一种模拟磁性选矿的手性拆分方法及其专用磁性富集型纳米抑制剂

摘要

本发明公开了一种核壳结构纳米复合物。该复合物由两亲性聚合物与疏水性修饰的磁性纳米粒子通过共组装形成，其核芯为疏水性修饰的磁性纳米材料，壳层为两亲性聚合物，其中，两亲性聚合物中的亲水链段位于所述壳层的最外层。利用上述复合物可通过单次结晶同时获得两种光学纯对映体。其关键是利用所述复合物，在外消旋底物的过饱和溶液中，其在抑制某一构型分子结晶的同时，还对相同构型分子有富集作用，在单元操作中生成一种无磁性晶体和一种有磁性晶体(其互为对映异构体)。利用该方法，一次结晶就能获得ee％值均高于90％的两种对映体，产率可达40％。该方法使得外消旋化合物的分级结晶拆分过程变得更为简便和高效，具有工业应用价值。

权利要求

1.一种核壳结构纳米复合物，由两亲性聚合物与疏水性修饰的磁性纳米粒子通过共组装形成，其核芯为疏水性修饰的磁性纳米材料，壳层为两亲性聚合物，其中，所述两亲性聚合物中的亲水链段位于所述壳层的最外层；

所述亲水链段之间进行交联反应，形成交联壳层；

所述两亲性聚合物中，其亲水链段选自下述结构式中的至少一种：式a-式c中的R2为具有下述作用的基团：即能通过非共价键相互作用吸附在所拆分晶体的某一晶面上，从而起到抑制结晶和富集成核的作用；

式a中的R1为甲基和氢原子中的至少一种；

所述两亲性聚合物中，其疏水链段选自下述聚合中至少一种或以下述聚合物重复单元为基础的嵌段共聚物、无规共聚物、接枝共聚物、超支化聚合物中的至少一种：聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚二甲基硅氧烷、聚甲基氢硅氧烷、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酰胺、聚酰胺、聚酰亚胺、聚甲醛、聚碳酸脂、纤维素及其衍生物；

式a-式c中，m为亲水链段的聚合度，其范围为10～60。

2.根据权利要求1所述的核壳结构纳米复合物，其特征在于：式a-式c中的R2选自下述基团中的至少一种：

上述基团中，*代表键连位置。

3.根据权利要求1或2所述的核壳结构纳米复合物，其特征在于：所述磁性纳米材料选自下述材料形成的磁性纳米粒子：Fe,Co,Ni,FePt,CoPt,FeAu,FePd,SmCo5,Fe3O4,γ-Fe2O3,M1Fe2O4,M2O·6Fe2O3和M2Fe12O19，其中，M1Fe2O4中的M1代表Zn,Mn,Ni或Co，M2Fe12O19中的M2代表Ba或Sr；

所述磁性纳米粒子的直径为3～500nm；

所述疏水性修饰的磁性纳米材料中的所采用的疏水分子选自下述至少一种：油酸、油胺、吡咯烷酮、11,11-双羟甲基十一烷、聚四乙烯基吡啶以及聚四乙烯基吡啶和聚乙烯的嵌段共聚物。

4.制备权利要求1-3中任一项所述核壳结构纳米复合物的方法，包括下述步骤：

1)将所述两亲性聚合物溶解于共溶剂I中，得两亲性聚合物溶液；将疏水性修饰的磁性纳米粒子分散于共溶剂II中，得到疏水性修饰的磁性纳米粒子的分散液；

2)将两亲性聚合物溶液与疏水性修饰的磁性纳米粒子的分散液按比例混合，然后再向混合溶液中加入去离子水，直至形成稳定的组装体；

所述步骤1)中，所述共溶剂I和共溶剂II均选自下述溶剂中的至少一种：DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧己环、CH3CN、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇；

