一种2-氨基喹诺酮类化合物的合成方法转让专利
申请号 : CN201911342621.7
文献号 : CN111057002B
文献日 : 2021-08-13
发明人 : 徐四龙 , 张科强 , 韩文丹 , 卡基·拉文德拉·巴布 , 李志
申请人 : 西安交通大学 , 西安宇特邦医药科技有限公司
摘要 :
本发明公开了一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，通过磷叶立德和异氰酸酯在加热条件下发生维梯希/重排/6π电环化/异构串联反应，从而得到2‑氨基喹诺酮类化合物。本发明公开的合成方法中，可以选择一种异氰酸酯化合物与磷叶立德反应合成2‑氨基喹诺酮类化合物，也可以选择不同异氰酸酯与磷叶立德分步反应，合成2‑氨基喹诺酮类化合物。本发明公开的合成方法操作简单，原料易得，反应条件温和、无需催化剂，产物易分离纯化，解决了现有技术中存在的合成方法步骤繁冗、原料复杂的技术难点，是对现有合成技术的突破，具有很高的应用价值。
权利要求 :
1.一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，其特征在于，通过磷叶立德与异氰酸酯在加热条件下发生维梯希/重排/6π电环化/异构串联反应，生成2‑氨基喹诺酮类化合物，包括以下步骤：
在惰性气氛下，将异氰酸酯和磷叶立德加入有机溶剂中，在加热条件下搅拌反应36～
48h；反应结束后，将产物混合体系依次经过冷却、旋蒸浓缩及柱层析处理，得到2‑氨基喹诺酮类化合物；
其中，磷叶立德的结构式如下：异氰酸酯的结构式如下：
2‑氨基喹诺酮类化合物的结构式如下：
1 2
R ,R基团为烷基、烯基、炔基、芳基或杂环芳基；
磷叶立德与异氰酸酯的反应投料摩尔比为1:(2.0～2.4)。
2.一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，其特征在于，通过磷叶立德与两种不同的异氰酸酯分步反应合成2‑氨基喹诺酮类化合物，包括以下步骤：(1)在惰性气氛下，将一种异氰酸酯和磷叶立德加入有机溶剂中，在室温下搅拌1～3h；
反应结束后，先将产物混合体系旋蒸浓缩，再将浓缩物经柱层析，得到酰胺基取代的磷叶立德中间体；
(2)在惰性气氛下，将另一种芳基异氰酸酯和上述酰胺基取代的磷叶立德中间体加入有机溶剂中，在加热条件下搅拌36～48h；反应结束后，将产物混合体系依次经过冷却、旋蒸浓缩和柱层析处理，获得2‑氨基喹诺酮类化合物；
其中，磷叶立德的结构式如下：异氰酸酯的结构式如下：
2
R‑NCO；
酰胺基取代的磷叶立德中间体的结构式如下：芳基异氰酸酯的结构式如下：
2‑氨基喹诺酮类化合物的结构式如下：
1 2 3
R ,R ,R基团为烷基、烯基、炔基、芳基或杂环芳基；
磷叶立德、异氰酸酯和芳基异氰酸酯的反应摩尔比比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。
3.据权利要求1或2所述的2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，其特征在于，磷叶立德与有机溶剂的反应投料比为(0.45～0.55)mmol:3mL。
4.据权利要求3所述的2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，其特征在于，磷叶立德与有机溶剂的投料比为0.50mmol:3mL。
5.据权利要求1或2所述的2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，其特征在于，反应所用有机溶剂为1,2‑二氯乙烷。
6.据权利要求1或2所述的2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，其特征在于，加热条件采用的温度为80～120℃。
说明书 :
一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法。
背景技术
[0002] 喹诺酮类化合物具有广谱的抗菌活性，作为抗菌药物广泛用于临床治疗，包括治疗泌尿生殖道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染、皮肤软组织感染等。根据发明先
后及其抗菌性能的不同，喹诺酮药物分为一、二、三、四代，第四代喹诺酮类药物具有目前最
大的的抗菌谱，其中典型的药物包括莫西沙星，加替沙星，克林沙星等。
后及其抗菌性能的不同，喹诺酮药物分为一、二、三、四代，第四代喹诺酮类药物具有目前最
大的的抗菌谱，其中典型的药物包括莫西沙星，加替沙星，克林沙星等。
[0003] 由于喹诺酮类化合物在临床上广泛的应用，因此发展喹诺酮化合物的高效合成方法具有重要意义。2‑氨基喹诺酮类化合物具有显著的IMPDH抑制活性(WO2003035066A1,
2003)，但是其合成方法较为欠缺，以往报道的关于2‑氨基喹诺酮的合成方法存在步骤冗
长，原料复杂，操作麻烦，需要高温条件或者催化剂等局限性(ChemistrySelect 2018,3,
