作为纯5-HT6受体拮抗剂的氟哌啶化合物

摘要

本发明涉及作为5‑HT6受体拮抗剂的式(I)的氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐。特别地，本发明公开了氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐的制备方法、药物组合物、组合和用途。在式(I)中，R1表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；R2表示氢或(C1‑6)‑烷基；R3表示氢或(C1‑6)‑烷基；或者R2和R3可组合在一起以形成(C3‑6)‑环烷基；R4表示氢、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基；R5表示氢、(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基。所述化合物可用于治疗由5‑羟色胺6受体介导的认知障碍，其中所述认知障碍选自：阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特‑雅各布病性痴呆、药物诱发性永久性痴呆、皮克病性痴呆、精神分裂症性痴呆、一般医学病症性痴呆和老年性痴呆。

权利要求

1.式(I)的氟哌啶化合物，或者其可药用盐，其中：

1

R表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；

2

R表示氢或(C1‑6)‑烷基；

3 2 3

R表示氢或(C1‑6)‑烷基；或R和R能够组合在一起以形成(C3‑6)‑环烷基；

4

R表示氢、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基；

5

R表示氢、(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基。

2.如权利要求1中所述的化合物，其中所述化合物选自以下或者其可药用盐：

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；以及

7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪。

3.如权利要求1或权利要求2中所述的化合物，其中所述化合物为对映异构体或者非对映异构体或者外消旋形式，其选自：

1

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为在H‑NMR1

光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑1：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.81‑1.84(m，1H)，2.24‑2.32(m，1H)，3.10‑3.16(m，1H)，3.36‑3.41(m，2H)，3.46‑3.53(m，3H)，4.09‑

4.18(m，2H)，4.32‑4.38(m，1H)，5.05‑5.17(d，J＝47.8Hz，1H)，7.04‑7.06(d，J＝8.89Hz，

1H)，7.17‑7.18(d，J＝2.05Hz，1H)，7.33‑7.36(m，1H)，7.55‑7.65(m，3H)，7.88‑7.89(d，J＝

7.4Hz，2H)，8.73(bs，1H)，9.52(bs，1H)；

1

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为在H‑NMR1

光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑2：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.87‑1.90(m，1H)，1.97‑2.09(m，1H)，3.04‑3.10(m，2H)，3.37‑3.39(m，3H)，3.63‑3.66(m，1H)，4.14‑

4.18(m，2H)，4.46‑4.48(m，1H)，5.00‑5.15(m，1H)，7.07‑7.11(d，J＝8.84Hz，1H)，7.15‑

7.16(d，J＝1.69Hz，1H)，7.34‑7.36(dd，J＝1.27，8.7Hz，1H)，7.55‑7.65(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.38Hz，2H)，8.56(bs，1H)，9.38(bs，1H)；

1

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为在H‑NMR1

光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑3：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.89‑1.90(m，1H)，1.99‑2.02(m，1H)，3.07‑3.16(m，2H)，3.39‑3.40(m，3H)，3.64‑3.66(m，1H)，4.13‑

4.19(m，2H)，4.46‑4.48(m，1H)，5.13‑5.15(m，1H)，7.09‑7.11(d，J＝8.91Hz，1H)，7.15‑

7.16(d，J＝2.61Hz，1H)，7.34‑7.36(dd，J＝1.76，8.75Hz，1H)，7.55‑7.65(m，3H)，7.87‑

7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，8.53(bs，1H)，9.34(bs，1H)；

1

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为在H‑NMR1

光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑4：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.81‑1.84(m，1H)，2.27‑2.34(m，1H)，3.12‑3.15(m，1H)，3.37‑3.52(m，5H)，4.10‑4.16(m，2H)，4.31‑

4.37(m，1H)，5.05‑5.17(d，J＝47.8Hz，1H)，7.05‑7.07(d，J＝8.86Hz，1H)，7.17‑7.17(d，J＝1.99Hz，1H)，7.33‑7.35(dd，J＝1.87，8.66Hz，1H)，7.56‑7.63(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝

7.38Hz，2H)，8.68(bs，1H)，9.66(bs，1H)；

7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为

1 1

在H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑1：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.90‑2.01(m，2H)，3.05‑3.15(m，3H)，3.34‑3.39(m，2H)，3.64‑3.67(m，1H)，4.12‑4.19(m，

2H)，4.45‑4.49(m，1H)，4.94‑5.13(m，1H)，7.08‑7.10(d，J＝8.90Hz，1H)，7.20‑7.21(d，J＝

2.09Hz，1H)，7.37‑7.40(dd，J＝2.04，8.75Hz，1H)，7.49‑7.51(m，1H)，7.61‑7.65(m，1H)，

7.71‑7.75(m，2H)，9.09(bs，1H)，9.29(bs，1H)；

7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为

1 1

在H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑2：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.90‑2.01(m，2H)，3.06‑3.15(m，3H)，3.35‑3.39(m，2H)，3.64‑3.67(m，1H)，4.12‑4.19(m，

2H)，4.45‑4.50(m，1H)，4.94‑5.10(m，1H)，7.08‑7.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.20‑7.21(d，J＝

2.02Hz，1H)，7.37‑7.40(dd，J＝2.02，8.74Hz，1H)，7.46‑7.51(m，1H)，7.59‑7.64(m，1H)，

7.71‑7.75(m，2H)，9.09(bs，1H)，9.29(bs，1H)；

7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为在

1 1

H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑3：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.81‑1.84(m，1H)，2.17‑2.31(m，1H)，3.12‑3.15(m，1H)，3.31‑3.36(m，2H)，3.46‑3.57(m，

3H)，4.11‑4.17(m，2H)，4.29‑4.40(m，1H)，5.50‑5.17(d，J＝47.68Hz，1H)，7.02‑7.04(d，J＝8.87Hz，1H)，7.22‑7.22(d，J＝1.69Hz，1H)，7.37‑7.39(dd，J＝1.52，8.68Hz，1H)，7.47‑

7.51(m，1H)，7.60‑7.65(m，1H)，7.72‑7.76(m，2H)，8.45‑8.68(bs，1H)，9.36(bs，1H)；

7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为

1 1

在H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑4：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.81‑1.84(m，1H)，2.25‑2.31(m，1H)，3.11‑3.13(m，1H)，3.32‑3.36(m，2H)，3.46‑3.57(m，

3H)，4.13‑4.14(m，2H)，4.28‑4.40(m，1H)，5.05‑5.17(d，J＝47.71Hz，1H)，7.01‑7.03(d，J＝8.74Hz，1H).7.22‑7.22(d，J＝1.65Hz，1H)，7.37‑7.39(m，1H)，7.47‑7.51(m，1H)，7.59‑

7.65(m，1H)，7.72‑7.76(m，2H)，8.66(bs，1H)，9.24(bs，1H)；

外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为

1 1

在H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的非对映异构体‑1：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.46‑1.52(d，J＝24.5Hz，3H)，2.02‑2.05(m，2H)，3.07‑3.08(m，1H)，3.29‑3.31(m，2H)，

3.39‑3.47(m，3H)，4.12‑4.18(m，2H)，4.39‑4.45(m，1H)，7.07‑7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝1.81Hz，1H)，7.30‑7.33(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.54‑7.63(m，3H)，7.85‑7.87(d，J＝7.49Hz，2H)，8.97(bs，1H)，9.63(bs，1H)；

7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐，其为

1 1

在H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的非对映异构体‑2：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.26‑1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.76‑1.79(m，1H)，2.17‑2.26(m，1H)，3.05‑3.10(m，1H)，

3.32‑3.49(m，5H)，4.08‑4.20(m，2H)，4.29‑4.39(m，1H)，7.12‑7.15(，2H)，7.31‑7.33(dd，J＝1.53，8.67Hz，1H)，7.54‑7.64(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.44Hz，2H)，8.66(bs，1H)，9.53(bs，1H)；

外消旋‑6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪，其为在手性柱色谱分离中保留时间为5.2分钟的对映异构体‑1：；

6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪，其为在手性柱色谱分离中保留时间为5.9分钟的对映异构体‑2：；

6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪，其为在手性柱色谱分离中保留时间为8.1分钟的对映异构体‑3：；

6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪，其为在手性柱色谱分离中保留时间为15.1分钟的对映异构体‑4：；

7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪，其为

1 1

在H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑1：H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：

1.26‑1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.76‑1.79(m，1H)，2.17‑2.26(m，1H)，3.05‑3.10(m，1H)，

3.32‑3.49(m，5H)，4.08‑4.20(m，2H)，4.29‑4.39(m，1H)，7.12‑7.15(，2H)，7.31‑7.33(dd，J＝1.53，8.67Hz，1H)，7.54‑7.64(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.44Hz，2H)，8.66(bs，1H)，9.53(bs，1H)；以及

7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪，其为

1 1

在 H‑NMR光谱中具有以下光谱信号特征的对映异构体‑2：H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：

1.62‑1.68(m，1H)，2.40‑2.44(m，2H)，2.78‑2.86(m，2H)，3.16‑3.18(m，1H)，3.30‑3.33(m，

1H)，3.45‑3.48(m，2H)，3.59‑3.63(m，1H)，3.64‑3.69(m，1H)，4.14‑4.17(m，2H)，4.53‑4.57(m，1H)，4.65‑4.69(m，1H)，4.82‑4.94(d，J＝49.35Hz，1H)，6.56‑6.58(d，J＝8.72Hz，1H)，

