3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用转让专利
申请号 : CN201911384455.7
文献号 : CN111053779B
文献日 : 2021-03-30
发明人 : 曹慧玲 , 吴少平 , 孟歌 , 秦魏 , 李慧瑾 , 贺春霞 , 邢露 , 周鑫 , 赵栋 , 李鹏权 , 金曦
申请人 : 西安医学院
摘要 :
本发明公开了一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用，属于新药候选化合物研发技术领域。采用Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性。结果表明，本发明提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，对高钾或PE预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性，其中T4与T16舒血管活性最强。以T4与T16为例，采用SHR检测目标化合物的体内降压活性。结果表明，T4与T16均具有较强的体内降压活性，其活性与目前临床一线降压药物卡托普利降压活性相当或更优，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。
权利要求 :
1.3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗高血压药物中的应用，其特征在于，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：
1 2
其中，R为甲基或卤素；R为氢，氯或氟，n＝2或3。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为体外舒血管及体内降血压的药物。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化合物的体外舒血管活性强度依次为：T4>T16>T6>T15>T11>T8>T7>T5＞T9>T3>T13>T1。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为对高钾或苯肾上腺素PE预收缩离体血管环引起体外舒血管活性的先导药物。
6.3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗血管痉挛性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：
1 2
其中，R为甲基或卤素；R为氢，氯或氟，n＝2或3。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：
说明书 :
3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药
物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于新药候选化合物研发技术领域，涉及一种3‑(吗啉取代芳亚胺基) 吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用。
背景技术
[0002] 心脑血管疾病是全世界发病率最高的疾病，其致死率和致残率高居各种疾病之首。高血压(Hypertension)是指在未使用降压药物的情况下，以体循环动脉血压 (收缩压
和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg)，可伴有心、脑、肾等器
官的功能或器质性损害的临床综合征。据2018年最新的高血压防治指南，中国和欧洲的高
血压诊断标准无变化，美国已将高血压的诊断标准下调(收缩压≥130mmHg，舒张压≥
80mmHg)。高血压是最常见的慢性病，全球高血压患病率为20％，患者约11亿人，我国成人高
血压患病率为27.9％，患者约3亿人，每年新增病例约1000万人。
和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg)，可伴有心、脑、肾等器
官的功能或器质性损害的临床综合征。据2018年最新的高血压防治指南，中国和欧洲的高
血压诊断标准无变化，美国已将高血压的诊断标准下调(收缩压≥130mmHg，舒张压≥
80mmHg)。高血压是最常见的慢性病，全球高血压患病率为20％，患者约11亿人，我国成人高
血压患病率为27.9％，患者约3亿人，每年新增病例约1000万人。
[0003] 高血压是心脑血管疾病的独立危险因素，血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系。高血压可引发脑卒中、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房颤动、终末期
肾病等。我国人群监测数据显示，心脑血管疾病死亡占总死亡人数的40％以上，脑卒中的年
发病率为250/10万，冠心病事件的年发病率为50/10 万，脑卒中是我国高血压人群最主要