所述步骤2)中，所述混合溶液中所述两亲性聚合物与疏水性修饰的磁性纳米粒子的质量比为1:0.1～1；

所述方法还包括下述步骤：在形成稳定的组装体的反应体系中加入交联剂，进行壳交联反应，交联反应结束后在纯水中透析除去有机溶剂及未反应的小分子，离心分离，冻干；

所述交联剂选自下述至少一种：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和乙二醇双2-氨基乙基醚。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：

所述步骤2)中，所述去离子水通过滴加的方式加入混合溶液中，所述混合溶液与去离子水的体积比为1:2～8。

6.权利要求1-3中任一项所述的核壳结构纳米复合物在拆分外消旋底物中的应用。

7.一种模拟磁性选矿的手性拆分方法，包括下述步骤：

(1)将待拆分外消旋底物配制成过饱和溶液，趁热过滤；

(2)将权利要求1-3中任一项所述的核壳结构纳米复合物加入到所述过饱和溶液中，超声分散，降低到结晶温度后，加入所述待拆分外消旋底物的光学纯晶种，静置；其中所述核壳结构纳米复合物中亲水链段为S型，则加入的光学纯晶种为R型晶种，反之则加入S型晶种；

(3)析晶结束后得到一种有色晶体和一种无色晶体的混合晶体；

(4)用磁铁靠近混合晶体，其中一种对映体为有色晶体，其被磁铁吸引；另一种对映体为无色晶体，其不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述方法包括：将有色晶体溶解在水中，核壳结构纳米复合物通过磁铁吸引回收，洗涤后可以重复利用。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述外消旋底物为天冬酰胺一水合物，其浓度为50～150mg·mL-1；

所述待拆分外消旋底物为天冬酰胺一水合物或苏氨酸，所述核壳结构纳米复合物中两6

亲性聚合物的亲水链段为聚N-甲基丙烯酰-S-赖氨酸盐酸盐；所述待拆分外消旋底物为对羟基苯甘氨酸对甲基苯磺酸盐，所述核壳结构纳米复合物中两亲性聚合物的亲水链段为聚对甲基丙烯酰-S-苯丙氨酸盐酸盐；

所述步骤(2)中，所述磁性富集型纳米抑制剂占待拆分外消旋底物质量的0.1～

2.0wt％；所述外消旋底物的光学纯晶种的加入量为待拆分外消旋底物质量的0.1wt％-

0.5wt％；所述超声分散在40-60℃的水中进行，所述超声分散的功率为40-80KHz，时间为

15-60min；

所述静置的条件为：0-40℃下静置6-144h。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述外消旋底物为天冬酰胺一水合物，其浓度为111mg·mL-1。

说明书

一种模拟磁性选矿的手性拆分方法及其专用磁性富集型纳米

抑制剂

技术领域

[0001] 本发明属于手性分离技术领域，具体涉及一种模拟磁性选矿的手性拆分方法及其专用磁性富集型纳米抑制剂。

背景技术

[0002] 光学纯化合物在药物、食品添加剂、催化剂、香精香料、农药、手性显示等领域具有重要作用。目前而言，分级结晶仍然是工业上拆分外消旋化合物的最主要手段(Ganapathy Subramanian,Chiral Separation Techniques,3rd edition,Wiley,2007:59)，主要有“诱导”结晶和“抑制”结晶两种方式。上世纪八十年代Lahav等人(Lia Addadi,Jan van Mil,Meir Lahav,J.Am.Chem.Soc.,103(5),1981:1249)发展了反向析晶(又称逆向结晶)方法，利用在外消旋体过饱和溶液中添加“量身定制”的抑制剂阻止与其构型相同的一种对映体分子的结晶，而允许另外一种构型对映体分子结晶析出，从而获得光学纯目标产物。Mastai等人通过制备嵌段共聚物，将抑制剂单元引入到纳米组装体表面，发现其抑制析晶效果变差；邓建平等人(Dongyue Zhang,Ci Song,Jianping Deng,Macromolecules,45,2012:7329)报道了用聚乙炔类手性纳米球调控的丙氨酸立体选择性结晶过程，实验证明析出的丙氨酸构型取决于纳米球的手性，且手性纳米球作为“类晶种”存在于晶体中。发明人所在团队曾经报道了以聚甲基硅氧烷为主链，以二缩三乙二醇和S-型聚合物抑制剂为侧链的接枝共聚物，其在氨基酸过饱和溶液中能形成核壳结构的组装体，用于调控氨基酸结晶可以先后获得一种无色R型晶体和一种有色的S型晶体，实现了一次结晶获得两种异构体纯品的目标(Xichong  Ye,Jiaxi Cui,Bowen  Li,Na Li,Jie Zhang,Xinhua  Wan,Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,8120-8124；专利申请号：201710542082.6)。该种“自警报纳米抑制剂”可以通过改换手性单体单元来实现对不同簇集晶体(conglomerates)的拆分。然而仍然存在改变聚合物分子结构较为困难；聚合物组装体结构不稳定，应用范围受限；通过颜色来区分对映体晶体不够简便，难以实现自动化拆分等问题。