1176；Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,1805；J.Org.Chem.1999,64,3608；J.Chem.Soc.,
Perkin Trans.1 1998,2583)。
2003)，但是其合成方法较为欠缺，以往报道的关于2‑氨基喹诺酮的合成方法存在步骤冗
长，原料复杂，操作麻烦，需要高温条件或者催化剂等局限性(ChemistrySelect 2018,3,
1176；Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56,1805；J.Org.Chem.1999,64,3608；J.Chem.Soc.,
Perkin Trans.1 1998,2583)。
发明内容
[0004] 为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，该合成方法操作简单、无需催化剂，且原料易得，因此在2‑氨基喹诺酮的合
成方法领域中具有很好的应用前景。
成方法领域中具有很好的应用前景。
[0005] 为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
[0006] 本发明公开的一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，通过磷叶立德与异氰酸酯在加热条件下发生维梯希/重排/6π电环化/异构串联反应，生成2‑氨基喹诺酮类化合物。具
体涉及以下两种合成方法，包括：
体涉及以下两种合成方法，包括：
[0007] 方法一：
[0008] 所述2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，通过磷叶立德与一种异氰酸酯反应合成2‑氨基喹诺酮类化合物，包括以下步骤：
[0009] 在氮气或惰性气氛下，将异氰酸酯和磷叶立德加入有机溶剂中，在加热条件下搅拌反应36～48h；反应结束后，将产物混合体系依次经过冷却、旋蒸浓缩及柱层析处理，得到
2‑氨基喹诺酮类化合物；
2‑氨基喹诺酮类化合物；
[0010] 其中，磷叶立德的结构式如下：
[0011]
[0012] 异氰酸酯的结构式如下：
[0013]
[0014] 2‑氨基喹诺酮类化合物的结构式如下：
[0015]
[0016] R1,R2基团为烷基、烯基、炔基、芳基或杂环芳基。
[0017] 优选地，所述方法一中，磷叶立德与异氰酸酯的反应投料摩尔比为1:(2.0～2.4)。
[0018] 方法二：
[0019] 所述2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，通过磷叶立德与两种不同的异氰酸酯分步反应合成2‑氨基喹诺酮类化合物，包括以下步骤：
[0020] (1)在氮气或惰性气氛下，将一种异氰酸酯和磷叶立德加入有机溶剂中，在室温下搅拌1～3h；反应结束后，先将产物混合体系旋蒸浓缩，再将浓缩物经柱层析，得到酰胺基取
代的磷叶立德中间体；
代的磷叶立德中间体；
[0021] (2)在氮气或惰性气氛下，将另一种芳基异氰酸酯和上述酰胺基取代的磷叶立德中间体加入有机溶剂中，在加热条件下搅拌36～48h；反应结束后，将产物混合体系依次经
过冷却、旋蒸浓缩和柱层析处理，获得2‑氨基喹诺酮类化合物；
过冷却、旋蒸浓缩和柱层析处理，获得2‑氨基喹诺酮类化合物；
[0022] 其中，磷叶立德的结构式如下：
[0023]
[0024] 异氰酸酯的结构式如下：
[0025] R2‑NCO；
[0026] 酰胺基取代的磷叶立德中间体的结构式如下：
[0027]
[0028] 芳基异氰酸酯的结构式如下：
[0029]
[0030] 2‑氨基喹诺酮类化合物的结构式如下：
[0031]
[0032] R1,R2,R3基团为烷基、烯基、炔基、芳基或杂环芳基。
[0033] 优选地，所述方法二中，磷叶立德、异氰酸酯和芳基异氰酸酯的反应摩尔比比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。
[0034] 优选地，所述方法一和方法二中，磷叶立德与有机溶剂的反应投料比为(0.45～0.55)mmol:3mL。
[0035] 进一步优选地，磷叶立德与有机溶剂的投料比为0.50mmol:3mL。
[0036] 优选地，所述方法一和方法二中，反应所用有机溶剂包括1,2‑二氯乙烷、乙腈、甲苯、苯、二甲亚砜、1，4‑二氧六环和四氢呋喃。
[0037] 进一步优选地，反应所用有机溶剂为1,2‑二氯乙烷。
[0038] 优选地，所述方法一和方法二中，加热条件采用的温度为80～120℃。
[0039] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0040] 本发明公开了一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，通过磷叶立德和异氰酸酯在加热条件下，发生维梯希/重排/6π电环化/异构串联反应高效合成得到2‑氨基喹诺酮类
