一种治疗银屑病水凝胶敷料及其制备方法

摘要

本发明属于外用银屑病治疗材料技术领域，具体涉及一种治疗银屑病水凝胶医用敷料，为化学交联有铷、镁和锌离子的海藻酸盐/聚丙烯酰胺互穿网络结构水凝胶。此外，本发明还提供了所述的敷料的制备方法和在制备治疗银屑病制剂中的应用。本发明所述的互穿网络水凝胶，创新地在海藻酸盐/聚丙烯酰胺互穿网络结构水凝胶中化学交联铷、镁和锌离子，通过所述的互穿网络聚合物及其交联的铷、镁和锌离子的相互作用，对角质层细胞增殖没有明显的毒性，可以降低角质层细胞炎症基因表达，达到银屑病的治疗目的。

权利要求

1.一种治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，其由交联有铷、镁和锌离子的海藻酸盐单网络交联水凝胶和丙烯酸酯单体互穿聚合得到；

所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料通过以下步骤制备：步骤（1）：获得包含海藻酸铷的溶液A；其中，海藻酸根与铷的摩尔比为1 5:1；

~

步骤（2）：将锌盐、镁盐、有机酸、丙烯酰胺单体和溶液A混合，进行交联反应，得到海藻酸盐单网络交联水凝胶；所述的锌盐为非水溶性的锌盐；所述的镁盐为非水溶性的镁盐；锌源与镁源的摩尔比为（5 9）：（5 1）；

~ ~

所述的有机酸为柠檬酸、葡萄糖酸内酯中的至少一种；有机酸与锌盐和镁盐总阳离子的摩尔比为1:(1.5 2.5)；

~

步骤（3）：向步骤（2）制得的海藻酸盐单网络交联水凝胶中加入交联助剂，进行互穿聚合，即得；

所述的交联助剂包括交联剂、促进剂和引发剂；

所述的交联剂为亚甲基双丙烯酰胺、京尼平中的至少一种；

所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种；

所述的促进剂为四甲基乙二胺。

2.如权利要求1所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，将铷盐、海藻酸溶液混合反应，得到的溶液即为所述的溶液A。

3.如权利要求2所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，所述的溶液A中还包含海藻酸钠和/或海藻酸钾；其中，溶液A的获得方法为：将铷盐、海藻酸溶液混合反应，随后再和海藻酸钠和/或海藻酸钾溶液混合，即为溶液A。

4.如权利要求3所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，所述的铷盐为氯化铷、硝酸铷的一种或多种。

5.如权利要求1所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，步骤（1）中，所述的锌盐为碳酸锌；所述的镁盐为碳酸镁。

6.如权利要求1所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，步骤（2）中，交联反应的温度为20 60℃；时间为0.5 2h；搅拌速度为50 1700r/min。

~ ~ ~

7.如权利要求1所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，交联剂、促进剂和引发剂的重量比为0.001 0.1：0.001 0.1：0.001 0.1。

~ ~ ~

8.如权利要求3所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，其特征在于，互穿聚合在紫外光促进交联聚合。

9.一种权利要求1 8任一项所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料的应用，其特征在于，将~

其用于制备治疗银屑病及其他炎症组织的外用制剂。

说明书

一种治疗银屑病水凝胶敷料及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于外用银屑病治疗材料技术领域，具体涉及一种治疗银屑病的水凝胶医用敷料。

背景技术

[0002] 银屑病(俗称牛皮癣)，是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈；临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸
侧较为常见，多在冬季加重。据估计，银屑病患病人口约占世界人口的1‑2％，中国患病人数
700‑800万人。

[0003] 银屑病为免疫介导的炎症性疾病，传统的治疗方案主要分为三类：免疫抑制剂，光疗法和臭氧疗法。这三种方法都有停用后复发，价格高昂的缺点，亟待找到一种新的有效且
低成本的治疗银屑病的方法。
发明内容：

[0004] 为填补现有技术银屑病水凝胶敷料技术的空白，本发明的目的是提供一种高弹、高韧、高粘、高溶胀、生物相容性好、消炎效果佳，无细胞毒性，降低细胞炎症基因表达的全
新双离子交联互穿网络水凝胶敷料。