发明内容

[0003] 本发明的一个目的是提供一种磁性富集型纳米抑制剂。

[0004] 本发明所提供的磁性富集型纳米抑制剂，为两亲性聚合物与疏水性修饰的磁性纳米粒子通过共组装形成的核壳结构纳米复合物，其核芯为疏水性修饰的磁性纳米材料，壳层为两亲性聚合物，其中，所述两亲性聚合物中的亲水链段位于壳层的最外层。

[0005] 上述位于最外层的亲水链段之间还可进行交联反应，进一步得到稳定结构的有机-无机杂化纳米粒子。

[0006] 所述磁性富集型纳米抑制剂的结构示意如式I所示：

[0007]

[0008] 其中， 代表疏水修饰的磁性纳米材料；

[0009] 代表疏水链段； 代表亲水链段。

[0010] 亲水链段：

[0011]

[0012] 所述式I中，所述磁性富集型纳米抑制剂命名为M-A(m)-B(n)，其中M为所用磁性纳米粒子的化学式(如Fe,Fe3O4,γ-Fe2O3等)，A为抑制剂链段(亲水链段)英文缩写(如PMAL,PMPA)，m为抑制剂链段的聚合度，B为疏水链段英文缩写(如PS,PMS等)，n为疏水链段的聚合度。

[0013] 所述式I中，所述两亲性聚合物，其中亲水链段为抑制剂链段，具有手性识别能力，具体可为聚(甲基)丙烯酰胺类化合物、聚(甲基)丙烯酸酯类化合物、聚苯乙烯类衍生物、聚苯乙炔类衍生物等；结构式如上述式a-式b所示；

[0014] 疏水链段可为聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚二甲基硅氧烷、聚甲基氢硅氧烷、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酰胺、聚酰胺、聚酰亚胺、聚甲醛、聚碳酸脂、纤维素及其衍生物等疏水性聚合物，或以上述聚合物重复单元为基础的嵌段共聚物、无规共聚物、接枝共聚物、超支化聚合物等。

[0015] 所述式I中，所述R2可为下述基团(*代表键连位置)中的至少一种，该类基团的共同特点为能通过非共价键相互作用吸附在所拆分晶体的某一晶面上，从而起到抑制结晶和富集成核的作用，因此具有相同功能的其它种类的亲水性官能团也包括在本发明内，下述结构仅为举例说明：

[0016]

[0017] 所述式I中，所述R1可为甲基和氢原子中的至少一种；

[0018] 所述式I中，m为抑制剂链段的聚合度；其范围为10～60，具体为10～15、15～20、20～25、25～30、30～35、35～40、40～45、45～50、50～55、55～60。