7.29‑7.30(m，1H)，7.11‑7.52(m，4H)，7.89‑7.91(d，J＝7.27Hz，2H)。

4.药物组合物，其包含如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用赋形剂。

5.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自以下的认知障碍的药物中的用途：阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特‑雅各布病性痴呆、药物诱发性永久性痴呆、皮克病性痴呆、精神分裂症性痴呆、一般医学病症性痴呆和老年性痴呆。

6.如权利要求1或权利要求2所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于5‑羟色胺6受体拮抗作用的药物中的用途。

7.包含如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。

8.包含如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。

9.如权利要求7或权利要求8中所述的用途，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐和他克林或其可药用盐。

10.如权利要求8中所述的用途，其中所述NMDA受体拮抗剂选自美金刚或其可药用盐。

11.如权利要求7或权利要求8中所述的用途，其中所述认知障碍选自：阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特‑雅各布病性痴呆、药物诱发性永久性痴呆、皮克病性痴呆、精神分裂症性痴呆、一般医学病症性痴呆和老年性痴呆。

说明书

作为纯5‑HT6受体拮抗剂的氟哌啶化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及作为5‑羟色胺6受体(5‑Hydroxytryptamine 6receptor，5‑HT6R)拮抗剂的氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式(isotopic form)或其可药用盐。特别地，本
发明公开了氟哌啶化合物、其立体异构体、同位素形式或其可药用盐的制备方法、药物组合
物、组合和用途。

背景技术

[0002] 神经递质5‑羟色胺(5‑hydroxytryptamine，5‑HT)或血清素(serotonin)的紊乱参与多种中枢神经系统障碍(central nervous system disorder)，例如焦虑、抑郁、神经退
行性疾病(neurodegenerative disorder)、认知障碍(cognitive disorder)或运动失调障
碍(motor incoordination disorder)。血清素位于中枢和周围神经系统(central and 
peripheral nervous systems，CNS&PNS)并且已知在许多生物过程中发挥至关重要的作
用。其上调或失调(de‑regulation)参与包括以下的病症：认知障碍、精神障碍
(psychiatric disorder)、运动失调、进食行为障碍、性功能障碍、神经内分泌调节障碍等。
5‑HT受体亚型包括5‑HT1、5‑HT2、5‑HT3、5‑HT4、5‑HT5、5‑HT6、5‑HT7和同种型例如5‑HT2A、5‑
HT2B、5‑HT2C、5‑HT4A、5‑HT4B、5‑HT4D和5‑HT4E。

[0003] 5‑羟色胺6受体(5‑HT6R)亚型于1993年被首次鉴定并且是GPCR家族的成员。5‑HT6R几乎仅在脑中(特别是在与认知相关的海马和额叶皮层中)表达(Molecular 
Pharmacology，1993，43，320‑327)。5‑HT6R的活化通常抑制胆碱能功能(British Journal 
of Pharmacology，1999，126，1537‑1542)，而受体的阻断改善认知功能。

[0004] 最近的研究已表明，在动物模型中数种调查研究的化合物对该受体的拮抗作用改善了学习和记忆(CNS&Neurological Disorders‑Drug Targets，2004，3，59‑79)。因此，5‑
HT6受体的拮抗作用可潜在地为不同的认知障碍提供有效的治疗。

[0005] US7378415专利公开了如下所示的苯并 嗪和喹喔啉(quinoxaline)化合物，其具有用于治疗某些CNS障碍的5‑HT6和5‑HT2A受体亲和力。

[0006]

[0007] 临床候选药物Idalopirdine(Lu AE58054)和Cerlapirdine(SAM‑531)(其为5‑HT6R拮抗剂并且还对5‑HT2A受体显示出亲和力)已停止临床试验。

[0008] 因此，本发明的目的是提供具有强效5‑HT6受体亲和力而对5‑HT2A受体具有最小亲和力或没有亲和力的化合物，并且还提供具有良好安全特性的化合物。本发明提供了对5‑
HT6受体具有高度选择性而对5‑HT2A受体具有最小亲和力或没有亲和力的氟哌啶化合物。本
领域普通技术人员将不会想到在氟哌啶衍生物的特定位置处引入特定基团(氟)将导致对
5‑HT2A受体的选择性提高并且具有更好的安全特性。这些观察结果是高度地令人惊讶和出
乎意料的。

[0009] 发明概述

[0010] 在第一方面，本发明涉及式(I)的氟哌啶化合物，或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐，

[0011]

[0012] 其中：

[0013] R1表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；

[0014] R2表示氢或(C1‑6)‑烷基；

[0015] R3表示氢或(C1‑6)‑烷基；或R2和R3可组合在一起以形成(C3‑6)‑环烷基；

[0016] R4表示氢、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基；

[0017] R5表示氢、(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基。

[0018] 在另一个方面，本发明涉及用于制备式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐的方法。

[0019] 在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐以及可药用赋形剂或载体。

[0020] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍。

[0021] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，其用于治疗认知障碍。

[0022] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍。

[0023] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐，其用作5‑HT6受体拮抗剂。

[0024] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐，其用于治疗认知障碍。

[0025] 在另一个方面，本发明涉及用于治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐。

[0026] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐用于制备用于治疗认知障碍的药物的用途。

[0027] 附图简述

[0028] 图1描绘了实施例1和多奈哌齐组合对雄性Wistar大鼠的腹侧海马中乙酰胆碱的细胞外水平的作用。

[0029] 图2描绘了实施例1、多奈哌齐和美金刚组合对雄性Wistar大鼠的腹侧海马中乙酰胆碱的细胞外水平的作用。

[0030] 发明详述

[0031] 除非另有说明，否则本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：

[0032] 本文中使用的术语“(C1‑6)‑烷基”是指包含1至6个碳原子的支链或直链脂肪烃。(C1‑6)‑烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基
和己基。

[0033] 本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟、氯或溴。更优选地，卤素是氟。

[0034] 本文中使用的术语“卤代(C1‑6)‑烷基”是指其中相同或不同碳原子的一个或更多个氢被相同或不同的卤素取代的如上定义的(C1‑6)‑烷基。卤代(C1‑6)‑烷基的实例包括氟甲
基、氯甲基、氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、二氟乙基、氯氟乙基等。

[0035] 本文中使用的术语“(C3‑6)‑环烷基”是指包含3至6个碳原子的饱和单环烃环。(C3‑6)‑环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

[0036] 短语“治疗有效量”定义为本发明化合物的以下量：(i)治疗特定疾病、病症或障碍；(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状；(iii)减轻特定疾病、病症或障碍
的症状；(iv)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。

[0037] 本文中使用的术语“同位素形式”是指其中式(I)化合物的一个或更多个原子被其2 3
各同位素取代的式(I)化合物。例如，氢的同位素包括H(氘)和H(氚)。

[0038] 本文中使用的术语“立体异构体”是指其原子在空间中排列不同的式(I)化合物的异构体。本文中公开的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体(racemate)和/或对映体
和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在在
本发明的范围内。

[0039] 本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物(即式(I)化合物)的盐，并且通过与合适的酸或酸衍生物反应来制备，这取决于本文中所述化合物上存在的特定取代基。

[0040] 本文中使用的术语“认知障碍”是指主要影响学习、记忆、知觉(perception)、问题解决(problem solving)的一组精神健康障碍(mental health disorder)，并且包括遗忘、
痴呆和谵妄。认知障碍可以是特发性的或是由于疾病、障碍、病痛或毒性引起的结果。优选
地，这里提及的认知障碍是痴呆。痴呆的实例包括但不限于：阿尔茨海默病性痴呆
(dementia in Alzheimer′s disease)、帕金森病性痴呆(dementia in Parkinson′s 
disease)、亨廷顿病性痴呆(dementia in Huntington′s disease)、与唐氏综合征相关的
痴呆(dementia associated with Down syndrome)、与图雷特综合征相关的痴呆
(dementia associated with Tourette′s syndrome)、与绝经后期相关的痴呆(dementia 
associated with post menopause)、额颞痴呆(frontotemporal dementia)、路易体痴呆
(Lewy body dementia)、血管性痴呆(Vascular dementia)、HIV性痴呆(dementia in 
HIV)、克罗伊茨费尔特‑雅各布病性痴呆(dementia in Creutzfeldt‑Jakob disease)、药
物诱发性永久性痴呆(substance‑induced persisting dementia)、皮克病性痴呆
(dementia in Pick′s disease)、精神分裂症性痴呆(dementia in schizophrenia)、一般
医学病症性痴呆(dementia in general medical conditions)和老年性痴呆(senile 
dementia)。

[0041] 实施方案

[0042] 本发明涵盖由式(I)化合物所描述的所有化合物而没有任何限制，然而，本文中以以下实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。

[0043] 在第二方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐，

[0044]

[0045] 其中：

[0046] R1表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；

[0047] R2表示氢或(C1‑6)‑烷基；

[0048] R3表示氢或(C1‑6)‑烷基；或R2和R3可组合在一起以形成(C3‑6)‑环烷基；

[0049] R4表示氢、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基；

[0050] R5表示氢、(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基。

[0051] 在另一个方面，本发明涉及来源于式(I)化合物的式(Ia)化合物，或者其立体异构体、或同位素形式或可药用盐，

[0052]