[0005] 现有技术中报道了一些为数不多的银屑病外用制剂，如涂剂，其是将免疫抑制剂制成涂剂，局部施涂于患处，治病机理为利用涂剂中的免疫抑制剂发挥抗炎作用，该种方法
容易存在停药复发，长期使用副作用较大等不足。为此，本发明提供了一种的解决方案，具
体为：

[0006] 一种治疗银屑病水凝胶医用敷料(本发明也简称互穿网络聚合物)，为化学交联有铷、镁和锌离子的海藻酸盐/聚丙烯酰胺互穿网络结构水凝胶。

[0007] 本发明填补了银屑病局部治疗领域无水凝胶敷料的技术空白，创新地提供了一种无免疫抑制剂的治疗银屑病水凝胶。研究发现，本发明所述的互穿网络水凝胶，创新地在海
藻酸盐/聚丙烯酰胺互穿网络结构水凝胶中化学交联铷、镁和锌离子，通过所述的互穿网络
聚合物及其交联的铷、镁和锌离子的相互作用，能够全面降低炎症因子表达，且没有细胞毒
性，不仅如此，还能够赋予所述的敷料良好的弹性、韧性、粘性、溶胀性、自愈性和生物相容
性。本发明所述的水凝胶医用敷料，成分安全无毒，无药效依赖性成分，且能够很好地附着
于病患处，具有良好的实用前景。

[0008] 本发明所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料，由交联有铷、镁和锌离子的海藻酸盐单网络交联水凝胶和丙烯酸酯单体互穿聚合得到。

[0009] 本发明研究发现，通过交联反应，将铷，镁，锌原位化学预交联至海藻酸盐水凝胶中，并进一步借助于互穿聚合，形成海藻酸‑聚丙烯酰胺互穿网络结构水凝胶。研究发现，所
述的原位交联有铷，镁，锌的海藻酸‑聚丙烯酰胺互穿网络结构水凝胶在银屑病的治疗中具
有较好的效果；不仅如此，还具有高弹性、高粘性、高韧性、高自愈性等性能。

[0010] 本发明还提供了一种所述的治疗银屑病水凝胶医用敷料的制备方法，包括以下步骤：

[0011] 步骤(1)：获得包含海藻酸铷的溶液A；

[0012] 步骤(2)：将锌盐、镁盐、有机酸、丙烯酰胺单体和溶液A混合，进行交联反应，得到海藻酸盐单网络交联水凝胶；所述的锌盐、镁盐均为各自金属的非水溶性盐；所述的有机酸
为能将锌盐和镁盐水解的化合物；

[0013] 步骤(3)：向步骤(2)制得的海藻酸盐单网络交联水凝胶中加入交联助剂，进行互穿聚合，即得。

[0014] 本发明技术方案，创新地预先将锌、镁和铷原位交联，随后再进行互穿聚合，如此获得了一种全新的原位交联有锌、镁和铷的互穿网络聚合物；研究发现，该方法构建得到的
互穿网络聚合物在治疗银屑病中具有意料不到的效果。

[0015] 本发明中，所述的溶液A，可通过铷盐、海藻酸溶液混合反应得到。

[0016] 作为优选，所述的溶液A中，包含海藻酸铷、还选择性包含海藻酸钠和/或海藻酸钾。该优选的溶液A的制备方法例如为：将铷盐、海藻酸溶液混合反应，随后再和海藻酸钠，
海藻酸钾中的至少一种溶液混合得到。

