一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用

摘要

本发明提供了一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用，涉及药物制备技术领域。本发明提供的二苯基庚烷类化合物，主要包括11种结构的草果醇化合物，该类化合物对α‑葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂药物、降血糖药物或保健食品中。

权利要求

1.一种二苯基庚烷类化合物，其特征在于，具有如下式4所示结构：

2.权利要求1所述二苯基庚烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将草果进行回流提取，得到浸膏；

将所述浸膏与萃取溶剂混合，进行萃取，将所得萃取液进行第一硅胶柱层析分离，将所得流分进行TLC检测，然后将含有目标化合物的流分进行MCI柱层析，得到亚流分1～5；

将所述亚流分2进行第三硅胶柱层析，得到次亚流分1～5；

将所述次亚流分2依次进行第四硅胶柱层析和第二Sephadex LH-20柱层析，然后进行第一纯化，得到式4所示结构的化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述回流提取所用试剂为乙醇，所述乙醇的质量分数为50％；所述回流提取的次数为3次，每次回流提取的时间为2h；

所述萃取溶剂为乙酸乙酯。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一硅胶柱层析所用的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱所用洗脱剂为甲醇-氯仿，所述梯度洗脱中，所述甲醇和氯仿的体积比分别为0:100、5:95、10:90、20:80和40:60；

所述MCI柱层析所用洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱所用洗脱剂为甲醇-水，所述梯度洗脱中，所述甲醇和水的体积比分别为40:60、60:40、80:20、90:10和100:0。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第三硅胶柱层析所用洗脱剂为甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比为5:95；

所述亚流分1～5进行流分分离前分别进行TLC检测；

所述第一纯化通过HPLC进行，所述HPLC所用色谱柱为Agilent XDB-C18柱。

6.权利要求1所述二苯基庚烷类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

7.权利要求1所述二苯基庚烷类化合物在制备降血糖药物中的应用。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述二苯基庚烷类化合物和药学上可接受的载体或赋型剂。

9.权利要求8所述的药物组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

说明书

一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物

及其应用

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用、药物组合物及其应用。

背景技术

[0002] 二苯基庚烷是一类以1,7-二苯基庚烷为结构特征的天然产物，主要分布在姜科、桦木科、杨梅科、槭树科、橄榄科和胡桃科等植物中。二苯基庚烷的结构多样，它们可以分子内环化和聚合，也可以和其他类型的化合物结合。这些化合物具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗肥胖、雌激素、杀利什曼原虫、黑色素生成、保肝和神经保护等多种生物活性。因此，二苯基庚烷越来越被认为是潜在的治疗药物。

[0003] 草果(Amomum tsao-ko Crevost et Lemaire)系姜科豆蔻属植物，为多年生草本，是一种著名的食品配料和重要的商业香料。在传统中药中，草果的干燥果实被用来治疗脾胃失调、喉感染和肝脓肿等疾病。

[0004] 迄今，现有技术无草果醇的报道，也没有草果醇作为α-葡萄糖苷酶抑制剂以及用于治疗或改善糖尿病的报道。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用，药物组合物及其应用，该二苯基庚烷类化合物均具有明显的α-葡萄糖苷酶抑制活性。

[0006] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

[0007] 本发明提供了一种二苯基庚烷类化合物，具有如下式1～11任一项所示结构：

[0008]

[0009] 本发明提供了上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：

[0010] 将草果进行回流提取，得到浸膏；

[0011] 将所述浸膏与萃取溶剂混合，进行萃取，将所得萃取液进行第一硅胶柱层析分离，将所得流分进行TLC检测，然后将含有目标化合物的流分进行MCI柱层析，得到亚流分1～5；

[0012] 将所述亚流分1依次进行第二硅胶柱层析和第一Sephadex LH-20柱层析，得到式10和式11所示结构的化合物；

[0013] 将所述亚流分2进行第三硅胶柱层析，得到次亚流分1～5；

[0014] 将所述次亚流分2依次进行第四硅胶柱层析和第二Sephadex LH-20柱层析，然后进行第一纯化，得到式1、式2、式4、式6和式7所示结构的化合物；