[0019] 所述式I中，所述磁性纳米材料可为Fe,Co,Ni,FePt,CoPt,FeAu,FePd,SmCo5,Fe3O4,γ-Fe2O3,MFe2O4(M＝Zn,Mn,Ni,Co等),MO·6Fe2O3或者MFe12O19(M＝Ba,Sr,等)等磁性纳米粒子，其直径为3～500nm，具体可为3～5nm，5～10nm，10～20nm，20～50nm，50～100nm，100～500nm；用于修饰的疏水分子可为油酸、油胺、吡咯烷酮、11,11-双羟甲基十一烷、聚四乙烯基吡啶以及聚四乙烯基吡啶和聚乙烯的嵌段共聚物中的至少一种。

[0020] 分级结晶是目前工业上拆分外消旋化合物最常用的方法。但是通常情况下，分级结晶产率低，一次操作只能得到一种对映体。但本发明提供的“磁性富集型纳米抑制剂”可在同一次单元操作中将构型不同的一对对映体的结晶过程分开。在结晶过程的初期，该抑制剂上的亲水链段立体选择性地吸附在与其构型相同的对映体晶核或小于临界晶核尺寸聚集体的某一晶面上，阻碍其结晶的进行，但不影响另一构型对映体的结晶生长。随着另一对映体结晶过程的进行，越来越多的相反构型对应体的晶核或聚集体富集在抑制剂的周围。由于奥斯瓦尔德熟化，这些晶核或聚集体会逐渐变大，当其尺寸大于临界晶核尺寸时，该对映体的结晶开始发生，并将磁性抑制剂包裹在晶体中。结晶结束后，过滤得到两种对映体晶体的混合物，用磁体将第二种对映体的结晶吸引出来，剩下的是另一种对映体的结晶。

[0021] 本发明的另一个目的是提供上述磁性富集型纳米抑制剂的制备方法。

[0022] 本发明所提供的制备方法，包括下述步骤：

[0023] 1)将所述两亲性聚合物溶解于共溶剂中，得两亲性聚合物溶液；将疏水性修饰的磁性纳米粒子分散于共溶剂中，得到疏水性修饰的磁性纳米粒子的分散液；

[0024] 2)将两亲性聚合物溶液与疏水性修饰的磁性纳米粒子的分散液按比例混合，然后再向混合溶液中加入去离子水，直至形成稳定的组装体。

[0025] 上述方法步骤1)中，所述共溶剂是指即能分散疏水性修饰的磁性纳米粒子，又能溶解聚合物的溶剂。所述共溶剂可选自下述溶剂中的至少一种：DMSO、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、dioxane(二氧己环)、CH3CN、acetone(丙酮)、methanol(甲醇)、ethanol(乙醇)、isopropanol(异丙醇)。

[0026] 上述方法步骤1)中，所述“疏水性修饰的磁性纳米粒子”可按照现有的方法进行制备，如油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4@oleic acid)可参照文献方法制备(Shouheng Sun,Hao Zeng,David B.Robinson,Simone Raoux,Philip M.Rice,J.Am.Chem.Soc.2004,126,273-279)。

[0027] 上述方法步骤2)中，所述混合溶液中所述两亲性聚合物与疏水性修饰的磁性纳米粒子的质量比为1:0.1～1，具体可为1:1～2、1:2～3、1:3～4或1:4～5。

[0028] 上述方法步骤2)中，所述去离子水优选通过滴加的方式加入混合溶液中，所述混合溶液与去离子水的体积比为1:2～8，具体可为1:2、1:4、1:6或1:8。

[0029] 所述方法还包括：在形成稳定的组装体的反应体系中加入交联剂，进行壳交联反应，交联反应结束后在纯水中透析除去有机溶剂及未反应的小分子，离心分离，冻干得最终产物(即稳定结构的有机-无机杂化纳米粒子)。

[0030] 所述交联剂选自下述至少一种：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、乙二醇双2-氨基乙基醚。