[0017] 优选地，所述的铷盐为氯化铷、硝酸铷的一种或多种。

[0018] 所述的铷可根据使用效果进行调整，例如，溶液A中，海藻酸(根)与铷盐的摩尔比为1～5:1。

[0019] 本发明中，向溶液A中加入丙烯酰胺单体、锌盐和镁盐，随后加入有机酸进行交联聚合。

[0020] 本发明中，所述的锌盐为非水溶性的锌盐，优选为碳酸锌。

[0021] 本发明中，所述的镁盐为非水溶性的锌盐，优选为碳酸镁。

[0022] 本发明中，可预先将锌盐、镁盐形成分散液，随后再和溶液A、丙烯酰胺单体混合。

[0023] 作为优选，锌源与镁源的摩尔比为(5～9)：(5～1)。

[0024] 所述的有机酸为可以将锌盐、镁盐反应，使其释放金属离子并同步原位交联的弱酸化合物。

[0025] 作为优选，所述的有机酸为柠檬酸、葡萄糖酸内酯中的至少一种；

[0026] 作为优选，有机酸与锌盐和镁盐总阳离子的摩尔比为1:(1.5～2.5)。

[0027] 步骤(2)中，交联反应的温度为20～60℃；时间为0.5～2h；搅拌速度为50～1700r/min。

[0028] 本发明中，进一步向步骤(2)的交联体系中添加互穿聚合的交联助剂，进行互穿聚合，即获得所述的铷、镁和锌多金属原位交联的互穿聚合物。

[0029] 步骤(3)中，交联助剂为能促使海藻酸盐单网络交联水凝胶中的丙烯酰胺单体交联聚合物的物料；

[0030] 优选地，所述的交联助剂包括交联剂、促进剂和引发剂；

[0031] 所述的交联剂为亚甲基双丙烯酰胺、京尼平中的至少一种。

[0032] 所述的引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠中的至少一种；

[0033] 优选地，交联剂、促进剂和引发剂的重量比为0.001～0.1：0.001～0.1：0.001～0.1。

[0034] 优选地，互穿聚合在紫外光交联聚合；

[0035] 本发明一种更优选的制备方法，包括以下步骤：

[0036] a)将海藻酸与铷盐溶解于水中，在设定温度和磁力搅拌下进行化学反应，反应完成后，得到海藻酸铷溶液；

[0037] b)将极低粘度的海藻酸钠粉末溶解于水中，得到海藻酸钠溶液，然后将海藻酸钠溶液与步骤a)中的海藻酸铷溶液进行混合，得到铷含量不同的海藻酸钠/铷盐混合溶液，

[0038] c)将丙烯酰胺单体粉末加入步骤b)中的海藻酸盐溶液中或者步骤a)中的海藻酸铷溶液中，搅拌混合均匀，得到预交联溶液；

[0039] d)将锌源，镁源均匀分散于水中后，得到分散液，加入至步骤b)中的预交联溶液中。再将葡萄糖酸内酯粉末加入，接着在搅拌条件下进行交联反应，至溶液澄清透明。反应
完成后，得到单网络双离子交联水凝胶。

[0040] e)将亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)粉末、四甲基乙二胺(TEMED)溶液、过硫酸铵(APS)粉末，依次加入到上述步骤d)初步交联溶液中搅拌完全，倒入玻璃容器中，用紫外光(波长
365nm)照射，激发反应，反应完成后得到。

[0041] 所述步骤a)中，海藻酸与铷盐的摩尔比为1～5:1；海藻酸单体的质量浓度为0.04～0.06g/ml；设定温度为30～80℃，磁力搅拌速度为50～1700r/min，反应时间为10～
‑4
40min，海藻酸铷的摩尔浓度(2.28～3.40)×10 mol/ml。

[0042] 所述步骤a)中，铷盐为氯化铷、硝酸铷等含铷的化合物一种或多种。

[0043] 所述步骤b)中，海藻酸钠溶液的质量浓度为0.044～0.07g/ml；海藻酸钠溶液与海藻酸铷溶液进行混合时，按照钠元素与铷元素的摩尔比为(0～50):(50～100)，混合转速为
50～1700r/min，混合时间为60～120min。

[0044] 所述步骤c)中，分散液中，锌源与镁源的摩尔比为(5～9)：(5～1)，锌和镁离子的总浓度为0.03～0.04g/ml，锌和镁与步骤a)中的海藻酸铷溶液或者步骤b)中的海藻酸盐溶
液的混合体积比为1:(1～3)，搅拌速度为50～1700r/min，搅拌时间为10～60min。