[0053] 其中：

[0054] R1表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；

[0055] R2表示氢或(C1‑6)‑烷基；

[0056] R3表示氢或(C1‑6)‑烷基；或R2和R3可组合在一起以形成(C3‑6)‑环烷基；

[0057] R4表示氢、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基；

[0058] R5表示氢、(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)环烷基。

[0059] 在另一个方面，本发明涉及来源于式(I)化合物的式(Ib)化合物，或者其立体异构体、同位素形式或可药用盐，

[0060]

[0061] 其中：

[0062] R1表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代；

[0063] R2表示氢或(C1‑6)‑烷基；

[0064] R3表示氢或(C1‑6)‑烷基；或R2和R3可组合在一起以形成(C3‑6)‑环烷基；

[0065] R4表示氢、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基；

[0066] R5表示氢、(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基。

[0067] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药1
用盐，其中：R 表示任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团
取代的苯基。

[0068] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体、或同位素形式、或可1
药用盐，其中R 表示任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基
团取代的吡啶基。

[0069] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药1
用盐，其中R表示苯基。

[0070] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物，或者其立体异构体、同位素形式或可药用盐，

[0071]

[0072] 其中：

[0073] R1表示任选地被选自卤素、(C1‑6)‑烷基或卤代(C1‑6)‑烷基的一个或更多个基团取代的苯基；

[0074] R2表示氢；

[0075] R3表示氢；

[0076] R4表示氢或(C1‑6)‑烷基；

[0077] R5表示氢。

[0078] 在另一个实施方案中，本发明的化合物选自以下或者其立体异构体或可药用盐：

[0079] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0080] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0081] 4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0082] 4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0083] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0084] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；以及

[0085] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪。

[0086] 在另一个实施方案中，优选的本发明化合物选自以下或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐：

[0087] 外消旋‑7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0088] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰I)；

[0089] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰II)；

[0090] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)；

[0091] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)；

[0092] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰I)；

[0093] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰II)；

[0094] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰III)；

[0095] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰IV)；

[0096] 外消旋‑7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0097] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰I)；

[0098] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰II)；

[0099] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)；

[0100] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)；

[0101] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰I)；

[0102] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰II)；

[0103] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰III)；

[0104] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰IV)；

[0105] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0106] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

[0107] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0108] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

[0109] 外消旋‑7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0110] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(第一洗脱异构体)；

[0111] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(第二洗脱异构体)；

[0112] 外消旋‑6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪；

[0113] 外消旋‑6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

[0114] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰I)；

[0115] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰II)；

[0116] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)；

[0117] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)；

[0118] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)；

[0119] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)。

[0120] 在另一个实施方案中，本发明的优选化合物选自以下或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐：

[0121] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰III)；

[0122] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰I)；

[0123] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰II)；

[0124] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰IV)：

[0125] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰I)；

[0126] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰II)；

[0127] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰III)；

[0128] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰IV)；

[0129] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

[0130] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

[0131] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(第一洗脱异构体)；

[0132] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(第二洗脱异构体)；

[0133] 外消旋‑6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐；

[0134] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰I)；

[0135] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰II)；

[0136] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)；

[0137] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)；

[0138] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)；以及

[0139] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)。

[0140] 实验操作：

[0141] 方案‑1描述了用于制备式(1)化合物的一般过程，其中R1、R2、R3、R4和R5如第一方面中所限定。

[0142] 方案1

[0143]

[0144] 步骤‑1：式(2)化合物的制备

[0145] 在25至30℃的温度下，在存在选自碳酸铵、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠的碱的情况1 1
下，使式(1)化合物与化合物RSH(其中R如第一方面中所限定)在选自二甲基亚砜(DMSO)、
二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)和二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中反应2至4小时
以获得式(2)化合物。

[0146] 步骤‑2：式(3)化合物的制备

[0147] 在25至30℃的温度下，使步骤‑1中获得的式(2)化合物与氧化剂(例如间氯过氧苯甲酸(meta‑chloroperoxybenzoic acid，mCPBA)或过硫酸氢钾制剂(oxone))在选自DCM、氯
仿(CHCl3)、甲苯的溶剂中反应22至26小时以获得式(3)化合物。

[0148] 步骤‑3：式(4)化合物的制备

[0149] 在室温回流条件下，在存在溶剂混合物(例如THF∶乙醇∶水)的情况下，将步骤‑2中获得的式(3)化合物中的硝基用Fe/NH4Cl、锌/乙酸或NaBH4/NiCl还原2至6小时以获得式(4)
化合物。

[0150] 步骤‑4：式(6)化合物的制备

[0151] 在25至30℃的温度下，使步骤‑3中获得的式(4)化合物与式(5)化合物，

[0152]

[0153] 在还原胺化条件下使用还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠)，在选自DCM、二氯乙烷(EDC)、CHCl3、甲醇、乙酸和甲苯的溶剂中反应22至26小时以获得
式(6)化合物。

[0154] 步骤‑5：式(7)化合物的制备

[0155] 在室温回流条件下，在存在碘化剂(例如碘化钠和四丁基碘化铵)和碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯)的情况下，使步骤‑4中获得的式(6)化合物与式(A)化合物，

[0156]

[0157] 在选自DCM、THF、ACN和DMF的溶剂中反应4至8小时以获得式(7)化合物。

[0158] 步骤‑6：式(8)化合物的制备

[0159] 在25至30℃的温度下，使用碘化钠或四丁基碘化铵和碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠，将步骤‑5中获得的式(7)化合物在选自THF、ACN和DMF的溶剂中环化2至6小时以获
得式(8)化合物。

[0160] 步骤‑7：式(I)化合物(其中R5为氢)的制备

[0161] 在室温回流条件下，使用溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、1，4‑二氧六环)和酸(例如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸)，对步骤‑6中获得的式(8)化合物进行叔丁氧基羰基去
5
除，持续2至6小时以获得式(I)化合物(其中R为氢)。

[0162] 步骤‑8：式(I)化合物(其中R5为(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基)的制备

[0163] 使用甲醛/甲酸混合物、醛、酮、烷基卤化物或环烷基卤化物任选地使步骤‑7中获5
得的式(I)化合物烷基化以获得式(I)化合物(其中R 为(C1‑6)‑烷基、卤代(C1‑6)‑烷基或‑
(CH2)0‑3‑(C3‑6)‑环烷基)。

[0164] 对映体的分离

[0165] 使用手性柱色谱分离将式(8)化合物、式(I)化合物的非对映异构体进行分离以获得纯的对映体形式。

[0166] 式(I)化合物的可药用盐的制备

[0167] 通过与合适的酸或酸衍生物反应，可任选地将式(I)化合物转化为其可药用盐。合适的可药用盐对于本领域技术人员将是显而易见的。所述盐由以下形成：无机酸，例如盐
酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸；或者有机酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠
檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、甲苯酸(tolueic acid)、甲苯磺酸(toluenesulfonic 
acid)、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。

[0168] 方案2描述了用于制备式(3a)化合物的过程。

[0169] 方案2

[0170]

[0171] 在130至150℃的温度下，在存在氯化铝的情况下，使式(1a)化合物与R1SO2Cl反应8至16小时以获得式(3a)化合物。按照方案‑1中的过程，从步骤‑3开始，也可将式(3a)化合物
转化为式(I)化合物。

[0172] 式(I)化合物的立体异构体的制备

[0173] 式(I)化合物的立体异构体可通过以下所示的一种或更多种常规方法来制备：

[0174] a.一种或更多种试剂可以以其光学活性形式来使用。

[0175] b.在还原过程中可使用光学纯的催化剂或手性配体以及金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可优选地是手性膦。

[0176] c.可通过常规方法例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇或手性氨基酸形成非对映体盐来拆分立体异构体的混合物。然后可通过例如分级结晶、色谱等的方法来分离所得
非对映体混合物，随后是从拆分的物质/盐分离光学活性产物的另外的步骤。

[0177] d.可通过常规方法(例如微生物拆分、拆分由手性酸或手性碱形成的非对映体盐)来拆分立体异构体的混合物。可使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、手性
氨基酸等。可使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱(cinchona alkaloid)、马钱子碱
(brucine)或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。

[0178] 在另一个实施方案中，合适的可药用盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。

[0179] 在本发明的另一个方面，式(I)化合物是5‑羟色胺6受体(5‑HT6R)拮抗剂。

[0180] 在另一个方面，本发明涉及治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐。

[0181] 在另一个方面，本发明涉及治疗认知障碍的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐，所述认知障碍包
括：阿尔茨海默病性痴呆、帕金森病性痴呆、亨廷顿病性痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与
图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后期相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、
HIV性痴呆、克罗伊茨费尔特‑雅各布病性痴呆、药物诱发性永久性痴呆、皮克病性痴呆、精
神分裂症性痴呆、一般医学病症性痴呆和老年性痴呆。

[0182] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐，其用于治疗选自认知障碍的疾病或障碍。

[0183] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。

[0184] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或者其立体异构体或同位素形式或可药用盐在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途。

[0185] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍。

[0186] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，其用于治疗认知障碍。

[0187] 在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐和NMDA受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍。

[0188] 在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自加兰他敏、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐和他克林或其可药用盐。

[0189] 在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其中所述组合中的乙酰胆碱酯酶抑制剂是盐酸多奈哌齐。