[0015] 将所述次亚流分3依次进行第五硅胶柱层析和第三Sephadex LH-20柱层析，然后进行第二纯化，得到式3、式5、式8和式9所示结构的化合物。

[0016] 优选的，所述回流提取所用试剂为乙醇，所述乙醇的质量分数为50％；所述回流提取的次数为3次，每次回流提取的时间为2h；

[0017] 所述萃取溶剂为乙酸乙酯。

[0018] 优选的，所述第一硅胶柱层析所用的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱所用洗脱剂为甲醇-氯仿，所述梯度洗脱中，所述甲醇和氯仿的体积比分别为0:100、5:95、10:90、20:80和40:60；

[0019] 所述MCI柱层析所用洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱所用洗脱剂为甲醇-水，所述梯度洗脱中，所述甲醇和水的体积比分别为40:60、60:40、80:20、90:10和100:0。

[0020] 优选的，所述第三硅胶柱层析所用洗脱剂为甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比为5:95；

[0021] 所述亚流分1～5进行流分分离前分别进行TLC检测；

[0022] 所述第一纯化和第二纯化通过HPLC进行，所述HPLC所用色谱柱为Agilent XDB-C18柱。

[0023] 本发明提供了上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

[0024] 本发明提供了上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。

[0025] 本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。

[0026] 本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。

[0027] 本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。

[0028] 本发明提供了一种二苯基庚烷类化合物，主要包括11种结构的草果醇化合物，该类化合物对α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够用于制备降血糖药物或保健食品中。

具体实施方式

[0029] 本发明提供了一种二苯基庚烷类化合物，具有如下式1～11任一项所示结构：

[0030]

[0031]

[0032] 在本发明中，所述式1～式11所示结构的二苯基庚烷类化合物依次记为化合物1～11。

[0033] 本发明提供了上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：

[0034] 将草果进行回流提取，得到浸膏；

[0035] 将所述浸膏与萃取溶剂混合，进行萃取，将所得萃取液进行第一硅胶柱层析分离，将所得流分进行TLC检测，然后将含有目标化合物的流分进行MCI柱层析，得到亚流分1～5；

[0036] 将所述亚流分1依次进行第二硅胶柱层析和第一Sephadex LH-20柱层析，得到式10和式11所示结构的化合物；

[0037] 将所述亚流分2进行第三硅胶柱层析，得到次亚流分1～5；

[0038] 将所述次亚流分2依次进行第四硅胶柱层析和第二Sephadex LH-20柱层析，然后进行第一纯化，得到式1、式2、式4、式6和式7所示结构的化合物；

[0039] 将所述次亚流分3依次进行第五硅胶柱层析和第三Sephadex LH-20柱层析，然后进行第二纯化，得到式3、式5、式8和式9所示结构的化合物。

[0040] 在本发明中，若无特殊说明，所需试剂和设备均为本领域技术人员熟知的市售商品。

[0041] 本发明将草果进行回流提取，得到浸膏。本发明对所述草果的来源没有特殊的限定，选用本领域熟知来源的草果即可。将草果进行回流提取前，本发明优选将所述草果的干燥果实进行粉碎，本发明对所述粉碎的粒径没有特殊的限定，能够实现草果的回流提取即可。

[0042] 在本发明中，所述回流提取所用试剂优选为乙醇，所述乙醇的质量分数优选为50％；所述回流提取的次数优选为3次，每次回流提取的时间优选为2h。完成所述回流提取后，本发明优选合并3次所得乙醇提液，然后减压回收乙醇，得到浸膏。本发明对所述减压回收的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程即可。

[0043] 得到浸膏后，本发明将所述浸膏与萃取溶剂混合，进行萃取，将所得萃取液进行第一硅胶柱层析分离，将所得流分进行TLC检测，然后将含有目标化合物的流分进行MCI柱层析，得到亚流分1～5。本发明优选先将浸膏分散在水中，然后再将浸膏与萃取溶剂混合；所述萃取溶剂优选为乙酸乙酯。本发明对所述浸膏与水或萃取溶剂的用量比没有特殊的限定，能够保证将浸膏的有效成分充分萃取即可。

