制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的方法

摘要

本发明的目的是提供一种制备下式(4)的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的工业化并经济的方法：本发明提供一种制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)的方法，该方法至少包括以下步骤：在三氧化硫络合物和下式(3)的胺化合物存在下，用下式(2)的亚砜化合物使下式(1)的(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇氧化，以形成上述(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)：其中R1代表具有1至12个碳原子的一价烃基，其中R2、R3和R4各自独立地代表具有1至12个碳原子的一价烃基，或者R3和R4可彼此键合以形成具有3至12个碳原子的二价烃基R3-R4。

权利要求

1.一种制备下式(4)的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的方法：该方法至少包括以下步骤：

在三氧化硫络合物和下式(3)的胺化合物存在下，用下式(2)的亚砜化合物使下式(1)的(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇氧化，以形成上述(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)：其中R1代表具有1至12个碳原子的一价烃基，其中R2、R3和R4各自独立地代表具有1至12个碳原子的一价烃基，或者R3和R4可彼此键合

3 4

以形成具有3至12个碳原子的二价烃基R-R。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述三氧化硫络合物选自由三氧化硫吡啶络合物、三氧化硫三甲胺络合物、三氧化硫三乙胺络合物、三氧化硫乙基二异丙胺络合物和三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物构成的组。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胺化合物(3)选自由三烷基胺化合物和环状叔胺化合物构成的组。

说明书

制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的方法。

背景技术

[0002] (E2,Z6)-2,6-壬二烯醛是已知的用于制备(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛的有用中间体，(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛是红颈天牛(学名：Aromia bungii)的聚集信息素，红颈天牛是已知的诸如樱桃、日本杏、桃和李子等蔷薇科树木的害虫(下面提到的非专利文献1)。需要建立一种工业化并经济的方法来制备上述中间体(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛，以开发一种用于使用红颈天牛的聚集信息素防治红颈天牛的新技术。

[0003] 据报道，制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛有以下方法：一种方法包括将作为起始原料的1,5-己二炔的两个炔基末端分别乙基化和二乙氧基甲基化，然后进行部分氢化(非专利文献1，如下所述)；一种方法以4-吡喃氧基丁醛开始，其中进行两次维蒂希(Wittig)反应(非专利文献2，如下所述)；一种方法使(1,3-二氧戊环-2-基甲基)三苯基溴化鏻与碱反应，然后与Z-4-庚醛进行维蒂希反应(非专利文献3，如下所述)；一种方法使Z,Z,Z-1,4,7-环壬三烯进行臭氧分解(ozonolysis)(非专利文献4，如下所述)。

[0004] 现有技术列表

[0005] [非专利文献1]F.Sondheimer,J.Am.Chem.Soc.,74,4040(1952)

[0006] [非专利文献2]J.Matikainen等,Tetrahedron,59(4),567(2003)

[0007] [非专利文献3]M.Reid等,Chem.Commun.,18,2284(2003)

[0008] [非专利文献4]H.H.Mustafa等,Chemistry and physics of Lipids,183,34(2014)

发明内容

[0009] 然而，非专利文献1中报道的方法存在的问题是该方法需要许多生产步骤并且乙基化步骤中的选择性低。非专利文献2中报道的方法存在的问题是维蒂希反应的收率极低。

[0010] 非专利文献3中报道的方法存在的问题是，在制备用于维蒂希反应的试剂的步骤中，需要1-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸烯作为碱，但是，这种碱难以在工业上大量获得。非专利文献4中报道的方法存在的问题是臭氧分解难以在工业上进行。

[0011] 如上所述，传统方法存在许多问题，并且不可能以工业化并经济的方式大规模生产。

[0012] 本发明是在这些情况下完成的，其目的是克服现有技术的问题，并提供一种制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的工业化并经济的方法。

[0013] 作为深入研究的结果，本发明人发现，通过在三氧化硫络合物和胺化合物的存在下，用亚砜化合物使(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(其是已知的可工业上大量获得的香料)氧化，能够以高选择性和高收率生产(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛，从而完成了本发明。