化合物。该合成方法中，所用到的反应原料物磷叶立德和异氰酸酯均方便得到，解决了现有
技术中原料来源复杂的难题；反应物在加热条件下经过维梯希/重排/6π电环化/异构串联
反应得到目标产物，该串联反应条件一致、无需调整，且该反应体系中无需添加催化剂等其
他组分，一方面不会向体系中引入金属等杂质，另一方面使产物的分离和纯化过程简单，是
一种操作简单、反应条件温和的合成方法。
化合物。该合成方法中，所用到的反应原料物磷叶立德和异氰酸酯均方便得到，解决了现有
技术中原料来源复杂的难题；反应物在加热条件下经过维梯希/重排/6π电环化/异构串联
反应得到目标产物，该串联反应条件一致、无需调整，且该反应体系中无需添加催化剂等其
他组分，一方面不会向体系中引入金属等杂质，另一方面使产物的分离和纯化过程简单，是
一种操作简单、反应条件温和的合成方法。
[0041] 进一步地，本发明提供的合成方法中，能够选择一种异氰酸酯化合物与磷叶立德反应合成2‑氨基喹诺酮类化合物，也能够选择不同的两种异氰酸酯与磷叶立德分步反应，
合成2‑氨基喹诺酮类化合物，使该合成方法具有很好的实际应用价值。
合成2‑氨基喹诺酮类化合物，使该合成方法具有很好的实际应用价值。
[0042] 进一步地，本发明提供的合成方法中，在80～120℃进行反应，既能保证2‑氨基喹诺酮类化合物的高转化率，又能保证操作方便和安全性。
具体实施方式
[0043] 为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不
是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前
提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前
提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0044] 需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适
当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些
以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的
包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出
的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有
的其它步骤或单元。
当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些
以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的
包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出
的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有
的其它步骤或单元。
[0045] 1.下面对本发明做进一步详细描述：
[0046] 本发明公开的2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，通过磷叶立德和异氰酸酯在加热条件下发生维梯希/重排/6π电环化/异构串联反应，生成2‑氨基喹诺酮类化合物。
[0047] 本发明2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法包括方法一和方法二：
[0048] 1)方法一：同种异氰酸酯与磷叶立德反应，反应式如下：
[0049]
[0050] 上述反应式中R1,R2基团为烷基、烯基、炔基、芳基或杂环芳基；
[0051] 其步骤是：在氮气保护下，将异氰酸酯加入到磷叶立德的有机溶剂中，加热条件下搅拌36h；反应结束后，冷却到室温；旋蒸浓缩，柱层析，获得2‑氨基喹诺酮类化合物。
[0052] 方法一中，磷叶立德I与异氰酸酯A的反应投料比为1mol:(2.0～2.4)mol；采用的溶剂为1,2‑二氯乙烷；磷叶立德I与1,2‑二氯乙烷的反应投料比为(0.45～0.55)mmol:3mL；
加热温度为80～120℃。
加热温度为80～120℃。
[0053] 2)方法二：不同种异氰酸酯与磷叶立德反应，反应式如下：
[0054]
[0055] 上述反应式中R1,R2,R3基团为烷基、烯基、炔基、芳基或杂环芳基；
[0056] 其步骤是：(1)在氮气保护下，将一种异氰酸酯B加入到磷叶立德I的有机溶剂中，室温下搅拌1h；反应结束后，旋蒸浓缩，柱层析，获得酰胺基取代的磷叶立德中间体II；(2)
在氮气保护下，将另一种芳基异氰酸酯C加入到上述酰胺基取代的磷叶立德II的有机溶剂
中，加热条件下搅拌36h；反应结束后，冷却到室温，旋蒸浓缩，柱层析，获得2‑氨基喹诺酮类
化合物。