[0044] 在本发明中，所述第一硅胶柱层析所用的洗脱方式优选为梯度洗脱，所述梯度洗脱所用洗脱剂优选为甲醇-氯仿，所述梯度洗脱中，所述甲醇和氯仿的体积比分别优选为0:100、5:95、10:90、20:80和40:60。在本发明中，所述第一硅胶柱层析分离所得流分优选包括七个流分，分别记为Fr.A-1～Fr.A-7，本发明优选对七个流分分别进行TLC检测，并根据检测结果确定Fr.A-5含有上述化合物1～11，后续以Fr.A-5作为流分进行分离。

[0045] 在本发明中，所述MCI柱层析所用洗脱方式优选为梯度洗脱，所述梯度洗脱所用洗脱剂优选为甲醇-水，所述梯度洗脱中，所述甲醇和水的体积比分别优选为40:60、60:40、80:20、90:10和100:0。

[0046] 在本发明中，所述亚流分1～5分别依次记为Fr.A-5-1～Fr.A-5-5，本发明优选分别对所述亚流分1～5进行TLC检测，然后根据检测结果确定对亚流分1～2进行后续分离过程。

[0047] 本发明将所述亚流分1依次进行第二硅胶柱层析和第一Sephadex LH-20柱层析，得到式10和式11所示结构的化合物。在本发明中，所述第二硅胶柱层析所用洗脱剂优选为甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比优选为5：95，所用洗脱方式优选为等度洗脱；所述第一Sephadex LH-20柱层析所用洗脱剂优选为氯仿-甲醇，所述氯仿和甲醇的体积比优选为50:50。

[0048] 本发明将所述亚流分2进行第三硅胶柱层析，得到次亚流分1～5。在本发明中，所述第三硅胶柱层析所用洗脱剂优选为甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比优选为5:95。

[0049] 本发明优选分别对所述次亚流分1～5进行TLC检测，然后根据检测结果确定对次亚流分2～3进行后续分离过程。

[0050] 本发明将所述次亚流分2依次进行第四硅胶柱层析和第二Sephadex LH-20柱层析，然后进行第一纯化，得到式1、式2、式4、式6和式7所示结构的化合物。在本发明中，所述第四硅胶柱层析，所用洗脱剂优选为甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比优选为5：95，所用洗脱方式优选为等度洗脱；所述第二Sephadex LH-20柱层析优选采用甲醇洗脱。在本发明中，所述第一纯化优选通过HPLC进行，所述HPLC所用色谱柱优选为Agilent XDB-C18柱；所述第一纯化优选采用乙腈-水进行等度洗脱，所述乙腈和水的体积比优选为25：75。

[0051] 本发明将所述次亚流分3依次进行第五硅胶柱层析和第三Sephadex LH-20柱层析，然后进行第二纯化，得到式3、式5、式8和式9所示结构的化合物。在本发明中，所述第五硅胶柱层析所用洗脱剂优选为甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比优选为10：90，所用洗脱方式优选为等度洗脱；所述第三Sephadex LH-20柱层析优选采用甲醇洗脱。在本发明中，所述第二纯化优选通过HPLC进行，所述HPLC所用色谱柱优选为Agilent XDB-C18柱；所述第二纯化优选采用乙腈-水进行等度洗脱，所述乙腈和水的体积比优选为25：75。

[0052] 本发明提供了上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。

[0053] 本发明提供了上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。

[0054] 当所述化合物1～11中的至少一种用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂或制备降血糖药物时，本发明优选将所述化合物1～11直接使用，或以药物组合物的形式使用。

[0055] 本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述技术方案所述二苯基庚烷类化合物中的至少一种和药学上可接受的载体或赋型剂。在本发明中，所述药学上可接受的载体或赋型剂优选为固体、半固体或液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。本发明对所述药学上可接受的载体或赋型剂没有特殊的限定，选用本领域熟知的、对人和动物无毒且惰性的药学上可接受的载体和/或赋型剂即可。

[0056] 本发明对所述药物组合物的制备方法没有特殊的限定，直接将化合物1～11中的至少一种与药学上可接受的载体或赋型剂混合即可，本发明对所述混合的过程没有特殊的限定，选用本领域熟知的过程能够得到药物组合物即可。

[0057] 本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。

[0058] 本发明提供了上述技术方案所述药物组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。本发明对所述应用的方法没有特殊的限定，选用本领域熟知的方法即可。

