一种药物中间体的合成方法转让专利
申请号 : CN201911184602.6
文献号 : CN110922411B
文献日 : 2021-06-04
发明人 : 胡孟奇 , 蒋维 , 邵杨 , 吕振阁 , 孙松 , 刘斐
申请人 : 合肥远志医药科技开发有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种药物中间体的合成方法,所述药物中间体为6‑(对甲苯磺酰基)‑2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯,其特征在于,合成路线如下:包括以下步骤:
S1、在三乙胺和氨基吡啶的条件下,将化合物1和化合物A‑Cl在第一反应溶剂中于10‑
40℃进行第一次取代反应,将产物分别加稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤后,萃取、干燥浓干,得到化合物2,所述第一取代反应的反应时间为10‑24h,其中,化合物A‑Cl为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯;
S2、将所述化合物2和金属卤代物M‑X在第二反应溶剂中于20‑56℃进行第二次取代反应,将产物浓干,利用乙酸乙酯萃取后水洗,然后收集油相干燥、浓缩,得到化合物3,所述第二次取代反应的反应时间为10‑15h,所述金属卤代物M‑X为溴化锂、碘化钠或碘化钾;
S3、在60%钠氢存在条件下,加入氨基甲酸叔丁酯搅拌不低于半小时,然后加入所述化合物3在第三反应溶剂中进行环合反应后,将产物加水淬灭后,利用乙酸乙酯萃取后干燥、浓缩干燥后,加入异丙醇加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤后,45℃减压干燥12小时,得到化合物Ⅰ,所述环合反应的反应温度为30‑60℃,反应时间8‑12h。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述第一反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷,所述第二反应溶剂为丙酮、乙腈或N,N‑二甲基甲酰胺,所述第三反应溶剂为四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺。
3.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S1中,所述化合物1、所述化合物A‑Cl和所述三乙胺的摩尔比为1.0:1.1:1.2‑1.0:1.1:2.0。
4.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述化合物2和所述金属卤化物M‑X的摩尔比为1.0:1.5‑1.0:2.5。
5.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤S3中,所述化合物3、所述氨基甲酸叔丁酯:氢化钠三者的摩尔比为1.0:1.5:2.0‑1.0:1.5:3.0。
说明书 :
一种药物中间体的合成方法
技术领域
背景技术
段的活性物质处于不同阶段的临床前研究,这些衍生物具有抗糖尿病(Drug Data Rep
Abst 2011,33(02))、抗抑郁(US 2011071129)等多种生理活性。近年来,通过2,6‑二氮杂螺
[3.3]庚烷和特定的结构相连寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物发现阶段研究的热
点之一,其中,6‑(对甲苯磺酰基)‑2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯脱除对甲苯磺酰
基能够得到2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑2‑ 甲酸叔丁酯,因此,6‑(对甲苯磺酰基)‑2,6‑二氮
杂螺[3.3]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯是非常具有前景的药物中间体。
3526),反应历程如下:
发明内容
对设备和环保要求低,合成6‑(对甲苯磺酰基)‑2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯直
接直接脱除对甲苯磺酰基能够得到2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑2‑甲酸叔丁酯,解决了现有技
术中合成成本高,可操作性差的技术问题。
的目的是使各物料分散均匀,稳定的发生化学反应,这个搅拌时间可以根据需要进行调整,
只要能实现反应完全的目的即可,搅拌时间应不低于半小时。
基乙酰胺。这里反应溶剂的主要是根据反应体系来调整的,本发明中的反应溶剂包括但不
限于上述几种,本领域技术人员可根据需要进行调整。
胺、吡啶和N,N‑二异丙基乙胺均可用于本发明的技术方案中,在本发明的一些实施方式中,
作为优选,缚酸剂为三乙胺。本发明中催化剂的作用是为了吸收反应中的酸,加速取代反应
的速度,并防止氯化烷的生成,作为优选,本发明的一些实施方式中,选择氨基吡啶作为催
化剂,但可以理解的是,催化剂的选择并不局限于氨基吡啶,只要能起到吸收反应中的酸,
加速取代反应的速度,并防止氯化烷生成的目的的催化剂,均可用于本发明的技术方案中。
反应时间为10‑24h。
钠溶液洗涤后,萃取、干燥浓干得到所述化合物2。
缩得到化合物3。
合物Ⅰ。
和环合反应的原料配比、反应温度、反应时间均进行了优化,最大化本发明的技术效果。
合理,由于本发明中合成路线的起始原料(3‑(溴甲基)‑1‑甲苯磺酰氮杂啶‑3‑基)甲醇是以
廉价的三溴新戊醇为原料通过通用的方法制备,因此,本合成路线未引入苄基保护基,避免
了使用昂贵的钯类催化剂脱苄的过程;未使用LDA和四氢铝锂等使用及后处理条件苛刻的
试剂,反应条件温和,因此步骤后处理方便;未采用超低温反应和氢化反应步骤,因此,易于
生产放大,总收率高(大约在75%‑82%之间);此外,本发明中的合成方法工艺简单,其余两
条路线均需要5~7 步反应,本路线可使得成本大幅降低,解决了现有技术中存在的合成路
线长、总收率低(现有的两条路线收率大约15%~45%)、操作复杂和后处理困难,不易放大
等技术问题。本发明合成的6‑(对甲苯磺酰基)‑2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯是
2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷‑2‑甲酸叔丁酯前一步的中间体,本发明中的合成方法为2,6‑二氮
杂螺[3.3]庚烷‑2‑甲酸叔丁酯的应用提供了新的前景。
具体实施方式
这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
体的实施方式的目的,不是旨在于限制本发明。
西陇化工股份有限公司。
后,加入DMAP(2g)。然后缓慢升到室温反应12小时后,再冷却反应液至0℃,加5%HCl
(200mL),搅拌静置分层,收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤,收集有机相,无水
硫酸钠干燥后,过滤、减压浓缩得到粗品100g,直接下一步。
取,再用10%氯化钠(50mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。然后加无水甲醇(60mL) 加热
回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8小时后,过滤、40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时63.4g得
到化合物3,收率为82.3%。
至50℃并保温9小时后,冷却至0℃,加水100mL,乙酸乙酯100mL萃取2次,再用10%氯化钠
(80mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。然后加入异丙醇(30mL)加热回流至溶解,缓慢降
温至0℃,保温8小时,过滤后,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到21.7g 化合物Ⅰ,产物收
率81.4%。
后,加DMAP(1.5g),然后缓慢升到室温反应13小时后,冷却反应液至0℃,加5%HCl(200mL),
搅拌静置分层,收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤,收集有机相,无水硫酸钠干
