雷公藤红素在制备抗硬皮症药物中的应用

摘要

本发明属于医药领域，涉及雷公藤红素在制备抗硬皮症药物中的应用。本发明通过动物实验证实，雷公藤红素能够有效减轻小鼠硬皮症，其功效主要表现在能够减轻硬皮症患处部位炎性细胞的浸润以及胶原蛋白的沉积。雷公藤红素属于天然产物，生物利用度高、性质稳定，具有临床使用价值。本发明将雷公藤红素作为新的抗硬皮症药物或者其辅助成分进行开发，抗硬皮症作用明显，绿色环保，将为治疗硬皮症疾病提供一种新的途径和手段。

权利要求

1.雷公藤红素在制备抑制或治疗硬皮症药物中的应用，其特征在于，所述雷公藤红素的分子式为：C29H38O4，其结构如式(I)所示：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雷公藤红素通过抑制炎性介质生成/或浸润，减少胶原沉积，改善硬皮症症状。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述炎性介质为TNF-α、TGF-β、IL-1β。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述雷公藤红素的用药量为每kg个体体重施用0.5-5mg。

5.雷公藤红素在制备抑制或治疗硬皮症过程中生成的炎性介质的药物中的应用，其特征在于，所述雷公藤红素的分子式为：C29H38O4，其结构如式(I)所示：

6.雷公藤红素在制备减少或治疗硬皮症过程中沉积的胶原蛋白的药物中的应用，其特征在于，所述雷公藤红素的分子式为：C29H38O4，其结构如式(I)所示：

7.如权利要求1-6之任一项所述的应用，其特征在于，所述雷公藤红素用于减少皮肤的硬度和/或厚度。

说明书

雷公藤红素在制备抗硬皮症药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，涉及雷公藤红素在制备抗硬皮症药物中的应用。

背景技术

[0002] 物理性机械损伤，病毒、细菌引起的感染，暴露于毒素等一些原因会引起不同程度的组织损伤,而纤维化一般发生在组织损伤后伤口愈合的过程中，它是由于组织修复过度引起的。与组织纤维化相关的病症实例有很多，一般包括皮肤瘢痕的形成、肝纤维化、肾纤维化(包括糖尿病引起的肾病)、肺间质纤维化、肾小球性肾炎、心力衰竭(缺血性的和非缺血性的)、硬皮症等。

[0003] 当前，纤维化的发病机制尚未完全清楚。正常情况下，成纤维细胞的增殖和功能会被机体严密调控，但在持续的炎症或组织损伤等病理状态下，由结缔组织蛋白的产生所造成的组织修复也会持续不断地进行，当组织修复过度时，便会形成瘢痕，从而形成纤维化。究其原因，很可能是由于成纤维细胞的异常增殖和细胞外基质的代谢障碍而引起。而成纤维细胞生长因子(FGF家族)、转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)等细胞因子均能引起这种现象。本质上纤维化的发生是组织受损后机体为了自我保护而进行的修复反应，但增生后的结缔组织不具备器官原有的实质细胞的功能。当该修复反应过度时，会导致器官的功能下降和纤维化。如果组织细胞外基质过度沉积，还有可能会导致组织结构被破坏而发生器官硬化。

[0004] 系统性硬化症，又被称为系统性纤维化或硬皮症，是一种自身免疫性疾病，最主要的外部特征就是胶原堆积造成的皮肤增厚和小动脉损伤。目前临床常见的有两种形式的硬化症：局部性硬化症和全身性硬化症。局部性硬化症主要影响面部、手和脚的皮肤。而全身性硬化症除了涉及皮肤外，还会发展到内脏器官，包括肾脏、心脏、肺和胃肠道等。现有数据表明局部性系统性硬化症患者的10年生存率为75％；10至20年内有将近10％发展为肺动脉高压。全身性系统性硬化症患者的10年生存率仅为55％，最常见的死亡原因是肺、心脏和肾脏的衰竭。除此之外，这些患者罹患癌症的风险也略有增加。

[0005] 雷公藤红素是一种从雷公藤植物根中分离出来的具有生物活性的五环三萜类化合物，至今尚未见有关雷公藤红素对硬皮症疾病治疗作用的报道。雷公藤红素生物利用度高、性质稳定，在治疗慢性炎症，自身免疫性疾病，哮喘和神经退行性疾病方面已显示出一定的效果。本发明所述的雷公藤红素拟通过减少炎性细胞的浸润和胶原的沉积，从而改善硬皮症等疾病患者的症状。

发明内容

[0006] 本发明的目的是提供涉及雷公藤红素在制药中的新的用途，具体涉及雷公藤红素在制备系统性硬化症(硬皮症)治疗药物中的用途。

[0007] 本发明的目的是提供涉及雷公藤红素在制药中的新用途，具体涉及雷公藤红素在制备硬皮症治疗药物中的用途。其中，所述硬皮症指皮肤厚度增加和胶原沉积。

[0008] 本发明中，所述雷公藤红素通过抑制炎性介质生成，减少胶原沉积，改善硬皮症症状。

[0009] 其中，所述炎性介质为TNF-α、TGF-β、IL-1β。

[0010] 本发明所述的雷公藤红素，又名Celastrol，其结构如式(I)所示：

[0011]