[0059] 在本发明中，当所述药物组合物用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂或降血糖药物时，所述药物组合物在α-葡萄糖苷酶抑制剂或药物中的含量优选为0.1～99％；在所述药物组合物中，所述化合物1～11中的至少一种在药物组合物中的含量优选为0.5～90％。本发明的药物组合物优选以单位体重服用量的形式使用。在本发明中，所制备的药物优选可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。

[0060] 下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0061] 实施例1

[0062] 化合物1～11的制备：

[0063] 取草果的干燥果实，粉碎，用质量分数为50％的乙醇回流提取三次，每次回流提取2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇，得到浸膏；

[0064] 将所述浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯萃取部分(流分)；将所述流分(Fr.A)经硅胶柱层析，以甲醇-氯仿(0:100、5:95、10:90、20:80和40:60，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到七个流分，分别记为Fr.A-1～Fr.A-7；

[0065] 对七个流分分别进行TLC检测，根据检测结果将流分Fr.A-5经MCI柱层析(洗脱剂为甲醇-水，甲醇和水的体积比分别为40:60、60:40、80:20、90:10、100:0)进行洗脱，得到5个亚流分，分别记为Fr.A-5-1～Fr.A-5-5；

[0066] 对五个亚流分分别进行TLC检测，根据检测结果将亚流分Fr.A-5-1依次进行第二硅胶柱层析(甲醇-氯仿(5：95)等度洗脱)和第一Sephadex LH-20柱层析(洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿和甲醇的体积比为50:50)，得到式10和式11所示结构的化合物；

[0067] 将所述亚流分Fr.A-5-2进行第三硅胶柱层析(甲醇-氯仿，所述甲醇和氯仿的体积比为5:95)，得到次亚流分1～5，分别记为Fr.A-5-2-1～Fr.A-5-2-5；

[0068] 对五个次亚流分分别进行TLC检测，根据检测结果将次亚流分Fr.A-5-2-2依次进行第四硅胶柱层析(甲醇-氯仿(5：95)等度洗脱)和第二Sephadex LH-20柱层析(甲醇洗脱)，然后进行第一纯化(HPLC，Agilent XDB-C18柱，等度洗脱，乙腈和水的体积比为25：75)，得到式1、式2、式4、式6和式7所示结构的化合物。

[0069] 将次亚流分Fr.A-5-2-3依次进行第五硅胶柱层析(甲醇-氯仿(10：90)等度洗脱)和第三Sephadex LH-20柱层析(甲醇洗脱)，然后进行第二纯化(HPLC，AgilentXDB-C18柱，等度洗脱，乙腈和水的体积比为25：75)，得到式3、式5、式8和式9所示结构的化合物。

[0070] 表征测试

[0071] 对化合物1～11进行结构表征，所用仪器信息和所得化合物的结构信息如下：

[0072] 旋光由Jasco model 1020旋光仪(Horiba，Tokyo，Japan)测定；红外光谱(IR)采用KBr压片法，由Bio-Rad FTS-135型红外光谱仪(Hercules,California,USA)测定；紫外光谱由UV-2401PC型紫外光谱仪(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定；ECD谱由AppliedPhotophysics圆二色谱仪(Agilent,Santa Clara,United States)测定；核磁共振谱(1D和2D NMR)用Avance III-400,AV600,orAvance III-600型超导核磁共振仪(Bruker,Bremerhaven,Germany)测定，以氘代甲醇作为溶剂；高分辨质谱(HRMS)用LCMS-IT-TOF型质谱仪(Shimadzu,Kyoto,Japan)测定；薄层色谱硅胶、柱层析硅胶(200-300目)购自青岛美高及青岛海洋化工集团有限公司，葡聚糖凝胶LH-20(Sephadex LH-20)购自AmershamBioscience(瑞典)。CHP20PMCI凝胶购自Mitsubishi Chemical Corporation(Tokyo,Japan)。

[0073]

[0074] 草果醇A(1)

[0075] 分子式：C31H34O11

[0076] 分子量：582.20

[0077] 性状：黄色粉末

[0078] HRESIMS m/z:581.2036[M-H]-，计算值581.2028([M-H]-)；

[0079] IR(KBr)vmax:3438,1759,1632,1518,1454,1384,1275,1047cm–1；

[0080]

