一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐无水合物晶型的制备方法，搅拌西他列汀单体和醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10-15分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料得到。这种晶型制备方法能够制备得到收率高、纯度高、颗粒性好的西格列汀磷酸盐无水合物晶型。

权利要求

1.一种西他列汀无水合物晶型的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：a.将西他列汀单体和醇混合搅拌至溶清后热滤，用醇淋洗；

b.高温下在滤液中滴加磷酸进行结晶；

c.滴毕后降温；

d.保温毕进行抽滤、洗涤、干燥，即得。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a.将现有技术中已知的任意西他列汀单体晶型和醇混合搅拌至溶清后热滤，用醇淋洗；

b.高温下在滤液中滴加磷酸和醇进行结晶；

c.滴毕后降温；

d.保温毕进行抽滤、洗涤、干燥，即得。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇、乙醇或它们任意比例的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醇与西他列汀单体的体积比为2：1-20：1。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述滴加磷酸温度为65-80℃。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述滴加一部分磷酸后加入晶种或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述滴毕后降温。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述真空烘箱干燥时间为至少14小时后。

9.一种西他列汀无水合物晶型的制备方法，其特征在于，搅拌西他列汀单体和甲醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10-15分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料。

10.一种西他列汀无水合物晶型的制备方法，其特征在于，搅拌西他列汀单体和甲醇的混合溶液，升温溶清，过滤，滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后不加入晶种，保温20-30分钟，继续滴加磷酸，滴毕后降温，保温毕，抽滤，干燥至少14小时后收料。

说明书

一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种西格列汀磷酸盐无水合物晶型的制备方法。

背景技术

[0002] 西他列汀磷酸盐为二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂类2型糖尿病治疗药物，2006年10月，美国FDA批准西他列汀磷酸盐上市，此后西他列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。与以往的口服降糖药物不同，西他列汀磷酸盐通过抑制DPP-4减少胰高血糖素样肽-Ⅰ的降解，提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，来控制糖尿病患者的血糖水平。西他列汀磷酸盐具有高度选择性，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高出2500倍，故无因DPP-8和DPP-9受抑制而引起副作用。单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮联合用药均可显著降低血糖，使用安全有效。

[0003] 西他列汀磷酸盐，化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7- 基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮磷酸盐，CAS号为654671-
78-0，英文名为Sitagliptin Phosphate，是美国默沙东公司研发的二肽基肽酶-1V(DPP-
1V)抑制剂，西他列汀磷酸盐结构如式Ⅰ所示。

[0004]

[0005] 国际专利申请WO 03/004498和美国专利US 6,699,871中已公开西他列汀(sitagliptin)。美国专利申请 US 2005/0032804公开了磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)。西他列汀或磷酸西他列汀是一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，可预防并治疗用于2型糖尿病，高血糖，胰岛素抵抗，肥胖和高血压以及某些并发症患者。

[0006] 美国专利申请US 2005/0032804公开了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3- α]吡嗪-7(8H)基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁基-2-氨磷酸盐单水合物，也称为磷酸西他列汀单水化合物。市场上的JANUVIA片剂含有磷酸西他列汀单水合物。

[0007] 美国专利申请US 2006/0287528公开了无水西他列汀磷酸盐和西他列汀磷酸盐溶剂化物(如：乙醇溶剂)的三种晶形(晶形I，晶形II，和晶形III)。这些文献中指出晶型II为无水的去溶剂化晶形，它为亚稳态，在45℃下约两小时后可转为晶形I或晶形III或两者的混合物。乙醇溶剂化物的晶形也不稳定，在下列两种情况下可转为晶形II的去溶剂化物的晶形：a)在摄氏25度下，约5小时用氮气干燥；或b)在摄氏25度下约5小时真空干燥。晶形I经碾磨或压片后，也可转化为晶形III。晶形III在低温，在摄氏34度以下呈稳定状态。

[0008] 美国专利申请US 2007/0021430(或国际专利申请2005/030127)公开了一种无水磷酸西他列汀的晶形体 (晶形IV)。晶形IV可通过在摄氏58度下用约8小时加热磷酸西他列汀单水合物而制得。这些文献中指出晶型IV也属亚稳状态，在室温下和较潮湿(湿度98％)的情况下可慢慢转为磷酸西他列汀单水合物。