[0031] 本发明的另一目的是提供上述磁性富集型纳米抑制剂参与的模拟磁性选矿的手性拆分新方法。

[0032] 本发明所提供的模拟磁性选矿的手性拆分新方法，包括下述步骤：

[0033] (1)将待拆分外消旋底物配制成过饱和溶液，趁热过滤；

[0034] (2)将一定量磁性富集型纳米抑制剂加入到所述过饱和溶液中，超声分散，缓慢降低到结晶温度后，加入上述外消旋底物的光学纯晶种(如果磁性富集型纳米抑制剂中抑制剂链段为S型，则加入R型晶种，反之则加入S型晶种)，静置；

[0035] (3)析晶结束后得到一种有色晶体和一种无色晶体的混合物；

[0036] (4)用磁铁靠近混合晶体，所述有色晶体(一种对映体)被磁铁吸引，无色晶体(另一种对映体)不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0037] 所述方法包括：将所述有色晶体溶解在水中，磁性富集型纳米抑制剂通过磁铁吸引回收，洗涤后可以重复利用。

[0038] 上述方法步骤(1)中，所述外消旋底物的浓度随其亚稳态区间宽度不同而有所区别，以天冬酰胺一水合物为例可为50～150mg·mL-1，具体可为59mg·mL-1，91mg·mL-1，111mg·mL-1或154mg·mL-1等，以111mg·mL-1为最佳。

[0039] 所述待拆分底物随抑制剂链段不同而有所区别，即待拆分底物的分子结构与抑制剂链段的分子结构要具有一定的相似性(即抑制剂侧链与待拆分底物的手性基团结构保持相似)。以聚合物抑制剂链段为聚N6-甲基丙烯酰-S-赖氨酸盐酸盐(PMAL·HCl)为例，待拆分底物可为天冬酰胺一水合物、苏氨酸等。以聚合物抑制剂链段为聚对甲基丙烯酰-S-苯丙氨酸盐酸盐(PMPA·HCl)为例，待拆分底物可为对羟基苯甘氨酸对甲基苯磺酸盐(pHpgpTs)等。

[0040] 上述方法步骤(2)中，所述磁性富集型纳米抑制剂占待拆分外消旋底物质量的0.1～2.0wt％，具体可为0.1～0.25％、0.25～0.5％、0.5～1.0％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％或2.0％。所述外消旋底物的光学纯晶种的加入量为待拆分外消旋底物质量的0.1wt％-0.5wt％。

[0041] 上述方法步骤(2)中，所述超声分散在40-60℃的水中进行，所述超声分散的功率为40-80KHZ，时间为15-60min。

[0042] 所述静置的条件为：0-40℃下静置6-144h。

[0043] 上述方法步骤(3)中，析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出；将底部的晶体转移到大底表面积的容器中(如培养皿)，在潮湿状态下尽量使晶体均匀分布在器皿底部，避免晶体之间相互粘连，置于真空干燥器中烘干。

[0044] 上述方法步骤(4)中，拆分后的对映体晶体可以通过旋光测试和手性HPLC确定其光学纯度。

[0045] 本发明利用“磁性富集型纳米抑制剂”抑制一种构型对映体晶体的生长，同时该对映体小于临界晶核尺寸的晶核会被聚合物富集；相反构型的对映体优先结晶析出；被富集的小晶核通过奥斯瓦尔德熟化过程成长为大于临界晶核尺寸的晶种，该构型对映体随后围绕纳米粒子结晶，将磁性纳米粒子包裹于其中。当晶体不再生长时，纳米粒子又会富集于相应构型晶体的表面。使得该对映体晶体的内部和表面均带有磁性纳米粒子，使其易于被磁铁吸引。而另一种对映体晶体不受影响，并不具有磁性。这样，在单次析晶过程中可以得到有磁性和无磁性的两种对映体晶体。通过类似于磁性选矿的方法就能将对映体分离。

[0046] 本发明具有以下优点：

[0047] 1、本发明首次利用了磁性富集型纳米抑制剂作为添加剂，将纳米粒子的微观特性引入到对映体晶体中，使两种对映体晶体产生宏观上磁性差异。创新性地实现了模拟磁性选矿的手性拆分新方法。