[0045] 所述步骤c)中，锌源为氯化锌、硝酸锌、碳酸锌等含锌的化合物一种或多种；镁源为氯化镁、硝酸镁、碳酸镁等含镁的化合物的一种或多种。

[0046] 所述步骤d)中，葡萄糖酸内酯与(锌，镁)这两种阳离子的摩尔比为1:(1.5～2.5)，交联反应时间为0.5～2h，搅拌速度为50～1700r/min，丙烯酰胺(AAM)质量与溶液质量比：
0.1～0.5。

[0047] 所述步骤e)中，亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)(交联剂)、四甲基乙二胺(TEMED)(促进剂)、过硫酸铵(APS)(引发剂)这三种物质与丙烯酰胺单体粉末(AAM)的重量比分别为
(0.001～0.1)，(0.001～0.1)，(0.001～0.1)，交联反应时间为0.1～2h，搅拌速度为50～
1700r/min，紫外光照射2h以下。

[0048] 本发明还提供了所述的水凝胶医用敷料在治疗银屑病及其他炎症组织中的外用制剂中的应用。

[0049] 本发明的有益效果：

[0050] 1)本发明填补了银屑病局部治疗领域无水凝胶敷料的技术空白，创新地提供了一种无免疫抑制剂的治疗银屑病水凝胶。

[0051] 2)本发明所述的水凝胶医用敷料，创新地例如所述的互穿网络聚合物及其化学交联的铷、镁和锌离子的相互作用，能够全面降低炎症因子表达，且没有细胞毒性，能够用于
银屑病的治疗；不仅如此，还能够赋予所述的敷料良好的弹性、韧性、粘性、溶胀性、自愈性
和生物相容性。

[0052] 3)本发明创新地利用镁盐、锌盐在有机酸下的双金属交联制剂，能够调控铷、镁和锌离子的化学交联行为以及同步原位交联，进一步配合互穿聚合，有助于成功获得具有良
好银屑病治疗效果和性状的敷料。

[0053] 4)本发明在步骤(2)交联体系中引入丙烯酰胺，交联完成后再在交联剂、促进剂、引发剂下互穿聚合，如此制备出互穿网络结构水凝胶，具有高弹高粘高韧的性能，适合贴敷
动物皮肤进行治疗，有助于进一步改善银屑病的治疗效果。

[0054] 5)本发明水凝胶敷料的原料均为无毒且生物相容好，例如海藻酸钠为食品为果冻主要成分，聚丙烯酰胺体系为人体美瞳，隐形眼镜的主要成分，通过两者结合成为互穿网络
结构水凝胶，具有高弹高粘高韧特点，此外，还具有无毒，消炎适用于银屑病及其他皮肤炎
症等特点。

附图说明

[0055] 图1对比例1、实施例1‑3中的水凝胶敷料的机械性能图。

[0056] 图2对比例1、实施例1‑3中的水凝胶敷料的SEM和EDS图；图2中.(a)，(b)，(c)，(d)分别为0，10，50，100Rb‑SA/PAAM的扫描电镜照片，比例尺为100μm；(e)，(f)，(g)，(h)分别为
0，10，50，100Rb‑SA/PAAM的扫描电镜照片，比例尺为50μm；(i)，(j)，(k)，(l)分别为0，10，
50，100Rb‑SA/PAAM的能谱图；

[0057] 图3对比例1、实施例1‑3中的水凝胶敷料溶胀性能测试图。

[0058] 图4对比例1、实施例1‑3细胞效果毒性测试图。各种水凝胶对人角质层细胞的相对活性，所有结果都是与空白组相比得出的相对值。

[0059] 图5对比例1、实施例1‑3炎症因子测试结果图。

[0060] 图6对比例1、实施例2‑3银屑病模型效果图。各组水凝胶对银屑病小鼠作用7天效果图。
具体实施方式：

[0061] 对比例1

[0062] 将0.6080g海藻酸钠溶解于20ml去离子水中，得到海藻酸钠溶液。将1.68g丙烯酰胺、0.65g葡萄糖酸内酯GDL、0.1288g碱式碳酸镁、0.036g碱式碳酸锌依次上述海藻酸钠溶
液(10ml)中，在40℃和400r/min的搅拌速度下，磁力搅拌30min，混合均匀后，得到预交联溶
液。将0.01g亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)、10μl四甲基乙二胺(TEMED)、0.01g过硫酸铵(APS)，
依次加入到上述预交联溶液(15ml)中并在12000r/min的搅拌速度下搅拌完全，倒入玻璃容
器中，用紫外光(波长365nm)照射，交联反应20min，反应完成后得到水凝胶医用辅料0Rb‑
SA/PAAM。