的并发症，冠心病事件也有明显上升。随着血压水平升高，心力衰竭发生率递增，长期高血
压－左心室肥厚－心力衰竭构成一条重要的事件链。高血压是心房颤动发生的重要原因。
高血压－心房颤动－脑栓塞构成一条重要的易被忽视的事件链。随着诊室血压水平升高，
终末期肾病 (ESRD)的发生率也明显增加。在重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的11
倍以上，即使血压在正常高值水平也达1.9倍。研究表明，收缩压每升高20mmHg，舒张压每升
高10mmHg，心脑血管疾病风险翻倍。控制血压，可降低心脑血管事件的发生率与死亡率。目
前已有的降压药物存在降压作用不理想、副作用大，耐药普遍等问题，而在过去十年里，尚
无新型降压药物问世，因此，研发新型降压药物十分必要。
肾病等。我国人群监测数据显示，心脑血管疾病死亡占总死亡人数的40％以上，脑卒中的年
发病率为250/10万，冠心病事件的年发病率为50/10 万，脑卒中是我国高血压人群最主要
的并发症，冠心病事件也有明显上升。随着血压水平升高，心力衰竭发生率递增，长期高血
压－左心室肥厚－心力衰竭构成一条重要的事件链。高血压是心房颤动发生的重要原因。
高血压－心房颤动－脑栓塞构成一条重要的易被忽视的事件链。随着诊室血压水平升高，
终末期肾病 (ESRD)的发生率也明显增加。在重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的11
倍以上，即使血压在正常高值水平也达1.9倍。研究表明，收缩压每升高20mmHg，舒张压每升
高10mmHg，心脑血管疾病风险翻倍。控制血压，可降低心脑血管事件的发生率与死亡率。目
前已有的降压药物存在降压作用不理想、副作用大，耐药普遍等问题，而在过去十年里，尚
无新型降压药物问世，因此，研发新型降压药物十分必要。
[0004] 申请人前期申请的发明专利ZL201710296517.3中，公开了一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物16个，并以‑N(CH2)nO‑连接链将二杂环相连 (设计思路与合成
路线如图1与图2所示)。该发明专利提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)‑1H‑吲哚类化合物，结构
简单，合成方法简便，分离纯化方便。采用EPC‑8 膜片钳仪(HEKA,Lambrecht,Germany)进行
全细胞电流记录，检测16个化合物对钾离子通道Kv1.5的抑制活性。结果表明，6个化合物表
现出较好的Kv1.5抑制活性，其活性顺序如下：T16>T5>T9>T10>T11>T7。其中化合物T16在
100 μM水平表现出较高的抑制率(70.8％)。化合物T5在100μM条件下表现出较高的抑制率
(57.5％)。化合物T9、T10、T11和T7在更低浓度(50μM)水平下也表现出一定的抑制活性，其
抑制率分别为20.8％，15％，11.3％和9.5％，可为抗心房颤动药物的设计和开发提供先导
化合物。
路线如图1与图2所示)。该发明专利提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)‑1H‑吲哚类化合物，结构
简单，合成方法简便，分离纯化方便。采用EPC‑8 膜片钳仪(HEKA,Lambrecht,Germany)进行
全细胞电流记录，检测16个化合物对钾离子通道Kv1.5的抑制活性。结果表明，6个化合物表
现出较好的Kv1.5抑制活性，其活性顺序如下：T16>T5>T9>T10>T11>T7。其中化合物T16在
100 μM水平表现出较高的抑制率(70.8％)。化合物T5在100μM条件下表现出较高的抑制率
(57.5％)。化合物T9、T10、T11和T7在更低浓度(50μM)水平下也表现出一定的抑制活性，其
抑制率分别为20.8％，15％，11.3％和9.5％，可为抗心房颤动药物的设计和开发提供先导
化合物。
[0005] 目前尚无关于上述化合物在降压(体外舒血管与体内降血压活性)方面的相关报道。
发明内容
[0006] 为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用。
[0007] 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
[0008] 本发明公开了3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗高血压药物中的应用，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：
[0009]
[0010] 其中，R1为甲基或卤素；R2为氢，氯或氟，n＝2或3。
[0011] 优选地，所述的药物为体外舒血管及体内降血压的药物。
[0012] 优选地，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：
[0013]
[0014]
[0015] 进一步优选地，所述化合物的体外舒血管活性强度依次为：T4>T16>T6> T15>T11>T8>T7>T5＞T9>T3>T13>T1。