在氮气保护下，将另一种芳基异氰酸酯C加入到上述酰胺基取代的磷叶立德II的有机溶剂
中，加热条件下搅拌36h；反应结束后，冷却到室温，旋蒸浓缩，柱层析，获得2‑氨基喹诺酮类
化合物。
[0057] 方法二中，磷叶立德I、异氰酸酯B和芳基异氰酸酯C的反应投料比为1mol:(1.0～1.2)mol:(1.0～1.2)mol；采用的溶剂为1,2‑二氯乙烷；磷叶立德I与1,2‑二氯乙烷的反应
投料比为：(0.45～0.55)mmol:3mL；加热温度为80～120℃。
投料比为：(0.45～0.55)mmol:3mL；加热温度为80～120℃。
[0058] 本发明公开的一种2‑氨基喹诺酮类化合物的合成方法，操作简单，原料简单易得，产物易分离纯化；本发明克服了现有技术中合成反应的不足，具有以下优点：(1)原料简单
易得；(2)操作简单；(3)无金属参与，无催化剂参与；(4)产物易分离纯化。
易得；(2)操作简单；(3)无金属参与，无催化剂参与；(4)产物易分离纯化。
[0059] 2.具体实施例如下：
[0060] 实施例1
[0061] 在氮气保护下，将4‑甲基苯基异氰酸酯(0.5mmol)加入到乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)的1,2‑二氯乙烷(3mL)中，100℃下搅拌36～48h，反应结束后，冷却到室温；
旋蒸浓缩，柱层析，得产物124mg，产率为74％，产物为黄色固体，熔点为222～224℃。
旋蒸浓缩，柱层析，得产物124mg，产率为74％，产物为黄色固体，熔点为222～224℃。
[0062] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.69(br s,1H),10.60(br s,1H),7.80(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(m,4H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),2.35(s,
3H),2.34(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
3H),2.34(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
[0063] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ173.6,169.6,153.3,135.2,135.1,134.3,132.7,132.0,130.3,124.9,124.2,123.9,117.4,93.3,59.6,20.6,20.6,14.3.
[0064] IRνmax(neat):2956,1632,1578,1514,1434,1365,1281,1200,1148,1096,1018,‑1
807,742,665,556,541,520,489cm .
807,742,665,556,541,520,489cm .
[0065] HRMS(ESI)calcd for C20H21N2O3[M+H]+:337.1547,found:337.1540.
[0066] 实施例2
[0067] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：4‑苯氧基苯基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物118mg，产率为48％，
产物为黄色固体，熔点为157～159℃。
产物为黄色固体，熔点为157～159℃。
[0068] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.82(br s,1H),10.59(br s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(ddd,J＝16.3,7.1,2.7Hz,7H),7.31(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,
2H),7.11–7.03(m,6H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,4H).
2H),7.11–7.03(m,6H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,4H).
[0069] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ172.9,169.4,156.6,156.6,154.7,153.4,152.7,133.3,132.2,130.1,130.1,126.5,125.2,123.7,123.6,123.5,119.8,119.6,118.8,
118.7,112.9,93.1,59.7,14.3.
118.7,112.9,93.1,59.7,14.3.