[0014] 根据本发明的一个方面，提供一种制备下式(4)的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的方法：

[0015]

[0016] 该方法至少包括以下步骤：

[0017] 在三氧化硫络合物和下式(3)的胺化合物存在下，用下式(2)的亚砜化合物使下式(1)的(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇氧化，以形成上述式(4)的上述(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)：

[0018]

[0019] 其中R1代表具有1至12个碳原子的一价烃基，

[0020] 其中R2、R3和R4各自独立地代表具有1至12个碳原子的一价烃基，或者R3和R4可彼此键合以形成具有3至12个碳原子的二价烃基R3-R4。

[0021] 本发明可以有效地、工业化地并经济地制备(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛，它是用于制备作为红颈天牛的聚集信息素的(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛的有用中间体。

具体实施方式

[0022] 下面描述根据本发明制备下式(4)的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛的方法。

[0023]

[0024] 如上述反应式所示，该方法至少包括，在作为活化剂的三氧化硫络合物和上式(3)的胺化合物(下文称为“胺化合物(3)”)的存在下，用上式(2)的亚砜化合物(下文称为“亚砜化合物(2)”)作为氧化剂，使上式(1)的(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(下文称为“(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)”)氧化，来制备上式(4)的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(下文称为“(E2,Z6)-
2,6-壬二烯醛(4)”)。

[0025] 1.(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)作为起始原料

[0026] (Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)可商购或可在室内合成。

[0027] 2.亚砜化合物(2)

[0028] 亚砜化合物(2)用作用于上述氧化的氧化剂。式(2)中的R1代表具有1至12个，优选1至6个碳原子的一价烃基。

[0029] R1的实例包括直链饱和烃基，如甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、和1-十二烷基基团；支链饱和烃基，如1,1-二甲基乙基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、和2-甲基丁基基团；直链不饱和烃基，如2-丙烯基基团；支链不饱和烃基，如2-甲基-2-丙烯基基团；环状饱和烃基，如环丙基基团；芳基，如苯基基团；和芳烷基，如苄基基团。还包括其异构体。烃基的氢原子可以被诸如甲基或乙基的基团取代。

[0030] 考虑到反应性或操作性，R1优选为甲基、乙基、1-丙基或1-十二烷基基团。

[0031] 亚砜化合物(2)的实例包括二甲亚砜、甲基乙基亚砜、甲基丙基亚砜、甲基丁基亚砜、甲基戊基亚砜、甲基十二烷基亚砜、甲基1-甲基乙基亚砜、甲基2-甲基丙基亚砜、甲基1,1-二甲基乙基亚砜、甲基苯基亚砜和甲基苄基亚砜。考虑到价格、可获得性、反应性或副产物的气味，亚砜化合物(2)优选为二甲基亚砜和甲基十二烷基亚砜。如果需要，亚砜化合物(2)可以单独使用或组合使用。亚砜化合物(2)可以是市售的。

[0032] 考虑到反应性或收率，亚砜化合物(2)的使用量优选为每mol(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)1.0mol至70.0mol，更优选为1.5mol至50.0mol。

[0033] 3.三氧化硫络合物

[0034] 三氧化硫络合物用作上述氧化的活化剂。三氧化硫络合物的实例包括三氧化硫吡啶络合物、三氧化硫三甲胺络合物、三氧化硫三乙胺络合物、三氧化硫乙基二异丙胺络合物和三氧化硫N,N-二甲基甲酰胺络合物。考虑到反应性，三氧化硫络合物优选为三氧化硫吡啶络合物。如果需要，三氧化硫络合物可以单独使用或者组合使用。三氧化硫络合物可以是市售的。

[0035] 考虑到反应性或收率，三氧化硫络合物的使用量优选为每mol(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)1.0mol至10.0mol，更优选为2.0mol至5.0mol，进一步更优选为2.5mol至3.5mol。

[0036] 考虑到反应性或收率，亚砜化合物(2)与三氧化硫络合物的摩尔比优选为10.0至15.0。

[0037] 三氧化硫络合物可以在用适当的溶剂，例如二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯稀释后加入。