[0016] 优选地，所述的药物为对高钾或苯肾上腺素PE预收缩离体血管环引起体外舒血管活性的先导药物。
[0017] 本发明还公开了3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗血管痉挛性疾病的药物中的应用，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：
[0018]
[0019] 其中，R1为甲基或卤素；R2为氢，氯或氟，n＝2或3。
[0020] 优选地，所述3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：
[0021]
[0022]
[0023] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0024] 本发明提供的一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，具有良好的体外舒血管与体内降压活性，能够应用于制备抗血管痉挛性疾病与高血压治疗的药物中。本发明采用
离体微血管环张力测定系统Myograph(DMT620M,DMT,Denmark)检测其体外舒血管活性，采
用自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)检测其体内降压活性。结
果表明：本发明提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物(100μM)，对高钾(KCl,60mM)或
苯肾上腺素(Phenylephrine,PE,10 μM)预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性。对高
钾预收缩的血管环，其舒张率为28.96％‑93.39％，其中，T4与T16舒血管活性最强，分别为
93.39％与91.11％。对PE预收缩的血管环，其舒张率为9.12％‑85.63％。其中，T4与T16舒血
管活性分别为85.63％与69.33％。T4与T16均具有较强的体内降压活性，其30mg/Kg 浓度灌
胃处理，可使SHR大鼠的收缩压SBP从180mmHg降至160mmHg，舒张压DBP可从150mmHg降至
110mmHg，其活性与目前临床一线降压药物卡托普利(Captopril,Cap,30mg/Kg)降压活性相
当，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。
离体微血管环张力测定系统Myograph(DMT620M,DMT,Denmark)检测其体外舒血管活性，采
用自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)检测其体内降压活性。结
果表明：本发明提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物(100μM)，对高钾(KCl,60mM)或
苯肾上腺素(Phenylephrine,PE,10 μM)预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性。对高
钾预收缩的血管环，其舒张率为28.96％‑93.39％，其中，T4与T16舒血管活性最强，分别为
93.39％与91.11％。对PE预收缩的血管环，其舒张率为9.12％‑85.63％。其中，T4与T16舒血
管活性分别为85.63％与69.33％。T4与T16均具有较强的体内降压活性，其30mg/Kg 浓度灌
胃处理，可使SHR大鼠的收缩压SBP从180mmHg降至160mmHg，舒张压DBP可从150mmHg降至
110mmHg，其活性与目前临床一线降压药物卡托普利(Captopril,Cap,30mg/Kg)降压活性相
当，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。
附图说明
[0025] 图1为靶向Kv1.5设计合成一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物的设计思路图；
[0026] 图2为靶向Kv1.5设计合成一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物的合成路线图；
[0027] 图3为12个化合物对高钾或PE预收缩离体血管环的舒张活性(n＝3)；其中， (a)为+
K；(b)为PE；
K；(b)为PE；
[0028] 图4为T4与T16对高钾预收缩离体血管环舒张活性的量效关系分析(n＝3)；其中，(a)为T4；(b)为T16；
[0029] 图5为T4与T16对PE预收缩离体血管环舒张活性的量效关系分析(n＝3)；其中，(a)为T4；(b)为T16；
[0030] 图6为T4对SHR大鼠的体内降压活性(n＝8)；其中，(a)为收缩压SBP； (b)为舒张压DBP；
[0031] 图7为T16对SHR大鼠的体内降压活性(n＝8)；其中，(a)为收缩压SBP； (b)为舒张压DBP。
具体实施方式