[0070] IRνmax(neat):2977,1632,1582,1524,1503,1485,1368,1303,1280,1217,1161,‑1
1095,1051,872,844,807,768,742,706,688,566,523,506,428cm .
1095,1051,872,844,807,768,742,706,688,566,523,506,428cm .
[0071] HRMS(ESI)calcd for C30H25N2O5[M+H]+:493.1758,found:493.1762.
[0072] 实施例3
[0073] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：4‑三氟甲基苯基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物144mg，产
率为65％，产物为黄色固体，熔点为124～126℃。
率为65％，产物为黄色固体，熔点为124～126℃。
[0074] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.79(br s,1H),9.54(br s,1H),8.36(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝18.9,8.7Hz,3H),4.59(q,J＝
7.1Hz,2H),1.58(t,J＝7.1Hz,3H).
7.1Hz,2H),1.58(t,J＝7.1Hz,3H).
[0075] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,169.3,152.6,142.6,129.0(q,J＝10Hz),128.2 127.1,126.1(q,J＝12Hz),124.2(q,J＝289Hz),125.1,124.8,122.9,122.8,121.9(q,J＝
13Hz),116.9,93.6,63.5,14.1.
13Hz),116.9,93.6,63.5,14.1.
[0076] IRνmax(neat):3392,1660,1635,1597,1547,1443,1415,1316,1257,1150,1110,‑1
1064,1011,950,908,870,850,834,730,609,525,414cm .
1064,1011,950,908,870,850,834,730,609,525,414cm .
[0077] HRMS(ESI)calcd for C20H15F6N2O3[M+H]+:445.0982,found:445.0974.
[0078] 实施例4
[0079] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：4‑三氟甲氧基苯基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物125mg，产
率为52％，产物为黄色固体，熔点为167～169℃。
率为52％，产物为黄色固体，熔点为167～169℃。
[0080] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ11.30(br s,1H),10.46(s,1H),7.86(s,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝15.8,6.3Hz,3H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,
2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
[0081] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ13C NMR 168.6,152.8,145.3(q,J＝14Hz),143.9,136.9,125.2,125.0(q,J＝10Hz),122.7(q,J＝259Hz),122.36,117.6(q,J＝258Hz),
116.5,99.5,95.1,60.1,14.16.
116.5,99.5,95.1,60.1,14.16.
[0082] IRνmax(neat):2968,1656,1583,1508,1449,1352,1239,1191,1160,1016,919,‑1
832,800,665,597,571,541,474cm .
832,800,665,597,571,541,474cm .
[0083] HRMS(ESI)calcd for C20H15F6N2O5[M+H]+:447.0880,found:447.0873.
[0084] 实施例5
[0085] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：2‑甲基苯基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物113mg，产率为67％，产
物为黄色固体，熔点为84～86℃。
物为黄色固体，熔点为84～86℃。
[0086] 1H NMR(400MHz,CDCl3)keto:δ11.26(br s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(br s,1H),7.44(d,J＝6.2Hz,1H),7.40–7.38(m,3H),7.30–7.26(m,1H),7.16–7.11(m,1H),
4.45(q,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,3H),2.03(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)；enol:δ12.83(br
s,1H),9.06(br s,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.98–7.96(m,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),
7.26–7.21(m,2H),7.01(td,J＝7.4,1.0Hz,2H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.38
(s,3H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).
4.45(q,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,3H),2.03(s,3H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)；enol:δ12.83(br
s,1H),9.06(br s,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.98–7.96(m,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),
7.26–7.21(m,2H),7.01(td,J＝7.4,1.0Hz,2H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.57(s,3H),2.38
(s,3H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).
[0087] 13C NMR(100MHz,CDCl3)keto:δ175.4,170.7,154.2,135.7,134.2,132.8,132.3,128.5,127.8,126.5,125.2,124.35,123.1,122.0,91.9,60.5,17.8,15.3,14.4；enol:δ
170.2,169.9,150.8,148.2,138.6,134.4,133.3,133.1,130.0,127.5,126.1,122.5,
121.8,121.2,116.0,92.5,62.8,18.5,18.0,14.5.