[0063] 实施例1

[0064] 将海藻酸0.4g与氯化铷0.1863g溶于10ml的去离子水中，在30℃和400r/min的搅拌速度下，磁力搅拌反应30min(反应过程中产生大量气泡，随着反应时间的延长，气泡逐渐
消失)，得到海藻酸铷溶液。将0.2736g海藻酸钠溶解于9ml去离子水中，得到海藻酸钠溶液，
接着向海藻酸钠溶液中加入1ml的海藻酸铷溶液，然后40℃和400r/min的搅拌速度下，磁力
搅拌20min，使两者混合均匀，得到海藻酸盐溶液。将1.68g丙烯酰胺、0.65g葡萄糖酸内酯
GDL、0.1288g碱式碳酸镁、0.036g碱式碳酸锌依次上述海藻酸盐溶液(10ml)中，在40℃和
400r/min的搅拌速度下，磁力搅拌30min，混合均匀后，得到预交联溶液。将0.01g亚甲基双
丙烯酰胺(MBAA)、10μl四甲基乙二胺(TEMED)、0.01g过硫酸铵(APS)，依次加入到上述预交
联溶液(15ml)中并在900r/min的搅拌速度下搅拌完全，倒入玻璃容器中，用紫外光(波长
365nm)照射，交联反应30min，反应完成后得到水凝胶医用辅料10Rb‑SA/PAAM。

[0065] 实施例2

[0066] 将海藻酸0.405g与氯化铷0.2794g溶于15ml的去离子水中，在60℃和500r/min的搅拌速度下，磁力搅拌反应30min(反应过程中产生大量气泡，随着反应时间的延长，气泡逐
渐消失)，得到海藻酸铷溶液。将0.1520g海藻酸钠溶解于5ml去离子水中，得到海藻酸钠溶
液，接着向海藻酸钠溶液中加入5ml的海藻酸铷溶液，然后40℃和600r/min的搅拌速度下，
磁力搅拌20min，使两者混合均匀，得到海藻酸盐溶液。将1.68g丙烯酰胺、0.65g葡萄糖酸内
酯GDL、0.1288g碱式碳酸镁、0.036g碱式碳酸锌依次上述海藻酸盐溶液(10ml)中，在40℃和
400r/min的搅拌速度下，磁力搅拌30min，混合均匀后，得到预交联溶液。将0.01g亚甲基双
丙烯酰胺(MBAA)、20μl四甲基乙二胺(TEMED)、0.02g过硫酸铵(APS)，依次加入到上述预交
联溶液(15ml)中并在600r/min的搅拌速度下搅拌完全，倒入玻璃容器中，用紫外光(波长
365nm)照射，交联反应60min，反应完成后得到水凝胶医用辅料50Rb‑SA/PAAM。

[0067] 实施例3

[0068] 将海藻酸0.27g与氯化铷0.1831g溶于10ml的去离子水中，在50℃和200r/min的搅拌速度下，磁力搅拌反应30min(反应过程中产生大量气泡，随着反应时间的延长，气泡逐渐
消失)，得到海藻酸铷溶液。将1.68g丙烯酰胺、0.65g葡萄糖酸内酯GDL、0.1288g碳酸镁、
0.036g碱式碳酸锌依次上述海藻酸铷溶液(10ml)中，在20℃和800r/min的搅拌速度下，磁
力搅拌30min，混合均匀后，得到预交联溶液。将0.01g亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)、10μl四甲
基乙二胺(TEMED)、0.03g过硫酸铵(APS)，依次加入到上述预交联溶液(15ml)中并在500r/
min的搅拌速度下搅拌完全，倒入玻璃容器中，用紫外光(波长365nm)照射，交联反应
120min，反应完成后得到水凝胶医用辅料100Rb‑SA/PAAM。