[0048] 2、磁性富集型纳米抑制剂通过共组装获得，合成简便。聚合物部分易于更换，实现对不同外消旋化合物的拆分。

[0049] 3、壳交联可以提供稳定的组装体结构，适合在不同结晶体系和浓度中使用，并且可以高效地回收再利用。

[0050] 4、本发明操作简便，拆分过程只需要磁场即可，所需设备简单且能实现全自动拆分，有利于工业化大规模生产。

附图说明

[0051] 图1为本发明制备磁性富集型纳米抑制剂的反应流程图。

[0052] 图2为实施例1制备磁性富集型纳米抑制剂的反应流程图。

[0053] 图3为实施例2制备磁性富集型纳米抑制剂的反应流程图。

[0054] 图4为油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子以及实施例1制备的磁性富集型纳米抑制剂的磁滞回线，以及其分散于水中、被磁铁吸引的照片。

[0055] 图5为不同聚合物嵌段组成得到的组装体的形貌。

[0056] 图6a为实施例3中获得的R和S型天冬酰胺一水合物的混合晶体，6b为用磁铁吸引后的照片，其中能被吸引的是S型晶体，不能被吸引的是R型晶体。

[0057] 图7为实施例3中手性HPLC测试晶体ee值的典型结果。

具体实施方式

[0058] 下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

[0059] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

[0060] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

[0061] 实施例1、制备磁性富集型纳米抑制剂

[0062] 按照图2所示的流程图进行制备。

[0063] (1)(S)-PMAL-b-Ps通过可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合获得。抑制剂链段聚合度控制在25，PS链段聚合度控制在125。

[0064] (2)油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4@oleic acid)参照文献方法制备(Shouheng Sun,Hao Zeng,David B.Robinson,Simone Raoux,Philip M.Rice,J.Am.Chem.Soc.2004,126,273-279)，直径控制在6nm左右。

[0065] (3)配制A液(50mg聚合物(S)-PMAL-b-Ps溶解于5mL DMSO中)，B液(100mg Fe3O4@oleic acid溶解于100mL THF中)。取5mL A液加入45mL DMSO稀释，逐滴加入50mL B液，混合均匀。在两小时内在搅拌下逐滴加入320mL去离子水。

[0066] (4)配制1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液(10mg/mL)和乙二醇双2-氨基乙基醚的水溶液(10mg/mL)，向上述溶液中加入1.15mL EDC溶液和0.56mL二胺溶液，室温搅拌过夜。

[0067] (5)将上述溶液置于纯水中透析，每三小时换一次水，透析48h。15000rpm离心分离，倾倒上层清液，冻干后得最终产物。

[0068] 实施例2、制备磁性富集型纳米抑制剂

[0069] 按照图3所示的流程图进行制备。

[0070] (1)(S)-PMPA-b-Ps通过可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合获得。抑制剂链段聚合度控制在45，PS链段控制在115。

[0071] (2)油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子(Fe3O4@oleic acid)参照文献方法制备，直径控制在6nm左右。

[0072] (3)配制A液(50mg聚合物(S)-PMPA-b-Ps溶解于5mL DMSO中)，B液(100mg Fe3O4@oleic acid溶解于100mL THF中)。取5mL A液加入45mL DMSO稀释，逐滴加入50mL B液，混合均匀。在两小时内在搅拌下逐滴加入320mL去离子水。

[0073] (4)配制1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的水溶液(10mg/mL)和乙二醇双2-氨基乙基醚的水溶液(10mg/mL)，向上述溶液中加入1.15mL EDC溶液和0.56mL二胺溶液，室温搅拌过夜。

[0074] (5)将上述溶液置于纯水中透析，每三小时换一次水，透析48h。15000rpm离心分离，倾倒上层清液，冻干后得最终产物。

[0075] 实施例3、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0076] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(81)作为结晶添加剂，其制备方法同实施例1中的Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)，区别在于将PS聚合链聚合度替换为81。