170.2,169.9,150.8,148.2,138.6,134.4,133.3,133.1,130.0,127.5,126.1,122.5,
121.8,121.2,116.0,92.5,62.8,18.5,18.0,14.5.
[0088] IRνmax(neat):3421,1622,1577,1544,1467,1393,1373,1306,1237,1178,1156,‑1
1071,1027,870,780,752,569,541,454cm .
1071,1027,870,780,752,569,541,454cm .
[0089] HRMS(ESI)calcd for C20H21N2O3[M+H]+:337.1547,found:337.1536.
[0090] 实施例6
[0091] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：2,3‑二甲基苯基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物131mg，产
率为72％，产物为黄色固体，熔点为116～118℃。
率为72％，产物为黄色固体，熔点为116～118℃。
[0092] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(br s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(br s,1H),7.28–7.24(m,3H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.30(s,
3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
3H),2.24(s,3H),1.87(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).
[0093] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.5,170.7,154.4,140.3,139.8,134.3,134.1,132.9,130.0,127.0,125.4,124.3,122.4,119.9,91.3,60.4,20.5,14.4,14.1,11.3.
[0094] IRνmax(neat):3416,2921,1621,1600,1581,1536,1462,1369,1297,1239,1218,‑1
1183,1165,1092,1019,882,866,794,777,714,593,573,538,455cm .
1183,1165,1092,1019,882,866,794,777,714,593,573,538,455cm .
[0095] HRMS(ESI)calcd for C22H25N2O3[M+H]+:365.1859,found:365.1851.
[0096] 实施例7
[0097] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：3,5‑二三氟甲基苯基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物175mg，产
率为60％，产物为黄色固体，熔点为79～81℃。
率为60％，产物为黄色固体，熔点为79～81℃。
[0098] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.48(br s,1H),9.71(br s,1H),8.30(s,2H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.61(s,1H),4.73(q,J＝7.1Hz,2H),1.64(t,J＝7.1Hz,3H).
[0099] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,168.9,152.2,150.1,140.5,133.6,133.3,132.1(q,J＝99Hz),129.2(d,J＝3Hz),128.6,128.2,124.6,121.9,120.49(d,J＝4Hz),116.5
(septet,J＝22Hz),115.3,94.9,64.3,14.2.
(septet,J＝22Hz),115.3,94.9,64.3,14.2.
[0100] IRνmax(neat):3392,1663,1590,1562,1473,1377,1272,1272,1121,998,947,882,‑1
850,773,725,701,681,613,539,452cm .
850,773,725,701,681,613,539,452cm .
[0101] HRMS(ESI)calcd for C22H13F12N2O3[M+H]+:581.0729,found:581.0729.
[0102] 实施例8
[0103] 按照实施例1所述方法，不同的是所用底物为：萘基异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物113mg，产率为78％，产物为黄
色固体，熔点为105～107℃。
色固体，熔点为105～107℃。
[0104] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.65(br s,1H),9.73(br s,1H),8.80(d,J＝8.2Hz,1H),8.64(d,J＝7.4Hz,1H),8.09–8.07(m,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.92–7.90(m,1H),7.77
(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.53–7.47(m,4H),4.61(q,J
＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).
(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.53–7.47(m,4H),4.61(q,J
＝7.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H).
[0105] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,168.8,152.7,148.5,135.8,135.1,134.3,130.0,128.8,128.7,127.5,126.2,125.8,125.7,125.7,125.6,123.6,122.9,121.2,119.8,
119.5,112.1,92.9,63.0,14.4.
119.5,112.1,92.9,63.0,14.4.
[0106] IRνmax(neat):3428,2975,1618,1577,1540,1503,1446,1404,1369,1301,1273,1245,1162,1092,1021,881,865,832,816,798,780,762,694,653,629,567,534,487,
‑1
451cm .
‑1
451cm .
[0107] HRMS(ESI)calcd for C26H21N2O3[M+H]+:409.1546,found:409.1538.