[0190] 在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其中所述组合中的NMDA受体拮抗剂是美金刚或其可药用盐。在另一个实施方案中，本发明涉及组合，其中所述组合中的NMDA受体拮
抗剂是盐酸美金刚。

[0191] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物的药物组合物。为了在治疗中使用式(I)化合物或其立体异构体和其可药用盐，通常根据标准药物实践将其配制成药物组合物。

[0192] 本发明的药物组合物可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、
润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、矫味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋
形剂选自微晶纤维素、甘露糖醇、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生
物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯(glyceryl 
palmitostearate)、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠(sodium 
stearyl fumarate)、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯胶、镁砂(magnesia)、葡萄糖、
脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇(例如，乙醇、丙醇或甘油)、糖溶液(例如
葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液等)，或者多种赋形剂的混合物。

[0193] 在另一个方面，本发明的活性化合物可配制成以下形式：丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂(pellet)、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾
剂、乳剂、酏剂等。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。在另一个方面，本发
明的药物组合物包含按重量计1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可
药用盐。药物组合物中的活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约500mg或约5mg至
约400mg或约5mg至约250mg或约7mg至约150mg或落入1mg至500mg的较宽范围内的任何范
围。

[0194] 活性化合物的剂量可根据例如患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度的因素和这样的其他因素而变化。因此，关于通式(I)化合物、其立体异构体和可药用盐的
药理学有效量的任何提及均是指上述因素。

[0195] 缩写：

[0196] 本文中使用以下缩写：

[0197] 5‑HT：          5‑羟色胺

[0198] 5‑HT6：        5‑羟色胺6

[0199] 5‑HT2A：        5‑羟色胺2A

[0200] ACN：           乙腈

[0201] AlCls：        氯化铝

[0202] AUC：          曲线下面积

[0203] Cmax：          最大浓度

[0204] CSF：          脑脊液

[0205] CHCl3：        氯仿

[0206] CDCl3：        氘代氯仿

[0207] Cs2CO3：       碳酸铯

[0208] CD3OD：        氘代甲醇

[0209] DCM：          二氯甲烷

[0210] DEA：          二乙胺

[0211] DMF：          N，N‑二甲基甲酰胺

[0212] DMSO：         二甲基亚砜

[0213] EDC：          二氯乙烷

[0214] EDTA：         乙二胺四乙酸

[0215] Fe：           铁

[0216] g：            克

[0217] H2O：          水

[0218] HCl：          盐酸

[0219] IPA：          异丙醇

[0220] Kb：           结合常数

[0221] Ki：           抑制常数

[0222] LC‑MS/MS：     液相色谱‑质谱/质谱

[0223] MeOH：         甲醇

[0224] NaBH4：        硼氢化钠

[0225] NaI：          碘化钠

[0226] NaIO4：        高碘酸钠

[0227] NaHCO3：       碳酸氢钠

[0228] NiCl：         氯化镍

[0229] Na2SO4：       硫酸钠

[0230] NaBH(OAc)3：   三乙酰氧基硼氢化钠

[0231] NH3：          氨

[0232] NMDA：         N‑甲基‑D‑天冬氨酸

[0233] p.o.：         经口

[0234] RT：           保留时间

[0235] ROA：          施用途径

[0236] THF：          四氢呋喃

[0237] m‑CPBA：       间‑氯过氧苯甲酸

[0238] NaBH(OAc)3：    三乙酰氧基硼氢化钠

[0239] h：            小时

[0240] i.v.：         静脉内

[0241] NOAEL：        未观察到有害效应的水平

[0242] ng：           纳克

[0243] mg：           毫克

[0244] s.c.：         皮下

[0245] T1/2：          半衰期实施例

[0246] 使用合适的物质和条件，按照以下实验操作制备本发明的化合物。以下实施例仅通过举例说明的方式来提供，而不是限制本发明的范围。

[0247] 中间体1：2‑硝基‑5‑(苯硫基)苯酚

[0248]

[0249] 在25至35℃下，将Cs2CO3(78g，0.24摩尔)分批添加至5‑氟‑2‑硝基苯酚(31.4g，0.2摩尔)和硫酚(24.2g，0.22摩尔)在DMF(600mL)中的搅拌溶液。将所得物料在室温下搅拌1小
时，倒到冷水(1000mL)上，在此期间固体沉淀。将这些固体过滤并溶解在CHCl3(1000mL)中。
将有机层用盐水(brine)(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪(rotavap)
上浓缩以获得粗制物料，将所述粗制物料通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)进行纯
1
化以获得2‑硝基‑5‑(苯硫基)苯酚。产率：47.2g(95％)；H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：6.67‑
6.68(m，2H)，7.47‑7.52(m，3H)，7.55‑7.58(m，2H)，7.93‑7.95(d，J＝9.52Hz，1H)，10.7(s，
+
1H)；质量(m/z)：247.9(M+H) .

[0250] 中间体2：5‑(苯磺酰基)‑2‑硝基苯酚

[0251]

[0252] 在室温下(放热，溶剂温和回流)，将m‑CPBA(82.4g，0.47摩尔)分批添加至2‑硝基‑5‑(苯硫基)苯酚(47g，0.19摩尔)在DCM(1000mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下进
一步搅拌18小时并倒到水(500mL)上。分离有机层，用10％NaHCO3水溶液(250mL×2)、盐水
(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩以获得5‑苯磺酰基‑2‑硝基苯
酚。

[0253] 产率：52.2g(约100％)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：7.49‑7.52(dd，J＝1.52，8.76Hz，1H)，7.55‑7.58(m，2H)，7.63‑7.67(m，1H)，7.76‑7.76(d，J＝1.36Hz，1H)，7.96‑
7.98(d，J＝7.48Hz，2H)，8.22‑8.24(d，J＝8.84Hz，1H)，10.58(s，1H)；质量(m/z)：278.2(M‑
+
H) .

[0254] 中间体3：2‑氨基‑5‑(苯磺酰基)苯酚

[0255]

[0256] 将5‑(苯磺酰基)‑2‑硝基苯酚(52g，0.18摩尔)、Fe(41g，0.74摩尔)和NH4Cl(49.8g，0.93摩尔)在水H2O、乙醇(D.S)和THF(1000mL：250mL：250mL)中的混悬液回流约4小
时。将反应混合物冷却至室温并浓缩以获得残余物料。将水(500mL)添加至上述混合物并用
NaHCO3(pH约9)进行碱化并且将产物用CHCl3(500mL×3)进行萃取。将有机萃取物合并，用盐
水(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩以获得2‑氨基‑5‑(苯磺酰
基)苯酚。

[0257] 产率：41.7g(约90％)；1H‑NMR(CD3OD，400MHz)δppm：6.71‑6.71(m，1H)，7.13‑7.22+
(m，2H)，7.51‑7.53(m，3H)，7.83‑7.85(m，2H)；质量(m/z)：250.1(M+H) .

[0258] 中间体4：4‑(4‑苯磺酰基‑2‑羟基苯基氨基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯

[0259]

[0260] 将2‑氨基‑5‑(苯磺酰基)苯酚(40g，0.16摩尔)、3‑氟‑4‑氧代‑哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(41.8g，0.19摩尔)在EDC(1000mL)中的混悬液回流4小时以获得澄清溶液。将反应混合物冷
却至室温，并将NaBH(OAc)3(102g，0.48摩尔)分三等份添加至上述溶液，每次间隔1小时时
间。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并再次回流1小时。将反应混合物冷却至室温，添加
水(500mL)并用NH3水溶液(pH约9)进行碱化。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(500mL×3)
进行萃取。将有机萃取物合并，用盐水(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发
仪上浓缩以获得粗制物料，将所述粗制物料通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)进行
纯化以获得作为非对映体混合物的4‑(4‑苯磺酰基‑2‑羟基苯基氨基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔
丁酯。

[0261] 产率：60.3g(约83％)；HPLC(55.5％和40.8％)；非对映体对；质量(m/z)：449.4(M‑+
H) .

[0262] 中间体5：4‑[4‑苯磺酰基‑2‑(2‑氯乙氧基)苯基氨基]‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯

[0263]

[0264] 将碳酸钾(73.5g，0.53摩尔)添加至4‑(4‑苯磺酰基‑2‑羟基苯基氨基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(60g，0.13摩尔)、1‑溴‑2‑氯乙烷和NaI(2g，0.013摩尔)在乙腈(1000mL)中的
搅拌混合物。将反应混合物回流5小时，冷却至室温，倒到水(1000mL)上并用乙酸乙酯
(1000mL×2)进行萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩
以获得粗制物料，通过柱色谱对所述粗制物料进行纯化。在乙酸乙酯：CHCl3(3：97)中获得
第一洗脱非对映体(以及一些第二洗脱异构体)，并且在乙酸乙酯：CHCl3(5：95，并随后梯度
提高乙酸乙酯)中获得第二洗脱非对映体(以及一些第一洗脱异构体)。

[0265] 第一洗脱异构体：

[0266] 产率：12.74g(约18.6％)；HPLC 85.5％；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.49(s，9H)，1.53‑1.59(m，1H)，2.13‑2.16(m，1H)，3.12‑3.25(m，2H)，3.62‑3.65(m，1H)，3.85‑3.88(m，
2H)，4.11‑4.15(m，1H)，4.31‑4.34(m，3H)，4.45‑4.46(m，1H)，4.92‑4.94(d，J＝7.38Hz，
1H)，6.74‑6.76(d，J＝8.58Hz，1H)，7.24‑7.25(m，1H)，7.46‑7.54(m，4H)，7.89‑7.91(d，J＝
+
7.26Hz，2H)；质量(m/z)：513.6，515.5(M+H) .