[0081] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1。

[0082]

[0083] 草果醇B(2)

[0084] 分子式：C29H32O6

[0085] 分子量：476.22

[0086] 性状：白色粉末

[0087] HRESIMS m/z477.2274[M+H]+，计算值477.2272([M+H]+)；

[0088] IR(KBr)vmax:3441,1631,1616,1515,1451,1384,1240,1079cm–1；

[0089]

[0090] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表1。

[0091]

[0092] 草果醇C(3)

[0093] 分子式：C20H22O6

[0094] 分子量：358.13

[0095] 性状：浅黄色胶状固体

[0096] HRESIMS m/z 357.1333[M-H]-，计算值357.1344([M-H]-)；

[0097] IR(KBr)vmax:3444,1751,1630,1515,1456,1384,1243,1095cm–1；

[0098]

[0099] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和3。

[0100]

[0101] 草果醇D(4)

[0102] 分子式：C20H18O6

[0103] 分子量：354.12

[0104] 性状：黄色粉末

[0105] HRESIMS m/z 355.1166[M+H]+，计算值355.1176([M+H]+)；

[0106] IR(KBr)vmax:3434,1632,1516,1456,1384,1243cm–1；

[0107] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和3。

[0108]

[0109] 草果醇E(5)

[0110] 分子式：C20H20O6

[0111] 分子量：356.13

[0112] 性状：白色粉末

[0113] HRESIMS m/z 357.1327[M+H]+，计算值357.1333([M+H]+)；

[0114] IR(KBr)vmax:3447,1632,1515,1454,1384,1235,1095cm–1；

[0115]

[0116] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和3。

[0117]

[0118] 草果醇F(6)

[0119] 分子式：C22H26O8

[0120] 分子量：418.16

[0121] 性状：浅黄色粉末

[0122] HRESIMS m/z417.1556[M-H]-，计算值417.1555([M-H]-)；

[0123] IR(KBr)vmax:3445,3418,1631,1516,1458,1384,1228,1098cm–1；

[0124]

[0125] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和3。

[0126]

[0127] 草果醇G(7)

[0128] 分子式：C19H22O4

[0129] 分子量：314.14

[0130] 性状：浅黄色粘稠液体

[0131] HRESIMS m/z 313.1430[M-H]-，计算值313.1445([M-H]-)；

[0132] IR(KBr)vmax:3432,1628,1515,1447,1384,1239,1058cm–1；

[0133]

[0134] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和4。

[0135]

[0136] 草果醇H(8)

[0137] 分子式：C20H24O6

[0138] 分子量：344.15

[0139] 性状：浅黄色粘性液体

[0140] HRESIMS m/z 343.1556[M-H]-，计算值343.1551([M-H]-)；

[0141] IR(KBr)vmax:3442,1614,1515,1455,1232,1092cm–1；

[0142]

[0143] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和4。

[0144]

[0145] 草果醇I(9)

[0146] 分子式：C22H26O5

[0147] 分子量：370.17

[0148] 性状：浅黄色粘性液体

[0149] HRESIMS m/z 369.1692[M-H]-，计算值369.1707([M-H]-)；

[0150] IR(KBr)vmax:3443,1708,1636,1516,1464,1452,1384,1268,1045cm–1；

[0151]

[0152] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和4。

[0153]

[0154] 草果醇J(10)

[0155] 分子式：C20H20O4

[0156] 分子量：324.14

[0157] 性状：黄色粉末

[0158] HRESIMS m/z 325.1413[M+H]+，计算值325.1434([M+H]+)；

[0159] IR(KBr)vmax:3424,1647,1626,1515,1453,1247,1063cm–1；

[0160] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和4。

[0161]

[0162] 草果醇K(11)

[0163] 分子式：C20H24O5

[0164] 分子量：344.15

[0165] 性状：无色油状物

[0166] HRESIMS m/z 345.1702[M+H]+，计算值345.1696([M+H]+)；

[0167] IR(KBr)vmax:3424,1700,1635,1614,1515,1448,1383,1222cm–1；

[0168]

[0169] 1H-NMR和13C-NMR(DEPT)数据见表2和4。

[0170] 表1化合物1和2的1HNMR和13CNMR数据

[0171]