[0038] 4.胺化合物(3)

[0039] 胺化合物(3)用作上述氧化的助剂。式(3)中的R2、R3和R4各自独立地代表具有1至12个、优选1至6个碳原子的一价烃基，或者R3和R4可以彼此键合以形成具有3-12个、优选3-6个碳原子的二价烃基R3-R4。

[0040] R2、R3和R4可以与针对亚砜化合物(2)定义的R1相同或不同。

[0041] 二价烃基R3-R4的实例包括直链饱和烃基，如1,3-丙烯、1,4-丁烯、1,5-戊烯、1,6-己烯、1,7-庚烯、1,8-辛烯、1,9-壬烯、1,10-癸烯、1,11-十一烯和1,12-十二烯基团；支链饱和烃基，如2,2-二甲基-1,3-丙烯、1,3-丁烯和2,3-二甲基-1,3-丁烯基团；直链不饱和烃基，如1,3-亚丙烯和1,4-亚丁烯基团；支链不饱和烃基，如2-亚甲基-1,3-丙烯基团；和环状烃基，如1,2-环丙烯和1,2-环丁烯基团。还包括其异构体。烃基的氢原子可以被诸如甲基或乙基的基团取代。

[0042] 胺化合物(3)的实例包括：三烷基胺化合物，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三辛胺、三(十二烷基)胺、二异丙基乙胺、二甲基辛胺、和双十二烷基乙胺；和环状叔胺化合物，如N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-丁基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷和N-丁基吡咯烷。考虑到价格、可获得性或反应性，胺化合物(3)优选为三甲胺、三乙胺和三丙胺。如果需要，胺化合物(3)可以单独使用或组合使用。胺化合物(3)可以是市售的。

[0043] 考虑到反应性或收率，胺化合物(3)的使用量优选为每mol(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)1.0mol至10.0mol，更优选为3.0mol至6.0mol。

[0044] 考虑到反应性或收率，胺化合物(3)与三氧化硫络合物的摩尔比优选为1.0至2.0，更优选1.5至1.8。

[0045] 5.氧化

[0046] 如果需要，氧化可以在溶剂中进行。

[0047] 氧化中使用的溶剂没有特别限制，只要它不会对氧化产生不利影响即可。溶剂的实例包括基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷和四氯乙烷，以及基于烃的溶剂，如戊烷、己烷、庚烷和环己烷。考虑到反应性或收率，溶剂优选为二氯甲烷。如果需要，氧化中使用的溶剂可以单独使用或组合使用。溶剂可以是市售的。

[0048] 用于氧化的亚砜化合物(2)或胺化合物(3)也可用作溶剂。

[0049] 考虑到经济性或反应性，溶剂的使用量优选为每mol(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)1000.0g至10000.0g，更优选为3000.0g至8000.0g。

[0050] 考虑到反应速率或收率，反应温度优选为-50℃至80℃，更优选为0℃至50℃。

[0051] 氧化的持续时间可以根据例如溶剂和生产规模而变化。考虑到生产率，其范围优选为1小时至30小时，更优选1小时至12小时。

[0052] 本发明人发现，当在三氧化硫络合物和胺化合物(3)存在下用亚砜化合物(2)进行氧化时，(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)的羟基被氧化成醛基，同时，在3位的双键重排到2位，然后充分进行异构化。

[0053] 在上述氧化条件下，即在三氧化硫络合物和胺化合物(3)存在下用亚砜化合物(2)，可以高纯度、高收率和高选择性地生产(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)。

[0054] 6.由(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)合成(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛

[0055] 可以根据本发明制备的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)是制备下式(5)的(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛的有用中间体，(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛是红颈天牛(学名：Aromia bungii)的聚集信息素，红颈天牛被认为是例如樱桃、日本杏、桃和李子的害虫。

[0056]

[0057] 制备方法包括将(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)环氧化以形成上述(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛(5)的步骤。

[0058] 环氧化可以通过例如使(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)与环氧化剂在溶剂中反应来进行。