[0108] 实施例9
[0109] (1)在氮气保护下，将4‑甲基异氰酸酯(0.5mmol)加入到乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)的1,2‑二氯乙烷溶液(3mL)中，室温下搅拌1～3h，反应结束后，旋蒸浓缩，柱层
析，获得中间体。(2)在氮气保护下，将苄基异氰酸酯(0.5mmol)加入到中间体的1,2‑二氯乙
烷(3mL)中，100℃下搅拌36～48h，反应结束后，冷却到室温，旋蒸浓缩，柱层析，得产物
138mg，产率为64％，产物为黄色固体，熔点为209～211℃。
析，获得中间体。(2)在氮气保护下，将苄基异氰酸酯(0.5mmol)加入到中间体的1,2‑二氯乙
烷(3mL)中，100℃下搅拌36～48h，反应结束后，冷却到室温，旋蒸浓缩，柱层析，得产物
138mg，产率为64％，产物为黄色固体，熔点为209～211℃。
[0110] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.46(br s,1H),9.77(br s,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝4.4Hz,4H),7.37–7.31(m,2H),4.72(d,J＝5.6Hz,
2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
[0111] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ173.2,169.9,155.4,137.3,135.2,132.7,131.8,128.8,128.2,127.6,127.4,127.2,125.2,123.6,116.7,90.9,59.2,45.0,20.6,14.4.
[0112] IRνmax(neat):2979,1642,1606,1576,1531,1494,1423,1328,1306,1280,1224,1140,1109,1077,1051,1027,957,912,821,807,767,718,673,641,581,561,537,484,455,
‑1
429cm .
‑1
429cm .
[0113] HRMS(ESI)calcd for C20H21N2O3[M+H]+:337.1546,found:337.1552.
[0114] 实施例10
[0115] 按照实施例9所述方法，不同的是所用底物为：对甲基苯异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)、对甲基苄基异氰酸酯和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物
146mg，产率为83％，产物为黄色固体，熔点为214～216℃。
146mg，产率为83％，产物为黄色固体，熔点为214～216℃。
[0116] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.40(br s,1H),9.70(t,J＝5.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,1.4 1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝
7.8Hz,2H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.23
(t,J＝7.1Hz,3H).
7.8Hz,2H),4.65(d,J＝5.3Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.30(s,3H),1.23
(t,J＝7.1Hz,3H).
[0117] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)173.2,169.9,155.3,136.9,135.2,134.1,132.7,131.8,129.4,127.5,125.2,123.6,116.7,90.9,59.2,44.9,20.7,20.6,14.40.
[0118] IRνmax(neat):2986,1648,1596,1571,1526,1444,1380,1282,1220,1169,1131,‑1
1102,1045,1009,821,809,768,746,709,674,556,543,480,435cm .
1102,1045,1009,821,809,768,746,709,674,556,543,480,435cm .
[0119] HRMS(ESI)calcd for C21H23N2O3[M+H]+:351.1703,found:351.1700.
[0120] 实施例11
[0121] 按照实施例9所述方法，不同的是所用底物为：对甲基苯异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)、对叔丁基苄基异氰酸酯和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物
165mg，产率为84％，产物为黄色固体，熔点为197～199℃。
165mg，产率为84％，产物为黄色固体，熔点为197～199℃。
[0122] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.47(br s,1H),9.75(br s,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,3H),4.67(d,J＝4.9Hz,2H),4.16
(q,J＝6.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.27(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
(q,J＝6.8Hz,2H),2.34(s,3H),1.27(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
[0123] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ173.2,169.9,155.4,150.1,135.2,134.1,132.6,131.8,127.2,125.6,125.2,123.6,116.7,90.8,59.1,44.8,34.2,31.1,20.6,14.4.IRνmax
(neat):2960,1624,1582,1513,1436,1366,1300,1166,1095,806,777,746,690,554,518,
‑1
486cm .
(neat):2960,1624,1582,1513,1436,1366,1300,1166,1095,806,777,746,690,554,518,
‑1
486cm .
[0124] HRMS(ESI)calcd for C24H29N2O3[M+H]+:393.2172,found:393.2167.