[0267] 第二洗脱异构体：

[0268] 产率：24.69g(约36％)；HPLC 91.5％；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.49(s，9H)，1.79‑1.87(m，2H)，2.86‑3.12(m，2H)，3.55‑3.62(m，1H)，3.84‑3.87(m，2H)，4.12‑4.17(m，
1H)，4.30‑4.33(m，2H)，4.41‑4.53(m，1H)，4.69‑4.92(m，1H)，5.13‑5.15(d，J＝9.12Hz，
1H)，6.59‑6.61(d，J＝8.46Hz，1H)，7.27‑7.29(m，1H)，7.47‑7.56(m，4H)，7.90‑7.91(d，J＝
+
7.1Hz，2H)；质量(m/z)：513.4，515.2(M+H) .

[0269] 中间体6：4‑(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯

[0270]

[0271] 在室温下，将氢化钠(2.6g，0.064摩尔，矿物油中的60％分散体)分批添加至4‑[4‑苯磺酰基‑2‑(2‑氯乙氧基)苯基氨基]‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(第二洗脱异构体，22g，
0.04摩尔)和NaI(0.32g，0.002摩尔)在DMF(220mL)中的搅拌混合物并搅拌18小时。然后将
反应混合物倒到水(500mL)上并用CHCl3(300mL×3)进行萃取。将有机萃取物合并，用盐水
(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩以获得作为灰白色固体的4‑
(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基]‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯。将这些固体与正
己烷(100mL×3)一起研磨并将产物在旋转蒸发仪上真空干燥。

[0272] 产率：18.3g(约89％)；HPLC(90.1％)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(s，9H)，1.64‑1.65(m，1H)，2.21‑2.31(m，1H)，2.82‑3.05(m，2H)，3.37‑3.47(m，1H)，3.54‑3.57(m，
1H)，3.78‑3.89(m，1H)，4.12‑4.18(m，2H)，4.42‑4.59(m，2H)，4.78‑4.90(m，1H)，6.58‑6.60
(d，J＝8.74Hz，1H)，7.31‑7.31(d，J＝1.94Hz，1H)，7.41‑7.51(m，4H)，7.89‑7.90(d，J＝
+
7.21Hz，2H)；质量(m/z)：477.2(M+H) .

[0273] 中间体7：4‑(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯的手性分离

[0274] 使用以下给出的方法，通过手性柱色谱将中间体6(根据HPLC具有10％的次要级分和90％的主要级分)分离成作为4个分开峰的中间体7。

[0275] 方法：柱ID：CHIRALPAK IC，流动相：DCM∶乙酸乙酯(75∶25)，流量：1mL/分钟，温度：25℃，波长：320nM。

[0276] 中间体7(峰I)：手性HPLC 99.9％，(RT：8.6分钟)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(s，9H)，1.61‑1.68(m，2H)，1.82‑1.86(m，1H)，2.78‑2.84(m，2H)，3.34‑3.44(m，2H)，
3.88‑3.91(m，1H)，4.16‑422(m，3H)，4.57‑4.62(m，1H)，6.77‑6.79(d，J＝8.76Hz，1H)，
7.31‑7.31(d，J＝1.72Hz，1H)，7.42‑7.52(m，4H)，7.88‑7.90(d，J＝7.48Hz，2H)；质量(m/
+
z)：477.3(M+H) .

[0277] 中间体7(峰II)：手性HPLC 99.8％，(RT：10.7分钟)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(s，9H)，1.61‑1.68(m，2H)，1.82‑1.86(m，1H)，2.78‑2.84(m，2H)，3.34‑3.44(m，2H)，
3.88‑3.91(m，1H)，4.16‑4.22(m，3H)，4.57‑4.62(m，1H)，6.77‑6.79(d，J＝8.76Hz，1H)，
7.31‑7.31(d，J＝1.72Hz，1H)，7.42‑7.52(m，4H)，7.88‑7.90(d，J＝7.48Hz，2H)；质量(m/
+
z)：477.5(M+H) .

[0278] 中间体7(峰III)：手性HPLC 99.9％，(RT：12.2分钟)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(s，9H)，1.62‑1.64(m，1H)，2.24‑2.28(m，1H)，2.84‑3.01(m，2H)，3.42‑3.47(m，1H)，
3.54‑3.58(m，1H)，3.76‑3.87(m，1H)，4.14‑4.19(m，2H)，4.43‑4.50(m，2H)，4.78‑4.91(m，
1H)，6.58‑6.60(d，J＝8.74Hz，1H)，7.31‑7.32(d，J＝1.70Hz，1H)，7.41‑7.53(m，4H)，
+
7.897.91(d，J＝7.31Hz，2H)；质量(m/z)：477.1(M+H) .

[0279] 中间体7(峰IV)：手性HPLC 99.7％，(RT：17.8分钟)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.47(s，9H)，1.62‑1.64(m，1H)，2.24‑2.28(m，1H)，2.84‑3.01(m，2H)，3.42‑3.47(m，1H)，
3.54‑3.58(m，1H)，3.76‑3.87(m，1H)，4.14‑4.19(m，2H)，4.43‑4.50(m，2H)，4.78‑4.91(m，
1H)，6.58‑6.60(d，J＝8.74Hz，1H)，7.31‑7.32(d，J＝1.70Hz，1H)，7.41‑7.53(m，4H)，
+
7.897.91(d，J＝7.31Hz，2H)；质量(m/z)：477.1(M+H) .

[0280] 实施例1：

[0281] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰III)

[0282]

[0283] 将甲醇HCl(16％w/v溶液，1.3mL，0.005摩尔)添加至(4‑(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基])‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(中间体7(峰III)，0.5g，0.001摩尔)在甲醇
(10mL)中的搅拌混悬液，并将所得混合物回流约4小时以获得澄清溶液。将反应混合物冷却
至室温并在旋转蒸发仪上真空浓缩以获得结晶固体。

[0284] 产率：0.41g(95％)；1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.81‑1.84(m，1H)，2.24‑2.32(m，1H)，3.10‑3.16(m，1H)，3.36‑3.41(m，2H)，3.46‑3.53(m，3H)，4.09‑4.18(m，2H)，4.32‑
4.38(m，1H)，5.05‑5，17(d，J＝47.8Hz，1H)，7.04‑7.06(d，J＝8.89Hz，1H)，7，17‑7.18(d，J
＝2.05Hz，1H)，7.33‑7.36(m，1H)，7.55‑7.65(m，3H)，7.88‑7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，8.73
+
(bs，1H)，9.52(bs，1H)；质量(m/z)：377.0(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.93.

[0285] 实施例2：

[0286] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰I)

[0287] 按照实施例1的实验操作由4‑(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(中间体7(峰I))制备标题化合物。

[0288] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.87‑1.90(m，1H)，1.97‑2.09(m，1H)，3.04‑3.10(m，2H)，3.37‑3.39(m，3H)，3.63‑3.66(m，1H)，4.14‑4.18(m，2H)，4.46‑4.48(m，1H)，5.00‑
5.15(m，1H)，7.07‑7.11(d，J＝8.84Hz，1H)，7.15‑7.16(d，J＝1.69Hz，1H)，7.34‑7.36(dd，J
＝1.27，8.7Hz，1H)，7.55‑7.65(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.38Hz，2H)，8.56(bs，1H)，9.38
+
(bs，1H)；质量(m/z)：3772(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.96.

[0289] 实施例3：

[0290] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰II)

[0291] 按照实施例1的实验操作由4‑(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(中间体7(峰II))制备标题化合物。

[0292] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.89‑1.90(m，1H)，1.99‑2.02(m，1H)，3.07‑3.16(m，2H)，3.39‑3.40(m，3H)，3.64‑3.66(m，1H)，4.13‑4.19(m，2H)，4.46‑4.48(m，1H)，5.13‑
5.15(m，1H)，7.09‑7.11(d，J＝8.91Hz，1H)，7.15‑7.16(d，J＝2.61Hz，1H)，

[0293] 7.34‑7.36(dd，J＝1.76，8.75Hz，1H)，7.55‑7.65(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.4Hz，+
2H)，8.53(bs，1H)，9.34(bs，1H)；质量(m/z)：377.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：94.00.

[0294] 实施例4：

[0295] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰IV)

[0296] 按照实施例1的实验操作由4‑(7‑苯磺酰基‑2，3‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(中间体7(峰IV))制备标题化合物。

[0297] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.81‑1.84(m，1H)，2.27‑2.34(m，1H)，3.12‑3.15(m，1H)，3.37‑3.52(m，5H)，4.10‑4.16(m，2H)，4.31‑4.37(m，1H)，5.05‑5.17(d，J＝47.8Hz，
1H)，7.05‑7.07(d，J＝8.86Hz，1H)，7.17‑7.17(d，J＝1.99Hz，1H)，7.33‑7.35(dd，J＝1.87，
8.66Hz，1H)，7.56‑7.63(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.38Hz，2H)，8.68(bs，1H)，9.66(bs，1H)；
+
质量(m/z)：377.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.63.