[0059] 环氧化剂的实例包括具有1至7个碳原子的有机过羧酸化合物，如过甲酸、过乙酸、过丙酸、过三氟乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸和4-硝基过苯甲酸，和二氧杂环丙烷化合物，如3,3-二甲基-1,2-二氧杂环丙烷、3-乙基-3-甲基-1,2-二氧杂环丙烷、3-甲基-3-三氟甲基-1,2-二氧杂环丙烷、3,3-二氟-1,2-二氧杂环丙烷和1,2-二氧杂螺[2,5]辛烷。考虑到反应性、收率或操作容易性，环氧化剂优选是过甲酸、过乙酸或间氯过苯甲酸，更优选间氯过苯甲酸。如果需要，环氧化剂可以单独使用或组合使用。环氧化剂可以是市售的。

[0060] 考虑到经济性或反应性，环氧化物的使用量优选为每mol(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)1.0mol至3.0mol，更优选1.0mol至1.5mol。

[0061] 环氧化可以是Jacobsen-Katsuki环氧化条件或Shi不对称环氧化条件下的不对称环氧化。

[0062] 当有机过羧酸化合物用作环氧化剂时，如果需要，可以向反应体系中加入碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，以防止反应体系由于衍生自有机过羧酸化合物的羧酸化合物而变为酸性。

[0063] 用于环氧化的溶剂的实例包括：基于卤素的溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷和四氯乙烷；烃溶剂，如戊烷、己烷、庚烷和环己烷；芳香族溶剂，如苯和甲苯；醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷、叔丁基甲基醚和甲基四氢吡喃；酯溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；和腈溶剂，如乙腈。考虑到反应性或收率，用于环氧化的溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。如果需要，这些溶剂可以单独使用或组合使用。溶剂可以是市售的。

[0064] 考虑到经济性或反应性，溶剂的使用量优选为每mol(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)1000.0g至5000.0g，更优选为2000.0g至4000.0g。

[0065] 考虑到反应速率或收率，反应温度优选为-30℃至50℃，更优选为-10℃至30℃。

[0066] 环氧化的持续时间可以根据例如溶剂和生产规模而变化。考虑到生产率，其范围优选为1小时至30小时，更优选为1小时至15小时。

[0067] 7.(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛(5)

[0068] (E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛(5)的实例包括下式(5-1)的(E2,R6,S7)-6,7-环氧-2-壬烯醛：

[0069]

[0070] 和下式(5-2)的(E2,S6,R7)-6,7-环氧-2-壬烯醛：

[0071]

[0072] 及其混合物。

[0073] [实施例]

[0074] 参考以下实施例进一步描述本发明。应该理解，本发明不限于这些实施例或由这些实施例限制。

[0075] 除非另有说明，否则本文所用的术语“纯度”是指通过气相色谱(GC)分析获得的面积百分比。术语“生产比率”是指通过GC分析获得的面积百分比的相对比率。术语“收率”是指从通过GC分析获得的面积百分比计算出的产物的重量百分比。因此，该收率是基于GC面积百分比的降低的收率。由于反应中的原料和产物并不总是具有100％的纯度，因此通过以下等式会降低收率：降低的收率(％)＝{[(反应获得的产物的重量×GC面积百分比)/产物的分子量]÷[起始原料的重量×GC面积百分比)/起始原料的分子量]}×100。GC中的检测灵敏度可能因化合物而异，因此降低的收率有时可能超过100％，特别是当原料和/或产物是粗制的时候。

[0076] GC条件：GC：毛细管气相色谱仪GC-2010，来自(ex)岛津公司；柱：DB-5，0.25mm×0.25mmφ×30m；载气：He(1.55mL/min)；探测器：FID；柱温：在60℃保持3分钟，然后以10℃/min的速率升至250℃。