[0009] 美国专利申请US 2007/028194公开了含无结晶形态的磷酸西他列汀的组合物，其可从冷冻干燥磷酸西他列汀水溶液中获得。与晶形态的物质比，无论从化学和物理的角度看，无结晶形态的物质通常较不稳定。国际专利申请WO2009120746公开了一种无水西他列汀磷酸盐的晶形体(晶形V)。晶形V可通过在50℃下混合西他列汀单体Form I和乙醇溶液，再加入85％磷酸溶液在64-68℃下搅拌1小时，再在40分钟内冷却至25℃，再用乙醇进行洗涤、干燥得到。

[0010] 在室温或普通储存条件下，目前已知的磷酸西他列汀的晶形体含水量高，是不稳定的(如呈亚稳态)，在普通储存和生产条件下倾向于转为其他多形体。目前已知的磷酸西他列汀的晶体的缺陷使它们不合适大规模制备药物制剂的工业化生产。

[0011] 因此，很有必要寻求一种合适西他列汀磷酸盐无水合物的制备方法，降低其生产成本，具有重要生产价值和社会意义。

发明内容

[0012] 本发明提供了一种西格列汀磷酸盐无水合物的制备方法，为了实现本发明的目的，本发明的技术方案为：

[0013] a.将西他列汀单体和醇混合搅拌至溶清后热滤，用醇淋洗；

[0014] b.高温下在滤液中滴加磷酸和醇进行结晶；

[0015] c.滴毕后降温；

[0016] d.保温毕进行抽滤、洗涤、干燥，即得。

[0017] 更进一步地，包括如下步骤：

[0018] 所述西他列汀单体为现有技术中已知的任意西他列汀单体晶型。

[0019] 所述醇为甲醇、乙醇或它们任意比例的混合物。。

[0020] 所述醇与西他列汀单体的体积比为2：1-20：1。

[0021] 所述滴加磷酸温度为65-80℃。

[0022] 所述滴加一部分磷酸后加入晶种或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加。

[0023] 所述滴毕后降温。

[0024] 所述真空烘箱干燥时间为至少14小时。

[0025] 更具体地为，

[0026] 将西他列汀单体和醇混合搅拌升温，至溶清后热滤，用醇淋洗。滤液升温至回流，在滤液中滴加磷酸和醇，滴加一部分磷酸后加入晶种(或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加)保温10-15 分钟，继续滴加磷酸溶液；滴毕后降温。保温毕进行抽滤、洗涤、干燥。

[0027] 本发明在制备西格列汀磷酸盐无水合物方面，将西他列汀单体和醇混合搅拌升温，至溶清后热滤，用醇淋洗。滤液升温至回流，在滤液中滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种(或不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加)保温10-15分钟，继续滴加磷酸溶液，滴毕后降温。保温毕进行抽滤、洗涤、干燥。本发明的优势在于所用起始物料为西他列汀单体的任何晶型，制备时间短，在后期可加晶种或者不加晶种，操作方法较灵活简便，反应从制备开始到洗涤烘干完成所用的物料皆为甲醇一种溶剂，绿色化学。并且通过本发明制备工艺成盐时具有很好的颗粒性，如沙状。而在现有技术中制备得到的西他列汀无水合物晶型时体系粘稠，物料如浆糊状。附图说明：

[0028] 图1为本发明的实施例得到的西格列汀磷酸盐无水合物晶型的XRD谱图具体实施方案：

[0029] 实施例1：西他列汀磷酸盐无水合物的制备的制备

[0030] a、在洁净干燥的500ml四口瓶中投入100g西他列汀单体和300g甲醇，开搅拌，升温溶清，热滤，用100ml甲醇淋洗；

[0031] b.滤液升温回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后加入晶种，保温10-15分钟，继续滴加磷酸溶液；

[0032] c.滴毕后降温；

[0033] d、保温毕，抽滤，用甲醇淋洗，尽量抽干，湿品烘入烘箱中，干燥至少14小时后收料，收率95％以上

[0034] 实施例2：西他列汀磷酸盐无水合物的制备的制备

[0035] a、在洁净干燥的500ml四口瓶中投入100g西他列汀单体和300g甲醇，开搅拌，升温溶清，热滤，用100ml甲醇淋洗；

[0036] b.滤液升温至回流后，开始滴加磷酸，滴加一部分磷酸后不加晶种，但保温20-30分钟待体系浑浊后继续滴加磷酸溶液；

[0037] c.滴毕后降温；

[0038] d、保温毕，抽滤，用甲醇淋洗，尽量抽干，湿品烘入烘箱中，干燥至少14小时后收料，收率95％以上。