[0069] (1)机械性能分析

[0070] a)(Ⅰ)如黑色箭头所示，Rb‑SA/PAAm水凝胶可以直接粘附在人体手臂上(Ⅱ)通过水凝胶将手机固定在手臂上。(Ⅲ)停止运动后，将手机从手臂拿下，而凝胶不脱落(Ⅳ)水凝
胶很容易从手臂皮肤上剥落而不会造成任何伤害或过敏，也没有残留物。b)Rb‑SA/PAAm水
凝胶在拉伸至其初始长度的四倍后依然可以恢复其原始长度。c)数字图像显示，Rb‑SA/
PAAm水凝胶在压缩至90％的应变后已恢复其原始形状，具有自愈合功能d)典型的拉伸应
力‑应变曲线和压缩应力‑应变曲线，与同类材料相比，具有较好的抗拉抗压强度。

[0071] 综上，本发明所制备双离子交联丙烯酰胺‑海藻酸盐体系互穿网络水凝胶具有较强机械性能，并且对皮肤无毒无害，满足临床使用需求。

[0072] (2)微观形貌和元素分析

[0073] 将对比例1、实施例1‑3制备的水凝胶敷料的横截面进行SEM测试和EDS测试。其SEM测试结果如图2所示，从图2可知，所有水凝胶敷料为均匀的片层网状结构，存在着许多的孔
洞，这样的结构有利于细胞的粘附和增殖，而且其微观结构均一，说明本发明的交联方法，
可制得均匀的水凝胶敷料。比较图2，可以看出0Rb‑SA/PAAM体系存在塌陷，其他含铷组孔径
较稳定，联系红外测试结果，含铷有利于体系孔隙度的稳定。其EDS测试如图所示，随着铷盐
增加的越来越多，铷元素的吸收峰就越强，说明实施例1‑3成功将铷元素引入到了水凝胶敷
料中。其TEM测试图3说明，随着铷加入，水凝胶内部200nm以下的孔逐渐消失，结构趋于紧
密。

[0074] (3)溶胀性能测试

[0075] 将对比例1、实施例1‑3制备的水凝胶敷料进行溶胀测试，发现所有的样品都保持了较好的吸水溶胀性能，经过24h的测试，发现吸水量可以达到自身重量的10倍左右，保湿
性对于银屑病的治疗具有较好的缓解作用，随着铷的加入，较好的溶胀性能并没有受到影
响。

[0076] (4)体外实验分析

[0077] 细胞毒性用CCK8方法,抗炎性基因评价采用的方法为PCR方法。

[0078] 通过分析对比例1、实施例1‑3的CCK8结果，如图4所示,含铷水凝胶没有显示出对人角质层细胞毒性。通过分析对比例1、实施例1‑3的PCR结果，如图5所示,含铷水凝胶显示
出较明显抑制炎症的作用。

[0079] (5)体内实验效果评价

[0080] 为了避免细菌，整个过程在湘雅SPF级别实验室进行，从中南大学动物学部购置35只四周龄BALB/c小鼠，分为5组，每组7只(Normal,IMQ,IMQ+0Rb‑SA/PAAM,IMQ+50Rb‑SA/
PAAM,IMQ+100Rb‑SA/PAAM)，第一周熟悉环境，正常饲养，从第二周每天上午涂IMQ(咪喹莫
特)用于营造银屑病模型，相隔五个小时开始每天下午涂对应水凝胶(0Rb‑SA/PAAM，50Rb‑
SA/PAAM，100Rb‑SA/PAAM。)

[0081] 小鼠实验效果，如图所示，从图可知，5天后，纯IMQ组皮肤更红，有瓦片结构，角质层比较深，而0Rb‑SA/PAAM有一定的保湿，消痂作用不明显，而50Rb‑SA/PAAM和100Rb‑SA/
PAAM效果逐渐随着Rb增加而增加，最终趋近于正常组，具有较好的保湿消痂消除银屑病症
的作用。