[0012] 其相关性质如下：

[0013] 【别名】南蛇藤素

[0014] 【英文名】Celastrol

[0015] 【分子式】C29H38O4

[0016] 【分子量】450.61

[0017] 【CAS号】34157-83-0

[0018] 【检测方式】高效液相色谱法HPLC≥98％

[0019] 【性状】本品为红色针状晶体

[0020] 【提取来源】来源于卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的根部树皮以及茎皮去木质部分。

[0021] 【理化性质】熔点为185～200℃，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿，难溶于水。

[0022] 本发明雷公藤红素购自上海诗丹德生物技术有限公司，货号：ST078801。

[0023] 本发明中，将所述雷公藤红素注入动物个体(如小鼠腹腔)中，所述雷公藤红素的终浓度为0.5-5mg/kg。优选地，所述雷公藤红素的终浓度为1mg/kg。

[0024] 本发明对诱导的系统性硬化症(硬皮症)动物模型进行了体重监测，并检测了Ⅰ型胶原(colla I)、α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，以及组织中羟脯胺酸的含量，实验结果显示，所述雷公藤红素能减轻硬皮症患处部位炎性细胞的浸润以及胶原蛋白的沉积，从而改善硬皮症症状。

[0025] 本发明还提出了雷公藤红素在制备抑制或治疗硬皮症过程中生成的炎性介质的药物中的应用。

[0026] 其中，所述雷公藤红素的分子式为：C29H38O4，其结构如式(I)所示：

[0027]

[0028] 本发明还提出了雷公藤红素在制备减少或治疗硬皮症过程中沉积的胶原蛋白的药物中的应用。其中，所述雷公藤红素的分子式为：C29H38O4，其结构如式(I)所示：

[0029]

[0030] 其中，所述雷公藤红素用于减少皮肤的硬度和/或厚度。

[0031] 本发明的有益效果在于：本发明将雷公藤红素作为新的抗硬皮症药物或者其辅助成分进行开发，抗硬皮症作用明显，绿色环保，将为治疗硬皮症疾病提供一种新的途径和手段。1mg/kg雷公藤红素处理后，能显著轻小鼠皮肤胶原沉积，与对照组相比，皮肤的硬度以及厚度显著下降。

附图说明

[0032] 图1为实施例1的HE染色的对照组与给予雷公藤红素(1mg/kg)动物皮肤组织病理图。

[0033] 图2为实施例1的天狼星红染色的对照组与给予雷公藤红素(1mg/kg)动物皮肤组织病理图。

具体实施方式

[0034] 结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

[0035] 实施例1雷公藤红素减轻博来霉素诱导的小鼠硬皮症。

[0036] 具体地，雷公藤红素可以减轻博来霉素诱导的皮肤厚度增加和胶原沉积。

[0037] (1)实验动物

[0038] 24只雌性Balb/c小鼠，饲养于SPF级。每12小时光照/黑暗交替，自由采食饮水。饲养和实验过程中遵守实验动物管理与保护的有关准则。本实验所采用的实验动物购自斯莱克公司。

[0039] (2)实验分组与处理

[0040] 6-8周的Balb/c雌性小鼠随机分为3组，每组8只。分别为正常对照组：PBS+Vehicle；造模+药物对照组：博来霉素(100μl，1mg/ml溶于PBS缓冲液)诱导硬皮症组，皮下注射BLM+Vehicle；造模+雷公藤红素治疗组：Celastrol 1mg/kg腹腔注射，BLM+Celastrol。其中，雷公藤红素溶解在新鲜配制的含有0.1％DMSO和0.3％Tween-80的PBS中，正常对照组和造模+药物对照组都给予等体积的0.1％DMSO和0.3％Tween-80的PBS溶液。

[0041] 实验周期为四周，期间每周监测体重两次。实验周期结束时，采用二氧化碳窒息法处理动物，并迅速分离背部皮肤，测量皮肤厚度，并固定以备组织染色使用。实验结果如图1、图2所示。

[0042] 与正常对照组(PBS+Vehicle)相比，使用博来霉素处理后的博来霉素(100μl，1mg/ml溶于PBS缓冲液)诱导硬皮症组的小鼠的皮肤厚度和胶原沉积量显著增加。但用雷公藤红素处理后的造模+雷公藤红素治疗组的小鼠的皮肤的厚度得到了明显的改善。

[0043] 羟脯胺酸含量测定以及天狼星红染色结果表明，在博来霉素诱导硬皮症组，羟脯胺酸的含量和胶原的积累增加显著，而造模+雷公藤红素治疗组则显著改善，这说明雷公藤红素的处理使得羟脯胺酸的含量和胶原的积累显著减少。

[0044] 本发明保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。