[0125] 实施例12
[0126] 按照实施例9所述方法，不同的是所用底物为：对甲基苯异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)、对氟苄基异氰酸酯和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物
100mg，产率为56％，产物为黄色固体，熔点为195～197℃。
100mg，产率为56％，产物为黄色固体，熔点为195～197℃。
[0127] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.46(br s,1H),9.74(br s,1H),7.77(s,1H),7.46(dd,J＝11.1,5.1Hz,3H),7.35(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),4.70(d,J＝
5.5Hz,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
5.5Hz,2H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
[0128] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ173.2,169.9,161.6(d,J＝242Hz),155.3,135.2,133.6,132.7,131.9,129.6(d,J＝8Hz),125.1,123.7,116.7,115.6(d,J＝21Hz),91.0,
59.2,44.2,20.6,14.4.
59.2,44.2,20.6,14.4.
[0129] IRνmax(neat):2976,1642,1601,1582,1538,1508,1425,1328,1305,1281,1226,‑1
1138,1111,1094,1053,1027,956,902,830,802,768,735,674,643,567,540,498,454cm .
1138,1111,1094,1053,1027,956,902,830,802,768,735,674,643,567,540,498,454cm .
[0130] HRMS(ESI)calcd for C20H20FN2O3[M+H]+:335.1452,found:335.1447.
[0131] 实施例13
[0132] 按照实施例9所述方法，不同的是所用底物为：对甲基苯异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)、对三氟甲基苄基异氰酸酯和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产
物102mg，产率为50％，产物为黄色固体，熔点为194～196℃。
物102mg，产率为50％，产物为黄色固体，熔点为194～196℃。
[0133] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.47(br s,1H),9.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,3H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),
4.86(d,J＝5.9Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
4.86(d,J＝5.9Hz,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).
[0134] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ173.2,169.9,155.4,142.6,135.2,132.3(d,J＝78Hz),127.3(q,J＝259Hz),125.6(q,J＝8Hz),125.1,123.7,122.9,116.7,91.2,59.2,
44.3,20.6,14.4.
44.3,20.6,14.4.
[0135] IRνmax(neat):2957,1649,1602,1569,1525,1428,1369,1322,1281,1223,1162,‑1
1125,1105,1066,1017,954,902,820,808,716,676,638,591,566,543,518,470,439cm .
1125,1105,1066,1017,954,902,820,808,716,676,638,591,566,543,518,470,439cm .
[0136] HRMS(ESI)calcd for C21H20F3N2O3[M+H]+:405.1420,found:405.1420.
[0137] 实施例14
[0138] 按照实施例9所述方法，不同的是所用底物为：4‑甲基苯异氰酸酯(0.5mmol)、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(0.5mmol)、2‑甲基苄基异氰酸酯和1,2‑二氯乙烷(3mL)，得产物
124mg，产率为71％，产物为黄色固体，熔点为179～181℃。
124mg，产率为71％，产物为黄色固体，熔点为179～181℃。
[0139] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.45(br s,1H),9.65(br s,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝6.7Hz,1H),7.24(dd,J＝12.2,4.2Hz,
3H),4.68(d,J＝5.1Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.34(s,3H),1.22(t,J＝
7.0Hz,3H).
3H),4.68(d,J＝5.1Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.34(s,3H),1.22(t,J＝
7.0Hz,3H).
[0140] 13C NMR(100MHz,DMSO‑d6)δ173.1,170.0,155.5,136.1,135.2,135.1,132.7,131.8,130.5,127.8,127.5,126.3,125.2,123.7,116.7,90.8,59.2,43.5,20.6,18.6,
14.3.
14.3.
[0141] IRνmax(neat):2974,1651,1600,1571,1528,1443,1424,1331,1280,1222,1171,‑1
1136,1096,1051,954,824,810,770,745,730,673,558,542,469,427cm .
1136,1096,1051,954,824,810,770,745,730,673,558,542,469,427cm .
[0142] HRMS(ESI)calcd for C21H23N2O3[M+H]+:351.1703,found:351.1700.
[0143] 以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书
的保护范围之内。
的保护范围之内。