[0298] 实施例5至8：按照如实施例1至4中所述的实验操作制备实施例5至8的化合物，其中使用适当的中间体进行了一些非关键性的变化。

[0299] 实施例5：

[0300] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰I)

[0301]

[0302] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.90‑2.01(m，2H)，3.05‑3.15(m，3H)，3.34‑3.39(m，2H)，3.64‑3.67(m，1H)，4.12‑4.19(m，2H)，4.45‑4.49(m，1H)，4.94‑5.13(m，1H)，7.08‑
7.10(d，J＝8.90Hz，1H)，7.20‑7.21(d，J＝2.09Hz，1H)，7.37‑7.40(dd，J＝2.04，8.75Hz，
1H)，7.49‑7.51(m，1H)，7.61‑7.65(m，1H)，7.71‑7.75(m，2H)，9.09(bs，1H)，9.29(bs，1H)；
+
质量(m/z)：395.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.8.

[0303] 实施例6：

[0304] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰II)

[0305] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.90‑2.01(m，2H)，3.06‑3.15(m，3H)，3.35‑3.39(m，2H)，3.64‑3.67(m，1H)，4.12‑4.19(m，2H)，4.45‑4.50(m，1H)，4.94‑5.10(m，1H)，7.08‑
7.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.20‑7.21(d，J＝2.02Hz，1H)，7.37‑7.40(dd，J＝2.02，8.74Hz，
1H)，7.46‑7.51(m，1H)，7.59‑7.64(m，1H)，7.71‑7.75(m，2H)，9.09(bs，1H)，9.29(bs，1H)；
+
质量(m/z)：395.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.8.

[0306] 实施例7：

[0307] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰III)

[0308] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.81‑1.84(m，1H)，2.17‑2.31(m，1H)，3.12‑3.15(m，1H)，3.31‑3.36(m，2H)，3.46‑3.57(m，3H)，4.11‑4.17(m，2H)，4.29‑4.40(m，1H)，5.50‑
5.17(d，J＝47.68Hz，1H)，7.02‑7.04(d，J＝8.87Hz，1H)，7.22‑7.22(d，J＝1.69Hz，1H)，
7.37‑7.39(dd，J＝1.52，8.68Hz，1H)，7.47‑7.51(m，1H)，7.60‑7.65(m，1H)，7.72‑7.76(m，
+
2H)，8.45‑8.68(bs，1H)，9.36(bs，1H)；质量(m/z)：395.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.39.

[0309] 实施例8：

[0310] 7‑(3‑氟苯磺酰基)‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(峰IV)

[0311] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.81‑1.84(m，1H)，2.25‑2.31(m，1H)，3.11‑3.13(m，1H)，3.32‑3.36(m，2H)，3.46‑3.57(m，3H)，4.13‑4.14(m，2H)，4.28‑4.40(m，1H)，5.05‑
5.17(d，J＝47.71Hz，1H)，7.01‑7.03(d，J＝8.74Hz，1H).7.22‑7.22(d，J＝1.65Hz，1H)，
7.37‑7.39(m，1H)，7.47‑7.51(m，1H)，7.59‑7.65(m，1H)，7.72‑7.76(m，2H)，8.66(bs，1H)，
+
9.24(bs，1H)；质量(m/z)：395.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：98.78.

[0312] 实施例9：

[0313] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐

[0314]

[0315] 步骤1：2‑硝基‑5‑(吡啶‑2‑磺酰基)苯酚

[0316]

[0317] 将NaIO4(29g，0.13摩尔)添加至2‑硝基‑5‑(吡啶‑2‑基硫烷基)苯酚(6.8g，0.027摩尔)在IPA∶H2O(100mL∶200mL)中的搅拌混合物并将反应混合物回流24小时。然后将反应
混合物冷却至室温，使用DCM(150mL×3)进行萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，
过滤并在旋转蒸发仪上浓缩以获得粗制物料，将所述粗制物料通过柱色谱使用乙酸乙酯∶
正己烷(30∶70)进行纯化以获得2‑硝基‑5‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑苯酚。

[0318] 产率：6.2g(81％)；1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：7.45‑7.48(m，1H)，7.69‑7.75(m，2H)，8.02‑8.04(d，J＝8.56Hz，1H)，8.16‑8.28(m，2H)，8.72‑8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，
+
11.96(bs，1H)；质量(m/z)：279.2(M‑H) .

[0319] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑2‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐

[0320] 按照如中间体4至6中所述的实验操作合成标题化合物，其中使用2‑硝基‑5‑(吡啶‑2‑磺酰基)苯酚(在以上步骤中获得)和适当的中间体进行了一些非关键性的变化。

[0321] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.82‑1.85(m，1H)，2.24‑2.32(m，1H)，3.11‑3.15(m，2H)，3.47‑3.53(m，4H)，4.09‑4.18(m，2H)，4.30‑4.39(m，1H)，5.06‑5.18(d，J＝
47.81Hz，1H)，7.04‑7.07(d，J＝8.86Hz，1H)，7.17‑7.17(d，J＝2Hz，1H)，7.33‑7.36(dd，J＝
1.84，8.68Hz，1H)，7.61‑7.64(m，1H)，8.06‑8.11(m，2H)，8.66‑8.70(m，2H)，9.49(bs，1H)；
+
质量(m/z)：378.2(M+H) ；HPLC(％纯度)：97.54.

[0322] 实施例10：

[0323] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐

[0324]

[0325] 步骤1：2‑硝基‑5‑(吡啶‑4‑磺酰基)苯酚

[0326]

[0327] 按照如实施例9的步骤1中所述的操作，由2‑硝基‑5‑(吡啶‑4‑基硫烷基)苯酚合成标题化合物。

[0328] 产率：1.4g(95％)；1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：7.53‑7.55(d，J＝8.04Hz，1H)，7.66‑7.67(m，1H)，7.91‑7.93(m，2H)，8.05‑8.07(d，J＝8.16Hz，1H)，8.90‑8.92(m，2H)，
+
12.03(bs，1H)；质量(m/z)：279.2(M‑H) .

[0329] 外消旋‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑7‑(吡啶‑4‑磺酰基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐

[0330] 按照如中间体4至6中所述的实验操作合成标题化合物，其中使用2‑硝基‑5‑(吡啶‑4‑磺酰基)苯酚(在以上步骤中获得)和适当的中间体进行了一些非关键性的变化。

[0331] 质量(m/z)：378.4(M+H)+.

[0332] 实施例11：

[0333] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(第一洗脱异构体)

[0334]

[0335] 按照如中间体6中所述的实验操作制备该实施例，其中使用适当的中间体进行了一些非关键性的变化。

[0336] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.46‑1.52(d，J＝24.5Hz，3H)，2.02‑2.05(m，2H)，3.07‑3.08(m，1H)，3.29‑3.31(m，2H)，3.39‑3.47(m，3H)，4.12‑4.18(m，2H)，4.39‑4.45(m，
1H)，7.07‑7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝1.81Hz，1H)，7.30‑7.33

[0337] (dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.54‑7.63(m，3H)，7.85‑7.87(d，J＝7.49Hz，2H)，8.97+
(bs，1H)，9.63(bs，1H)；质量(m/z)：391.3(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.79.

[0338] 实施例12：

[0339] 7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟‑3‑甲基哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(第二洗脱异构体)

[0340]

[0341] 1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.26‑1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.76‑1.79(m，1H)，2.17‑2.26(m，1H)，3.05‑3.10(m，1H)，3.32‑3.49(m，5H)，4.08‑4.20(m，2H)，4.29‑4.39(m，
1H)，7.12‑7.15(，2H)，7.31‑7.33(dd，J＝1.53，8.67Hz，1H)，7.54‑7.64(m，3H)，7.87‑7.89
+
(d，J＝7.44Hz，2H)，8.66(bs，1H)，9.53(bs，1H)；质量(m/z)：391.3(M+H) ；HPLC(％纯度)：
99.07.

[0342] 实施例13：

[0343] 外消旋‑6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐

[0344]

[0345] 步骤1：4‑苯磺酰基‑2‑硝基苯酚

[0346]

[0347] 在室温下，在机械搅拌下将AlCl3(7.2g，0.53摩尔)添加至2‑硝基苯酚(5g，0.035摩尔)，维持约15分钟，随后添加苯磺酰氯(7.6g，0.043摩尔)。将反应混合物加热至140℃并
维持3小时以获得浓稠的深色物质。将反应混合物冷却至室温，添加至冷水(250mL)，用乙酸
乙酯(100mL×3)进行萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上
浓缩以获得粗制物料，将所述粗制物料通过柱色谱使用乙酸乙酯∶正己烷(20∶80)进行纯化
以获得4‑苯磺酰基‑2‑硝基苯酚。

[0348] 产率：4.3g(43％)；1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：7.28‑7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59‑7.63(m，2H)，7.67‑7.71(m，1H)，7.95‑7.97(d，J＝8.81Hz，2H)，8.02‑8.04(dd，J＝
2.18，8.95Hz，1H)，8.40‑8.41(d，J＝2.14Hz，1H).