[0077] 实施例1：(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)的制备

[0078] 用氮气吹扫装有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入(Z3,Z6)-3,6-壬二烯-1-醇(1)(140.22g，1.0mol)、三乙胺(505.95g，5.0mol)和二氯甲烷(5000.0g)，温度保持在20℃至25℃。将三氧化硫吡啶络合物(477.48g，3.0mol)在二甲基亚砜(2968.9g，38.0mol)中的溶液在25℃至28℃在2小时内滴加到所得反应混合物中，并搅拌5小时。然后，将混合物冷却至0℃，加入5.0wt％盐酸水溶液(3000.0g)，同时防止混合物的温度超过25℃。然后，将所得混合物分层，除去水层。依次用水(2400.0g)、5.0wt％碳酸氢钠水溶液(2500.0g)和10.0wt％氯化钠水溶液(2400.0g)洗涤如此获得的有机层。在减压下除去由此获得的有机层中的溶剂。将所得浓缩物蒸馏纯化，得到(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)(沸点：70℃至73℃/8mmHg，94.40g：0.68mol，收率：68.3％，纯度：86.9％)。[(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)]：[(Z3,Z6)-3,6-壬二烯醛(1)]的生产比率为98.4：1.6。

[0079] 以下是由此生产的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)的谱数据。

[0080] 核磁共振谱：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ0.95(3H,t,J＝7.45Hz),2.02(2H,dq,J＝7.6,7.5Hz),2.24(2H,dt,J＝7.3,7.3Hz),2.38(2H,dt,J＝7.1,7.0Hz),5.29(1H,dtt,J＝
10.8,7.2,1.7Hz),5.43(1H,dtt,J＝10.7,6.5,1.6Hz),6.11(2H,dt,J＝15.7,8.0,1.4Hz),
6.82(1H,dt,J＝14.2,7.8Hz),9.48(1H,d,8.0Hz)。

[0081] 核磁共振谱：13C-NMR(126MHz,CDCl3):δ14.05,20.52,25.37,32.67,43.71,133.16,133.25,157.99,193.95。

[0082] 质谱EI-质谱(70eV)：m/z 138(M+),123,109,94,81,70,70,69,53,41,27。

[0083] 红外吸收谱(ATR法)：ν(cm-1)719,973,1105,1133,1175,1303,1455,1637,1693,2734,2874,2933,2963,3008。

[0084] 参考例1：(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛(5)的制备

[0085] 用氮气吹扫装有搅拌器、冷凝器和温度计的反应器中的空气。然后，向反应器中加入实施例1中得到的(E2,Z6)-2,6-壬二烯醛(4)(138.21g，1.0mol)和二氯甲烷(3000.0g)，并将所得混合物冷却至-5℃。在3小时内在-5℃至0℃向所得混合物中加入30wt％含水间氯过苯甲酸(308.2g，1.25mol)，随后在0℃至5℃搅拌10小时。接下来，滤出沉淀的晶体，依次用10.0wt％硫代硫酸钠水溶液(2000.0g)、2.0wt％氢氧化钠水溶液(2000.0g)和20.0wt％氯化钠水溶液(2000.0g)洗涤过滤物。在减压下除去如此获得的有机层中的溶剂。将所得浓缩物蒸馏纯化，得到(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛(5)(沸点：70℃至72℃/1.5mmHg，127.9g：0.83mol，收率：82.6％，纯度：95.2％)。

[0086] 以下是由此生产的(E2)-顺-6,7-环氧-2-壬烯醛(5)的谱数据。

[0087] 核磁共振谱1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.02(3H,t,J＝7.5Hz),1.51(2H,m),1.65(1H,m),1.76(1H,m),2.51(2H,m),2.88(1H,dt,J＝6.5,4.2Hz),2.92(1H,dt,J＝7.7,3.8Hz),6.13(1H,ddt,J＝15.7,7.6,1.5Hz),6.87(1H,dt,J＝15.5,6.7Hz),9.49(1H,d,J＝
7.6Hz)。

[0088] 核磁共振谱13C-NMR(126MHz,CDCl3):δ10.46,21.02,26.16,29.79,56.16,58.26,133.28,156.82,193.69。

[0089] 质谱EI-质谱(70eV)：m/z 125(M+-C2H5),112,97,85,68,67,59,55,41,39,29。

[0090] 红外吸收谱(ATR法)：ν(cm-1)816,905,975,1016,1095,1129,1311,1391,1458,1638,1691,1731,2877,2936,2971。