[0032] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是
本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人
员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范
围。
本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人
员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范
围。
[0033] 需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用
的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或
描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆
盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于
清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品
或设备固有的其它步骤或单元。
的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或
描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆
盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于
清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品
或设备固有的其它步骤或单元。
[0034] 下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
[0035] 本发明采用Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性，采用SHR检测目标化合物的体内降压活性。
[0036] 结果表明：如下表1所示的12个3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，具有良好的体外舒血管与体内降压活性，能够应用于制备抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗的药物
中。本发明采用Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性，采用SHR检测目标化合物的体
内降压活性。结果表明：本发明提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物(100μM)，对高
钾或PE预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性。对高钾预收缩的血管环，其舒张率为
28.96％‑93.39％，其中，T4与 T16舒血管活性最强，舒张率分别为93.39％与91.11％。对PE
预收缩的血管环，其舒张率为9.12％‑85.63％。其中，T4与T16的舒张率分别为85.63％与
69.33％。 T4与T16均具有较强的体内降压活性，其30mg/Kg浓度灌胃处理，可使SHR 大鼠的
收缩压SBP从180mmHg降至160mmHg，舒张压DBP可从150mmHg 降至110mmHg，其活性与目前临
床一线降压药物卡托普利Cap(30mg/Kg)降压活性相当，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压
治疗提供可靠的先导药物。
中。本发明采用Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性，采用SHR检测目标化合物的体
内降压活性。结果表明：本发明提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物(100μM)，对高
钾或PE预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性。对高钾预收缩的血管环，其舒张率为
28.96％‑93.39％，其中，T4与 T16舒血管活性最强，舒张率分别为93.39％与91.11％。对PE
预收缩的血管环，其舒张率为9.12％‑85.63％。其中，T4与T16的舒张率分别为85.63％与
69.33％。 T4与T16均具有较强的体内降压活性，其30mg/Kg浓度灌胃处理，可使SHR 大鼠的
收缩压SBP从180mmHg降至160mmHg，舒张压DBP可从150mmHg 降至110mmHg，其活性与目前临
床一线降压药物卡托普利Cap(30mg/Kg)降压活性相当，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压
治疗提供可靠的先导药物。
[0037] 表1.目标化合物的化学结构与体外舒血管活性
[0038]