[0349] 步骤2：2‑氨基‑4‑苯磺酰基苯酚

[0350]

[0351] 按照如中间体3中所述的操作，由4‑苯磺酰基‑2‑硝基苯酚合成标题化合物。

[0352] 产率：3.4g(89％)；1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：5.03(bs，2H)，6.74‑6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98‑7.00(dd，J＝2.12，8.16Hz，1H)，7.07‑7.08(d，J＝2.08Hz，1H)，7.54‑7.63
+
(m，3H)，7.79‑7.81(d，J＝7.2Hz，2H)，10.2(bs，1H)；质量(m/z)：248.4(M‑H) .

[0353] 步骤3：4‑(5‑苯磺酰基‑2‑羟基苯基氨基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯

[0354]

[0355] 按照如中间体4中所述的操作，由2‑氨基‑4‑苯磺酰基苯酚合成标题化合物。将该化合物作为非对映体混合物分离。

[0356] 产率：2.4g(85％)；质量(m/z)：449.1(M‑H)+.

[0357] 步骤4：4‑[5‑苯磺酰基‑2‑(2‑氯乙氧基)苯基氨基]‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯

[0358]

[0359] 按照如中间体5中所述的操作，由4‑(5‑苯磺酰基‑2‑羟基‑苯基氨基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯合成标题化合物。将该化合物作为非对映体混合物分离。

[0360] 产率：1.87g(68％)；HPLC(40.3％，53.7％)；质量(m/z)：513.2(M+H)+.

[0361] 步骤5：4‑(6‑苯磺酰基‑3，4‑二氢苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯

[0362]

[0363] 按照如中间体6中所述的操作，由4‑[5‑苯磺酰基‑2‑(2‑氯乙氧基)苯基氨基]‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯合成标题化合物。将该化合物作为非对映体混合物分离。

[0364] 产率：0.39g(23％)；HPLC(40.3％，53.7％)；质量(m/z)：477.2(M+H)+.

[0365] 步骤6：外消旋‑6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐

[0366]

[0367] 按照如实施例1中所述的操作，由4‑(6‑苯磺酰基‑3，4‑二氢‑苯并[1，4] 嗪‑4‑基)‑3‑氟哌啶‑1‑羧酸叔丁酯合成标题化合物。将该化合物作为非对映体混合物分离。

[0368] 产率：0.62g(87％)；HPLC(47.08％，47.30％)；质量(m/z)：377.2(M+H)+.

[0369] 实施例14至17：使用以下给出的方法通过手性分离作为游离碱形式的6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(实施例13)获得实施例14至
17。

[0370] 方法：柱ID：250×4.6mm，5μm，CHIRALPAK IC；流动相：甲醇中的0.1％二乙胺；流量：1mL/分钟；温度：25℃；波长：243nM。

[0371] 实施例14：

[0372] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰I)

[0373] 手性HPLC 93.5％，(RT：5.2分钟)，质量(m/z)：377.1(M+H)+.

[0374] 实施例15：

[0375] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰II)

[0376] 手性HPLC 98.1％，(RT：5.9分钟)，质量(m/z)：377.5(M+H)+.

[0377] 实施例16：

[0378] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)

[0379] 手性HPLC 96.50％，(RT：8.1分钟)，质量(m/z)：377.1(M+H)+.

[0380] 实施例17：

[0381] 6‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)

[0382] 手性HPLC 98.1％，(RT：15.1分钟)，质量(m/z)：377.0(M+H)+.

[0383] 实施例18：

[0384] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰III)

[0385]

[0386] 将Cs2CO3(0.097g，0.0003摩尔)添加至7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(0.04g，0.00009摩尔，实施例1)和1‑溴‑2‑氟乙烷(0.037g，
0.0003摩尔)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液并回流8小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒到
水(5mL)上并用乙酸乙酯(15mL×3)进行萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥，过滤
并在旋转蒸发仪上浓缩以获得粗制物料，将所述粗制物料通过柱色谱使用乙酸乙酯∶甲醇
(2∶98)纯化成标题化合物。

[0387] 产率：0.028g(70％)，1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)δppm：1.26‑1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.76‑1.79(m，1H)，2.17‑2.26(m，1H)，3.05‑3.10(m，1H)，3.32‑3.49(m，5H)，4.08‑4.20
(m，2H)，4.29‑4.39(m，1H)，7.12‑7.15(，2H)，7.31‑7.33(dd，J＝1.53，8.67Hz，1H)，7.54‑
7.64(m，3H)，7.87‑7.89(d，J＝7.44Hz，2H)，8.66(bs，1H)，9.53(bs，1H)；质量(m/z)：423.1
+
(M+H) ；HPLC(％纯度)：99.07.

[0388] 实施例19：

[0389] 7‑苯磺酰基‑4‑[3‑氟‑1‑(2‑氟乙基)哌啶‑4‑基]‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪(峰IV)

[0390]

[0391] 按照如实施例18中所述的操作，由7‑苯磺酰基‑4‑(3‑氟哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪盐酸盐(实施例4)合成标题化合物。

[0392] 产率：0.031g(75％)；1H‑NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.62‑1.68(m，1H)，2.40‑2.44(m，2H)，2.78‑2.86(m，2H)，3.16‑3.18(m，1H)，3.30‑3.33(m，1H)，3.45‑3.48(m，2H)，3.59‑
3.63(m，1H)，3.64‑3.69(m，1H)，4.14‑4.17(m，2H)，4.53‑4.57(m，1H)，4.65‑4.69(m，1H)，
4.82‑4.94(d，J＝49.35Hz，1H)，6.56‑6.58(d，J＝8.72Hz，1H)，7.29‑7.30(m，1H)，7.11‑
+
7.52(m，4H)，7.89‑7.91(d，J＝7.27Hz，2H)；质量(m/z)：423.4(M+H) ；HPLC(％纯度)：
98.71.

[0393] 实施例20：

[0394] 确定对5‑HT6受体的Kb：

[0395] 将表达重组人5‑HT6受体和pCRE‑Luc报道系统的稳定CHO细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法以确定化合物与GPCR的结合。在该特定测定中，测
量通过受体的激活或抑制调节的胞内环状AMP的水平。重组细胞具有在cAMP应答元件的控
制下的萤光素酶报道基因。使用含有10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的Hams F12
4
培养基，将以上细胞以5×10个细胞/孔的密度平板接种在96孔透明底白色板中，并在37℃
和5％CO2下孵育过夜随后血清饥饿18至20小时。向细胞添加提高浓度的受试化合物以及
Opti‑MEM中的10μM血清素。在37℃下在CO2培养箱中继续孵育4小时。4小时之后，使用裂解
缓冲液裂解细胞并向每个孔添加萤光素酶测定缓冲液，并使用发光计数器记录每秒计数。
从获得的每秒计数(counts per second，CPS)，通过将10μM 5‑HT作为100％结合并将载剂
作为0％结合计算每个孔的百分比结合。将百分比结合值相对于化合物浓度绘图，并使用
Graph pad Prism 4软件的非线性迭代曲线拟合计算机程序对数据进行分析。使用测定中
所使用的激动剂的浓度计算Kb值。

[0396] 参考文献：

[0397] Br.J.Pharmacol.2006，148，1133‑1143.

[0398] Mol.Brain Res.2001，90，110‑117.

[0399] 确定5‑HT2A结合：

[0400] 重组人5‑HT2A细胞系(目录号ES‑313‑M400UA)和放射性配体盐酸酮色林，[乙烯‑3
H]‑(R‑41468)(目录号NET791250UC)的膜制备物购自Perkin Elmer。缓冲液制备中使用的
所有其他试剂均购自Sigma。最终的配体浓度为1.75nM；非特异性决定簇是1‑NP[10μM]和5‑
HT2A膜蛋白(5μg/孔)。1‑NP用作阳性对照。在25℃下，反应在包含0.5mM EDTA缓冲液的67mM 
Tris pH 7.6中进行60分钟。通过迅速过滤使反应终止，随后使用预先涂覆有0.33％聚乙烯
亚胺的96孔收获板(Millipore目录号MSFBNXB50)将结合混合物洗涤六次。将板干燥，并使
用MicroBeta TriLux通过闪烁计数确定在过滤器上收集的结合放射性。将在存在非标记化
合物的情况下的放射性配体结合表示为总结合的百分比，并将其相对于化合物的log浓度
绘图。使用Graph pad Prism 4软件的非线性迭代曲线拟合计算机程序确定Ki值。

[0401] 参考文献：

[0402] J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，265，1272‑1279.

