] 所述分区中待检测设备i个等分区域采样后测试得到的残留物含量Ci的相对标准偏差为RSD≤5％。

[0085] 所述分区待检测设备残留物质的残留量为

[0086] 步骤3-3、计算总残留量。

[0087] 计算加和各分区待检测设备残留物质的残留量，得到待检测制药设备残留物的总残留量M。

[0088] 本发明提供的清洗验证检测系统能够按照设定程序进行采样及测试，相比传统的棉签取样法，通过该检测系统的采样过程更容易统一采用条件，减少人为因素的影响。本发明中的检测系统通过测试采样薄膜的透光率，检测快速准确，另外，可通过增大采样面积实现痕量残留的准确测量，避免了棉签取样法中回收率低和提取不完全的问题。

[0089] 尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。