[0172]

[0173]

[0174] 表2化合物3～11的13C NMR数据

[0175]

[0176]

[0177] 表3化合物3～6的1H NMR数据

[0178]

[0179]

[0180] 表4化合物7～11的1H NMR数据

[0181]

[0182]

[0183] 测试例

[0184] 1、测定化合物1～11对α-葡萄糖苷酶的抑制活性：

[0185] 1)材料来源：α-葡萄糖苷酶(源叶生物，上海)；磷酸盐缓冲液(≥99％，美仑生物，大连)；对硝基苯基-α-D-吡喃葡萄糖(≥99％，源叶生物，上海)；阿卡波糖(≥98％，拜耳医药，北京)

[0186] 2)仪器来源

[0187] Flex Station 3台式多功能酶标仪(Bio-RAD 680,美国)；分析天平(AG135，MetlerToledo，中国)；恒温箱(DHP-9082，上海)。

[0188] 3)测试方法

[0189] 以文献报道(J.Nat.Prod.2016,79,2104-2112)的方法为基本方法，对其方法进行调整后，进行抑制α-葡萄糖苷酶活性测试：

[0190] 实验：以阿卡波糖作为阳性对照，硝基苯基-α-葡萄糖(PNPG)作为底物。将α-葡萄糖苷酶溶解于磷酸盐缓冲液(PB，pH＝7)中，得到浓度为2.0U/mL的α-葡萄糖苷酶溶液，将待测样品(化合物1～11)溶于MeOH-PB(MeOH和PB的体积比为50:50)中，得到待测样品溶液；将20μL所述α-葡萄糖苷酶溶液和30μL所述待测样品溶液混合，得到混合液。

[0191] 空白实验：采用与上述相同的方法，使用PB代替α-葡萄糖苷酶。

[0192] 阴性对照：采用与上述相同的方法，使用PB代替待测样品溶液。

[0193] 将所述实验和空白实验的混合液依次加入到96孔板中，在37℃恒温箱中孵育5分钟后，将底物20μLPNPG(5.0mM)依次加到96孔板中引发反应，将所得反应混合物在37℃恒温箱中孵育15分钟后，加入40μL 0.1M Na2CO3终止反应。用酶标仪在405nm处测定所得产物溶液的吸光值，记录结果。

[0194] 其中，α-葡萄糖苷酶抑制率计算公式为：抑制率(％)＝(△酶－△样/△酶－△阴)×100％。

[0195] 利用Graphpadprism 5软件对实验结果进行分析，化合物1～11对α-葡萄糖苷酶抑制活性如表5所示。

[0196] 表5化合物1～11的α-葡萄糖苷酶抑制活性数据

[0197]

[0198] 由表5可知，化合物1～11对α-葡萄糖苷酶显示显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，特别是化合物3～5和7～8的IC50值在20.8～48.8μM之间，显著强于阳性药物阿卡波糖，表明化合物1～11具有降血糖作用。

[0199] 应用例1～8

[0200] 在以下应用例中，选择常规试剂，并按照现有常规方法进行制剂制备，本应用例仅仅体现本发明所述化合物1～11中的至少一种能够制备成不同的制剂，对具体试剂和操作不作具体限定：

[0201] 应用例1

[0202] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，用DMSO溶解后，按常规方法加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液，所述注射液的浓度为0.5～5mg/mL。

[0203] 应用例2

[0204] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，用DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使其溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封，得粉针剂。

[0205] 应用例3

[0206] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，按其与赋形剂质量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。

[0207] 应用例4

[0208] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。

[0209] 应用例5

[0210] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，按常规口服液制备方法制成口服液。

[0211] 应用例6

[0212] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。

[0213] 应用例7

[0214] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，按其与赋形剂质量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。

[0215] 应用例8

[0216] 将实施例1制备的化合物1～11中的至少一种，按其与赋形剂质量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。

[0217] 由以上实施例可知，本发明提供了一种二苯基庚烷类化合物及其制备方法和应用，药物组合物及其应用。本发明提供的二苯基庚烷类化合物，主要包括11种结构的草果醇化合物，该类化合物对α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备α-葡萄糖苷酶抑制剂药物、降血糖药物或保健食品中。

[0218] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。