[0039]
[0040] 1.目标化合物3‑(取代芳亚胺基)吲哚衍生物的生物活性检测
[0041] 1.1体外舒血管活性检测
[0042] 采用离体微血管张力测定系统Myography(DMT620M,DMT,Denmark)，分别利用60mM +
K或10μM PE，诱导大鼠离体肠系膜上动脉血管收缩模型，加入目标化合物，通过检测目标
化合物对预收缩血管的舒缩作用，筛选具有体外舒血管活性的目标化合物。
K或10μM PE，诱导大鼠离体肠系膜上动脉血管收缩模型，加入目标化合物，通过检测目标
化合物对预收缩血管的舒缩作用，筛选具有体外舒血管活性的目标化合物。
[0043] 1.1.1实验动物
[0044] 健康雄性清洁动物(Specific pathogen free animal,SPF)级(Sprague‑Dawley, SD)大鼠，8周龄，体重约200～250g，由西安交通大学实验动物中心提供。
[0045] 1.1.2血管环分离与活性检测
[0046] 雄性SD大鼠，戊巴比妥钠麻醉后，颈椎脱臼法处死，在体视显微镜下，轻柔分离肠系膜上动脉，剔除血管周围脂肪与结缔组织，剪成约2～3mm血管环。将血管环固定于加注
PSS溶液的8通道Myograph的浴槽中，37℃恒温，持续通入含5％CO2的O2。
PSS溶液的8通道Myograph的浴槽中，37℃恒温，持续通入含5％CO2的O2。
[0047] 仪器调平衡后，记录基线张力值。检测血管环活性，先用高钾或PE预收缩血管环2次，获得稳定拉力后，记录等长张力值。加入乙酰胆碱 (Acetylcholine,ACh)舒张血管，记
录等长张力值。若2次加入高钾或PE后血管预收缩值均在5mN以上，则说明血管环活性良好，
加入ACh后血管舒张达60％以上，则可认为血管环内皮完整。
录等长张力值。若2次加入高钾或PE后血管预收缩值均在5mN以上，则说明血管环活性良好，
加入ACh后血管舒张达60％以上，则可认为血管环内皮完整。
[0048] 1.1.3目标化合物检测
[0049] 活性检测良好，内皮完整的血管环，即可用于目标化合物检测。再次加入高钾或PE‑4
预收缩血管环，获得稳定拉力后，记录等长张力值，加入10 M浓度的目标化合物，以溶剂二
甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)作为对照，观察30 min，记录等长张力值，每个样品3
个重复。按照下面公式计算目标化合物对预收缩血管环的舒张率。
预收缩血管环，获得稳定拉力后，记录等长张力值，加入10 M浓度的目标化合物，以溶剂二
甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)作为对照，观察30 min，记录等长张力值，每个样品3
个重复。按照下面公式计算目标化合物对预收缩血管环的舒张率。
[0050] 舒张率＝(K+或PE预收缩血管后等长张力值‑加药后等长张力值)/(K+或PE预收缩血管后等长张力值‑基线张力值)×100％
[0051] 如果舒张率85％以上者，则深入探讨其量效关系。依次检测10‑8M，10‑7M， 10‑6M，‑5 ‑4
10 M，10 M浓度目标化合物的舒血管活性，绘制量效关系曲线。
10 M，10 M浓度目标化合物的舒血管活性，绘制量效关系曲线。
[0052] 1.1.4体外舒血管活性检测结果与讨论
[0053] 结果表明，所测试12个目标化合物(100μM)均对高钾预收缩离体血管环表现出良好的舒张活性，舒张率从28.96％‑93.39％。其中，舒张率大于50％者7 个，大于80％者3个，
大于90％者2个，其舒张活性顺序如下：T4(93.39％)>T16 (91.11％)>T6(83.88％)>T15
(78.12％)>T11(72.59％)>T8(68.92％)>T7 (62.26％)>T5，T9(48.30％)>T3(46.06％)>
T13(43.78％)>T1(28.96％)。T4与 T16对高钾预收缩离体血管环的舒张率分别可达
93.39％与91.11％(见表1)。
大于90％者2个，其舒张活性顺序如下：T4(93.39％)>T16 (91.11％)>T6(83.88％)>T15
(78.12％)>T11(72.59％)>T8(68.92％)>T7 (62.26％)>T5，T9(48.30％)>T3(46.06％)>
T13(43.78％)>T1(28.96％)。T4与 T16对高钾预收缩离体血管环的舒张率分别可达
93.39％与91.11％(见表1)。
[0054] 结果表明，所测试12个化合物(100μM)均对PE预收缩离体血管环表现出良好的舒张活性，舒张率从9.12％‑85.63％。其中，舒张率大于50％者5个，大于80％者1个，其舒张活
性顺序如下：T4(85.63％)>T11(77.23％)>T9(72.75％)> T16(69.33％)>T13(53.88％)>T8
(45.91％)>T15(45.62％)>T6(40.68％)>T7 (31.96％)>T5(16.68％)>T3(11.65％)>T1
(9.12％)。T4与T16对PE预收缩离体血管环的舒张率分别可达85.63％与69.33％(见表1与
图3)。