燥,过滤后减压浓缩得到粗品,加无水甲醇(80mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8
小时,过滤,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体103.0g,收率70.5%。
10%氯化钠(60mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加无水甲醇(55mL)加热回流至溶解,
缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤,40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到 65.0g化合物3,收
率80.8%。
并保温10小时后,冷却至0℃,加水90mL,乙酸乙酯80mL×2萃取2次,10%氯化钠(80mL) 洗
涤,收集有机相,干燥浓缩至干。然后加异丙醇(25mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保
温9小时,过滤。45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到17.1g化合物I,总产物收率79.4%。
后,加DMAP(1.5g)。然后缓慢升到室温反应15小时后,冷却反应液至0℃,加5%HCl
(150mL),搅拌静置分层,收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤,收集有机相,无水
硫酸钠干燥,过滤后减压浓缩得到粗品,加无水甲醇(70mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0
℃,保温8小时,过滤,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到93.5g化合物2,收率79.9%。
10%氯化钠(40mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加无水甲醇(30mL)加热回流至溶解,
缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤,40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到40.0g化合物3,收
率79.6%。
至 50℃并保温11小时。冷却至0℃,加水100mL,乙酸乙酯90mL×2萃取2次,10%氯化钠
(90mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加异丙醇(30mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0
℃,保温8小时,过滤,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到16.2g化合物I,收率75.3%。
后,加DMAP(1.5g)。然后缓慢升到室温反应15小时。冷却反应液至0℃,加5%HCl(150 mL),
搅拌静置分层,收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤,收集有机相,无水硫酸钠干
燥,过滤后减压浓缩得到粗品,加无水甲醇(70mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8
小时,过滤。45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到93.5g化合物2,收率79.9%。
100mL萃取,10%氯化钠(40mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加无水甲醇(35mL) 加热
回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤,40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到39.0g
化合物3,收率77.6%。
温11小时。冷却至0℃,加水100mL,乙酸乙酯100mL×2萃取2次,10%氯化钠(100 mL)洗涤,
收集有机相,干燥浓缩至干。加异丙醇(30mL)加热回流至溶解,缓慢降温至 0℃,保温8小
时,过滤。45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体19.8g,收率74.4%。
DMAP(2g)。然后缓慢升到室温反应12小时。冷却反应液至0℃,加5%HCl(150mL),搅拌静置
分层,收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤,收集有机相,无水硫酸钠干燥,过滤后
减压浓缩得到粗品,直接投下一步。
10%氯化钠(50mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加无水乙醇(50mL)加热回流至溶解,
缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤,40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体53.7g,收
率76.2%。
至45℃并保温10小时。冷却至0℃,加水80mL,乙酸乙酯80mL×2萃取2次,10%氯化钠(80mL)
洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加异丙醇(25mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8
小时,过滤,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体14.1g,收率78.3%。
DMAP(2g)。然后保温10℃反应24小时。冷却反应液至0℃,加5%HCl(150mL),搅拌静置分层,
收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤,收集有机相,无水硫酸钠干燥,过滤后减压
浓缩得到粗品,直接投下一步。
10%氯化钠(50mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加无水乙醇(50mL)加热回流至溶解,
缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤,40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体54.3g,收
率77.1%。
至30℃并保温12小时。冷却至0℃,加水80mL,乙酸乙酯80mL×2萃取2次,10%氯化钠(80mL)
洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加异丙醇(25mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8
小时,过滤,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体14.4g,收率80.3%。
DMAP(2g)。然后缓慢升到40℃反应10小时。冷却反应液至0℃,加5%HCl(150mL),搅拌静置
分层,收集有机相,加10%碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤,收集有机相,无水硫酸钠干燥,过滤后
减压浓缩得到粗品,直接投下一步。
10%氯化钠(50mL)洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加无水乙醇(50mL)加热回流至溶解,
缓慢降温至0℃,保温8小时,过滤,40℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体55.0g,收
率78.1%。
至60℃并保温8小时。冷却至0℃,加水80mL,乙酸乙酯80mL×2萃取2次,10%氯化钠(80mL)
洗涤,收集有机相,干燥浓缩至干。加异丙醇(25mL)加热回流至溶解,缓慢降温至0℃,保温8
小时,过滤,45℃减压干燥(‑0.09MPa)12小时得到白色固体14.6g,收率81.3%。
在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护
范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。