[0077] 具体操作方法为：

[0078] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0079] (2)取步骤(1)溶液5g，将10.4g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(81)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0080] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0081] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0082] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。见图6a、6b。

[0083] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征(见图7)。

[0084] 实施例4、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0085] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)作为结晶添加剂，具体操作方法为：

[0086] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0087] (2)取步骤(1)溶液5g，将11.4g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0088] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0089] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0090] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0091] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征。

[0092] 实施例5、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0093] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(174)作为结晶添加剂，其制备方法同实施例1中的Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)，区别在于将PS聚合链聚合度替换为174。

[0094] 具体操作方法为：

[0095] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0096] (2)取步骤(1)溶液5g，将12.2g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(174)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0097] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0098] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0099] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0100] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征。

[0101] 实施例6、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0102] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(225)作为结晶添加剂，其制备方法同实施例1中的Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)，区别在于将PS聚合链聚合度替换为225。

[0103] 具体操作方法为：

[0104] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0105] (2)取步骤(1)溶液5g，将8.7g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(225)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0106] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0107] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0108] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0109] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征。

[0110] 实施例7、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0111] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(12)-PS(122)作为结晶添加剂，其制备方法同实施例1中的Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)，区别在于将PS聚合链聚合度替换为122。

[0112] 具体操作方法为：

[0113] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0114] (2)取步骤(1)溶液5g，将10.2g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(12)-PS(122)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0115] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0116] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0117] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0118] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征。

[0119] 实施例8、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0120] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(40)-PS(122)作为结晶添加剂，其制备方法同实施例1中的Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)，区别在于将PMAL链段聚合度替换为40。

[0121] 具体操作方法为：

[0122] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0123] (2)取步骤(1)溶液5g，将8.3g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(40)-PS(122)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0124] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0125] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0126] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0127] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征。

[0128] 实施例9、拆分外消旋天冬酰胺一水合物

[0129] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMAL(59)-PS(129)作为结晶添加剂，其制备方法同实施例1中的Fe3O4-(S)PMAL(25)-PS(125)，区别在于将PMAL链段聚合度替换为59。

[0130] 具体操作方法为：

[0131] (1)向1g外消旋天冬酰胺一水合物中加入9mL水，升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液，浓度为111mg/mL。

[0132] (2)取步骤(1)溶液5g，将7.6g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMAL(59)-PS(129)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型天冬酰胺一水合物的晶种。

[0133] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0134] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0135] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0136] 对本实施例中获得的晶体主要进行晶体产率和对映体过量值的表征(表1)，对映体过量值通过手性HPLC进行表征。

[0137] 实施例10、拆分外消旋对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸盐

[0138] 本实施例中，选用Fe3O4-(S)PMPA(45)-PS(115)作为结晶添加剂

[0139] 具体操作方法为：

[0140] (1)在10mL去离子水中加入951mg对甲苯磺酸一水合物。取500mg外消旋对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸盐溶于2mL上述溶液中。升温至60℃，充分搅拌使其溶解，趁热过滤得到澄清透明的过饱和溶液。

[0141] (2)将7.3g富集型纳米抑制剂Fe3O4-(S)PMPA(45)-PS(115)(抑制剂含量占外消旋底物的0.25wt％)加入到上述溶液中，在60℃热水中超声分散15min。缓慢冷却至室温，加入0.5mg R型的对羟基苯甘氨酸对甲苯磺酸盐晶种。

[0142] (3)将步骤(2)所得溶液在25℃下静置72h。

[0143] (4)析晶结束后，晶体沉淀于底部，将上层液体倒出。下层晶体置于真空干燥器中烘干。

[0144] (5)取出盛有晶体的器皿，用磁铁(表面磁场强度>0.3T)靠近混合晶体。有色晶体被磁铁吸引，无色晶体不会被磁铁吸引，即实现两种对映体的拆分。

[0145] 表1.使用不同添加剂的拆分结果

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