性顺序如下：T4(85.63％)>T11(77.23％)>T9(72.75％)> T16(69.33％)>T13(53.88％)>T8
(45.91％)>T15(45.62％)>T6(40.68％)>T7 (31.96％)>T5(16.68％)>T3(11.65％)>T1
(9.12％)。T4与T16对PE预收缩离体血管环的舒张率分别可达85.63％与69.33％(见表1与
图3)。
[0055] 结果表明，T4与T16均对高钾预收缩离体血管环表现出很高的舒张活性，其舒张活‑7 ‑4
性从10 M浓度开始起效，10 M浓度时其舒张率分别可达90.70％与 94.12％(见表1与图
4)。
性从10 M浓度开始起效，10 M浓度时其舒张率分别可达90.70％与 94.12％(见表1与图
4)。
[0056] 结果表明，T4与T16均对PE预收缩离体血管环表现出很高的舒张活性，其舒张活性‑7 ‑4
从10 M浓度开始起效，10 M浓度时其舒张率分别可达72.20％与61.00％ (见表1与图5)。
从10 M浓度开始起效，10 M浓度时其舒张率分别可达72.20％与61.00％ (见表1与图5)。
[0057] 综上，本发明筛选的12个新型Kv1.5抑制剂(3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物)对高钾或PE预收缩离体血管环均具有较好的舒张活性，尤其是T4与 T16表现出优异的
舒张活性，可望为抗血管痉挛性疾病治疗提供可靠的先导药物。
舒张活性，可望为抗血管痉挛性疾病治疗提供可靠的先导药物。
[0058] 1.2体内降压活性检测
[0059] 采用SHR作为实验动物，将目标化合物灌胃给药4周，通过检测目标化合物对SHR大鼠血压的干涉作用，筛选具有体内降压活性的目标化合物。
[0060] 1.2.1实验动物
[0061] 健康雄性清洁动物SHR大鼠，Wistar‑Kyoto大鼠，8周龄，体重约160g，由西安交通大学实验动物中心提供。
[0062] 1.2.2动物分组与实验方法
[0063] SHR 40只，随机分为4组：模型组(SHR，生理盐水)，阳性药物组(卡托普利，Cap，30mg/Kg)，T4或T16小剂量组(T4‑15mg/Kg/T16‑15mg/Kg，15mg/Kg)， T4或T16大剂量组(T4‑
30 mg/Kg/T16‑30 mg/Kg，30mg/Kg)，每组10只。另取 Wistar‑Kyoto大鼠10只作为阴性对照
组(Wistar，生理盐水)。每天灌胃1次，连续给药4周，每周检测体重与血压。
30 mg/Kg/T16‑30 mg/Kg，30mg/Kg)，每组10只。另取 Wistar‑Kyoto大鼠10只作为阴性对照
组(Wistar，生理盐水)。每天灌胃1次，连续给药4周，每周检测体重与血压。
[0064] 1.2.3体内降压活性检测结果与讨论
[0065] 结果表明，从0周到4周，Wistar组大鼠收缩压SBP稳定在100‑120mmHg，提示其血压正常；SHR组大鼠收缩压SBP维持在180‑200mmHg，提示其高血压造模成功；T4‑15 mg/Kg组大
鼠收缩压SBP维持在180‑200mmHg，提示T4小剂量灌胃给药4周，对SHR大鼠的血压无干涉；阳
性药物Cap组大鼠的收缩压SBP 从第2周开始下降，至第4周时，从180mmHg降至160mmHg，提
示Cap作为临床一线降压药物，灌胃给药4周，使SHR大鼠血压显著下降，表现出良好的体内
降压活性；T4‑30 mg/Kg组大鼠的收缩压SBP从第一周开始下降，至第4周时，大鼠收缩压SBP
从180mmHg降至160mmHg。同样，T4‑30 mg/Kg组大鼠的舒张压DBP也是从第一周开始下降，至
第4周时，大鼠舒张压DBP从150mmHg 降至110mmHg。提示T4大剂量灌胃给药4周，使SHR大鼠
血压显著下降，表现出良好的体内降压活性，其降压活性优于临床一线降压药物Cap(见图
6)。
鼠收缩压SBP维持在180‑200mmHg，提示T4小剂量灌胃给药4周，对SHR大鼠的血压无干涉；阳
性药物Cap组大鼠的收缩压SBP 从第2周开始下降，至第4周时，从180mmHg降至160mmHg，提
示Cap作为临床一线降压药物，灌胃给药4周，使SHR大鼠血压显著下降，表现出良好的体内
降压活性；T4‑30 mg/Kg组大鼠的收缩压SBP从第一周开始下降，至第4周时，大鼠收缩压SBP
从180mmHg降至160mmHg。同样，T4‑30 mg/Kg组大鼠的舒张压DBP也是从第一周开始下降，至
第4周时，大鼠舒张压DBP从150mmHg 降至110mmHg。提示T4大剂量灌胃给药4周，使SHR大鼠
血压显著下降，表现出良好的体内降压活性，其降压活性优于临床一线降压药物Cap(见图
6)。
[0066] 结果表明，从0周到4周，Wistar组大鼠收缩压SBP稳定在100‑120mmHg，提示其血压正常；SHR组大鼠收缩压SBP维持在180‑200mmHg，提示其高血压造模成功；T16‑15 mg/Kg组
大鼠收缩压SBP维持在180‑200mmHg，提示T16 小剂量灌胃给药4周，对SHR大鼠的血压无干
涉；阳性药物Cap组大鼠收缩压 SBP从第1周开始下降，至第4周时，从180mmHg降至160mmHg，