[0403] 表1：体外数据

[0404]实施例编号 5‑HT6 Kb(nM) 5‑HT2A Ki(nM)
1 0.04 130.4
2 0.4 261.6
3 0.09 112.6
4 0.4 3934
7 ＜0.1 19.73
8 18.96 803.6
15 1.25 1660
17 1.79 907
比较例 0.1 9.02

[0405] 结论：

[0406] 以上数据清楚地表明，与US7378415的比较例相比，本发明的化合物对5‑HT2A受体显示出高选择性。

[0407] 比较例：

[0408] 7‑苯磺酰基‑4‑(哌啶‑4‑基)‑3，4‑二氢‑2H‑苯并[1，4] 嗪。

[0409] 根据US7378415操作合成比较例。

[0410] 实施例21：

[0411] 啮齿动物药代动力学研究

[0412] 将雄性Wistar大鼠(260±50克)用作实验动物。将动物单独饲养在聚丙烯笼中。研究之前的两天，将雄性Wistar大鼠用异氟烷麻醉用于进行颈静脉导管的手术放置。将大鼠
随机分为经口(3mg/kg)和静脉内(1mg/kg)给药(n＝3/组)，并在经口给药(p.o.)之前禁食
过夜。然而，不限量提供分配给静脉内给药的大鼠食物和水。

[0413] 在预定点，通过颈静脉收集血液并用等体积的生理盐水进行补充。将所收集的血液转移到包含10μL肝素作为抗凝剂的经标记的eppendorf管中。通常来说，在以下时间点收
集血液样品：给药之后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时。将血液在4000rpm下离心10分
钟。分离血浆并在‑80℃下冷冻储存直至分析。通过定性的LC‑MS/MS方法使用合适的提取技
术量化血浆中的受试化合物的浓度。在血浆中在约1至1000ng/mL的校准范围中量化受试化
合物。使用批次中的校准样品和跨批次分布的质量控制样品对所研究样品进行分析。

[0414] 通过使用Phoenix WinNonlin 6.2或6.4版软件包，通过使用标准非房室模型(non‑compartmental model)的非房室模型计算药代动力学参数Cmax、AUCt、T1/2、清除率和
生物利用度(F)。

[0415] 表2：药代动力学特性

[0416]

[0417] 实施例22：

[0418] 啮齿动物脑渗透研究

[0419] 将雄性Wistar大鼠(260±40克)用作实验动物。每个笼中饲养三只动物。在整个实验过程中不限量地给予动物水和食物并维持12小时光/暗循环。

[0420] 在大鼠中以离散方式确定脑渗透。给药日之前的一天，使雄性Wistar大鼠适应新环境并根据其体重随机分组。在每个时间点(0.50、1和2小时)使用n＝3只动物。

[0421] 适当地预先配制受试化合物并以3mg/kg(游离碱当量)经口施用。通过使用异氟烷麻醉的心脏穿刺收集血液样品。将动物处死以收集脑组织。分离血浆并将脑样品匀浆并在‑
20℃下冷冻储存直至分析。使用LC‑MS/MS方法确定血浆和脑中受试化合物的浓度。

[0422] 通过合格的LC‑MS/MS方法使用合适的提取技术量化血浆和脑匀浆物中的受试化合物。在血浆和脑匀浆物中，在1至1000ng/mL的校准范围中量化受试化合物。使用批次中的
校准样品和跨批次分布的质量控制样品对所研究样品进行分析。计算脑‑血浆比值(Cb/Cp)
的范围。

[0423] 表3：血脑渗透数据

[0424]

[0425] 实施例23：

[0426] 物体识别任务模型

[0427] 使用动物认知模型(即物体识别任务)评估本发明化合物的认知增强特性。

[0428] 将雄性Wistar大鼠(约230至280克)用作实验动物。每个笼中饲养四只动物。在一天之前对动物保持进行20％食物剥夺，并在整个实验过程中不限量地给予水，并保持12小
时光/暗循环。在不存在任何物体的情况下，使大鼠习惯于单独的场地持续20小时。

[0429] 在熟悉(T1)和选择试验(T2)之前30分钟，一组12只大鼠经口接受载剂(1mL/kg)并且另一组动物经口接受式(I)化合物。

[0430] 在由丙烯酸类(acrylic)制成的50×50×50cm的旷场(open field)中进行实验。在熟悉阶段(T1)期间，将大鼠单独放置于旷场中3分钟，其中将单独在黄色遮蔽胶带中覆盖
的两个相同物体(塑料瓶，12.5em高×5.5em直径)(al和a2)放在两个相邻的角中(距离墙壁
10cm)。在24小时的(T1)试验之后，将相同的大鼠放置在与其在T1试验中被放置的相同场地
中。在选择阶段(T2)期间，在存在一个熟悉的物体(a3)和一个新的物体(b)(琥珀色玻璃瓶，
12cm高并且直径为5cm)的情况下，允许大鼠探索旷场3分钟。在T1和T2试验期间，分别通过
秒表记录了每个物体的探索(定义为嗅探、舔尝、咀嚼或在鼻子以小于1cm的距离朝向物体
的同时移动触须)。

[0431] T1是探索熟悉的物体(al+a2)所花费的总时间。

[0432] T2是探索熟悉的物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。

[0433] 参考文献：

[0434] Behavioural Brain Research，1988，31，47‑59.

[0435] 表4：物体识别任务数据

[0436]

[0437] 实施例24：

[0438] 非临床毒理学

[0439] 在大鼠的重复剂量毒性研究中评价了本发明的实施例1和US7378415的比较例的安全性。

[0440] 将雌性大鼠用作实验动物用于评价本发明的实施例1和US7378415的比较例的毒性特征。

[0441] 在研究期间，对雌性大鼠以递增的剂量给药最少4天。对死亡率、临床观察、体重变化、饲料消费、临床和解剖病理学进行毒性评估。还对这两种化合物的全身性暴露进行评
估。使用单因素ANOVA随后使用在GraphPad Prism软件第4版，2003上进行的Dunnet事后检
验(Dunnet′s post‑hoc test)将所有定量变量与对照组进行比较。

[0442] 表5：大鼠毒性数据

[0443]

[0444] 结果：

[0445] 在经测试的临床前物质中，与US7378415的比较例相比，实施例1显示出了出人意料地优异安全特性。在以实施例1给药的研究中，在剂量高至300mg/kg并且血浆暴露达到高
至38100ng*小时/mL(AUC)时未观察到死亡。相反，在评价US7378415的比较例的研究中，在
剂量＞100mg/kg下的给药第二天时观察到死亡，并且注意到血浆浓度低至4050ng*小时/mL
(AUC)。

[0446] 实施例25：

[0447] 雄性Wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱调节的评价

[0448] 实验操作：

[0449] 在异氟烷麻醉下，将四组雄性Wistar大鼠(240至300g体重)在腹侧海马(AP：‑5.2mm，ML：+5.0mm，DV：‑3.8mm)中立体定向植入微透析引导套管。根据大鼠脑图谱(Paxinos
和Watson 2004)获取坐标，其中参考点相对于前囟获取并且垂直上相对于头骨获取。在可
自由获取饲料和水的情况下，允许大鼠在圆底Plexiglas碗中单独恢复四至五天。

[0450] 手术恢复4至5天之后，将雄性Wistar大鼠连接至反平衡杠杆臂上的双石英衬里双通道液体转环(Instech，UK)，其允许动物的不受限运动。在开始研究之前16小时，将预先平
衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管插入到腹侧海马中。在研究当天，将探针用人工
脑脊液(aCSF；NaCl 147mM、KCl 3mM、MgCl2 1mM、CaCl2.2H2O 1.3mM、NaH2PO4.2H2O 0.2mM和
Na2HPO4.7H2O 1mM，pH 7.2)以1.5μL/分钟的流量进行灌注并维持2小时的稳定时间。在处理
实施例1(10mg/kg，p.o.)或载剂之前，以20分钟的间隔收集五个基础样品。

[0451] 对于两组雄性Wistar大鼠，在施用实施例1之后30分钟施用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)，并且对于另一组大鼠，在施用实施例1之后30分钟施用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)+美
金刚(1mg/kg，s.c.)组合。在实施例1的处理之后，收集透析液样品持续另外的4小时时间。
将透析液在分析之前低于‑50℃储存。

[0452] 乙酰胆碱的定量

[0453] 在0.099nmol/L至70.171nmol/L的校正范围中，使用LC‑MS/MS方法量化透析液中的乙酰胆碱。

[0454] 统计分析

[0455] 将乙酰胆碱的所有微透析数据绘制为相对于平均透析液基础浓度的百分比变化，其中100％定义为五个给药前值的平均值。使用双因素方差分析(时间和处理)随后使用
Bonferroni事后检验(Bonferroni′s posttest)，将单独的多奈哌齐和多奈哌齐或美金刚
组合的乙酰胆碱水平的百分比变化进行比较。计算乙酰胆碱水平百分比变化的曲线下面积
(AUC)值，并使用单因素ANOVA随后使用Dunnett检验，将针对单独的多奈哌齐或多奈哌齐和
美金刚的组合处理的平均AUC值之间的统计显著性进行比较。p值小于0.05被认为具有统计
显著性。不正确的探针放置被认为是拒绝动物数据的标准。

[0456] 参考文献：Paxinos G.and Watson C.(2004)Rat brain in stereotaxic coordinates.Academic Press，New York.

[0457] 结果：

[0458] (I)用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)处理使海马乙酰胆碱水平提高并达到基础水平的888±85％的最大值。与多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)组合的实施例1(10mg/kg，p.o.)使乙酰胆
碱水平显著提高并且峰水平达到高至给药前水平的1445±247％(图1a)。

[0459] 与单独的多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)相比，在实施例1(10mg/kg，p.o.)和多奈哌齐的组合处理之后计算的平均曲线下面积值(AUC)显著更高(图1b)。

[0460] (II)用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合处理使海马乙酰胆碱水平提高至基础水平的1170±270％的最大值。与多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚
(1mg/kg，s.c.)组合的实施例1(10mg/kg，p.o.)产生了乙酰胆碱水平的显著提高并且峰水
平达到高至给药前水平的2822±415％(图2(a))。

[0461] 与多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合相比，在实施例1(10mg/kg，p.o.)、多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)的处理之后计算的平均曲线下
面积值(AUC)显著更高(图2(b))。