提示Cap 作为临床一线降压药物，灌胃给药4周，使SHR大鼠血压显著下降，表现出良好的体
内降压活性；T16‑30 mg/Kg组大鼠的收缩压SBP从第一周开始下降，至第4周时，大鼠收缩压
从180mmHg降至160mmHg。同样，T16‑30 mg/Kg组大鼠的舒张压DBP也是从第一周开始下降，
至第4周时，大鼠舒张压DBP从140 mmHg降至110mmHg。提示T16大剂量灌胃给药4周，使SHR大
鼠血压显著下降，表现出良好的体内降压活性，其降压活性与临床一线降压药物Cap相当。
(见图7)。
大鼠收缩压SBP维持在180‑200mmHg，提示T16 小剂量灌胃给药4周，对SHR大鼠的血压无干
涉；阳性药物Cap组大鼠收缩压 SBP从第1周开始下降，至第4周时，从180mmHg降至160mmHg，
提示Cap 作为临床一线降压药物，灌胃给药4周，使SHR大鼠血压显著下降，表现出良好的体
内降压活性；T16‑30 mg/Kg组大鼠的收缩压SBP从第一周开始下降，至第4周时，大鼠收缩压
从180mmHg降至160mmHg。同样，T16‑30 mg/Kg组大鼠的舒张压DBP也是从第一周开始下降，
至第4周时，大鼠舒张压DBP从140 mmHg降至110mmHg。提示T16大剂量灌胃给药4周，使SHR大
鼠血压显著下降，表现出良好的体内降压活性，其降压活性与临床一线降压药物Cap相当。
(见图7)。
[0067] 综上所述，本发明筛选出的2个3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物T4与 T16，与模型组相比，大剂量T4或T16(30mg/Kg)灌胃给药后，可使SHR大鼠血压显著下降，提示其具
有良好的体内降压活性，其体内降压活性与临床一线降压药物Cap相当或更优，可为抗高血
压治疗提供可靠的先导药物。
有良好的体内降压活性，其体内降压活性与临床一线降压药物Cap相当或更优，可为抗高血
压治疗提供可靠的先导药物。
[0068] 申请人前期设计、合成并授权的Kv1.5抑制剂，经过创新研究发现其具有新功能，即本发明提供的一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，具有良好的体外舒血管与体内
降压活性，能够应用于制备抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗的药物中。本发明采用离体
微血管张力测定系统Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性，采用自发性高血压大鼠
SHR检测目标化合物的体内降压活性。结果表明：12个3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合
+
物，对60mMK 或10μM PE预收缩离体血管环具有较强的舒张活性。对高钾预收缩的血管环，
其舒张率为 28.96％‑93.39％，其中，T4与T16舒血管活性最强，分别为93.39％与91.11％。
对PE预收缩血管环，其舒张率为9.12％‑85.63％。其中，T4与T16舒血管活性分别为85.63％
与69.33％。T4与T16均具有较强的体内降压活性，30mg/Kg灌胃给药后，可使SHR大鼠收缩压
SBP从180mmHg降至160mmHg，可使SHR 大鼠舒张压DBP从150mmHg/140mmHg降至110mmHg，其
活性与目前临床一线降压药物卡托普利Cap降压活性相当或更优，可为抗血管痉挛性疾病
与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。
降压活性，能够应用于制备抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗的药物中。本发明采用离体
微血管张力测定系统Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性，采用自发性高血压大鼠
SHR检测目标化合物的体内降压活性。结果表明：12个3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合
+
物，对60mMK 或10μM PE预收缩离体血管环具有较强的舒张活性。对高钾预收缩的血管环，
其舒张率为 28.96％‑93.39％，其中，T4与T16舒血管活性最强，分别为93.39％与91.11％。
对PE预收缩血管环，其舒张率为9.12％‑85.63％。其中，T4与T16舒血管活性分别为85.63％
与69.33％。T4与T16均具有较强的体内降压活性，30mg/Kg灌胃给药后，可使SHR大鼠收缩压
SBP从180mmHg降至160mmHg，可使SHR 大鼠舒张压DBP从150mmHg/140mmHg降至110mmHg，其
活性与目前临床一线降压药物卡托普利Cap降压活性相当或更优，可为抗血管痉挛性疾病
与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。
[0069] 以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书
的保护范围之内。
的保护范围之内。