西尼地平的制备方法

摘要

本申请公开了一种高纯度西尼地平的制备方法，乙酰乙酸甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛反应生成2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯，2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯与3‑氨基巴豆酸肉桂酯反应生成西尼地平，本发明增加了2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯精制步骤，解决了西尼地平原料药杂质难除问题，且西尼地平后续精制工艺更简单，成品纯度高。而且本发明合成工艺简单、反应进行完全、收率高、成本低，非常适合工业化生产。

权利要求

1.一种西尼地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)乙酰乙酸甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛在浓硫酸催化下，以乙酸酐为溶剂进行缩合反应，反应完成后，加入乙醇，搅拌过滤得2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品；

(2)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品精制；

(3)精制2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3‑氨基巴豆酸肉桂酯在乙醇溶剂中反应，经反应后处理得西尼地平粗品；

(4)西尼地平粗品加入无水乙醇，加热搅拌至澄清，降温析晶，得精制西尼地平；

步骤(2)的精制方法为2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品用不溶于水有机溶剂完全溶解，用碱溶液搅拌，静置分层，弃水相，有机相加入纯水搅拌，静置分层，弃水相，蒸去有机层中的有机溶剂；所述碱溶液为碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾溶液中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，不溶于水有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种；

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中乙酰乙酸甲氧基乙酯：间硝基苯甲醛：乙酸酐：浓硫酸的摩尔比为1.0‑1.5:1:0.9‑1.2:0.1‑0.3。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为25‑30℃,反应时间为

1‑12h。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3‑氨基巴豆酸肉桂酯的摩尔比为1：0.8‑1.2，反应温度为60‑78℃，反应时间为10‑

24h。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述反应后处理为反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回流搅拌，趁热过滤，滤液缓慢降温搅拌析晶。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，回流温度为60‑78℃。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)西尼地平粗品和无水乙醇的摩尔比为1：20‑40，加热搅拌温度为60‑78℃，析晶温度为35～40℃。

说明书

西尼地平的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种高纯度西尼地平化合物制备方法及其应用。

背景技术

[0002] 西尼地平(cilnidipine)，化学名：1，4‑二氢‑2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑3，5‑吡啶二羧酸2‑甲氧基乙酯肉桂醇酯，CAS号：132203‑70‑4，分子式为C27H28N2O7，分子量为
492.52，西尼地平的结构式如下：

[0003]

[0004] 西尼地平是二氢吡啶类钙拮抗剂，由日本富士株式会社研发，1995年在日本首次2+
上市。西尼地平能与血管平滑肌细胞膜上L型钙通道的二氢吡啶位点结合，抑制Ca 通过L型
2+
钙通道的跨膜内流，从而松弛、扩张血管平滑肌，起到降压作用，它还可通过抑制Ca 通过交
感神经细胞膜上N型钙通道的跨膜内流而抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放和交感神
经活动。主要用于治疗各种类型的高血压，具有降压作用持久、安全、温和，长期服用无积蓄
作用和疗效确切等特点。

[0005] 国内外对西尼地平的合成进行了大量研究，目前比较常用的合成方式主要有两种，一是乙酰乙酸甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛反应生成2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酰甲氧基
乙酯，2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酰甲氧基乙酯与3‑氨基巴豆酸肉桂酯反应生成西尼地平；
二是乙酰乙酸肉桂醇酯与间硝基苯甲醛反应生成2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸肉桂醇酯，
2‑(3‑硝基亚苄基)‑乙酰乙酸肉桂醇酯与3‑氨基巴豆酸甲氧基乙基酯反应生成西尼地平。

[0006] 朱仁发等研究了西尼地平的合成方法，使用的是第一种合成方法，该方法的2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酰甲氧基乙酯的制备为在反应瓶中加入乙酰乙酸甲氧乙酯，降温至0‑5
℃，保持此温度滴加浓硫酸，然后加入间硝基苯甲醛室温反应。反应产物用无水乙醇溶解，
搅匀，过滤后得到。该工艺方法随着反应的进行反应物会越来越粘稠，从而导致搅拌困难，
以致于反应不完全，该反应的收率为58.6％。

[0007] CN105384682A公开了一种西尼地平的制备方法，该方法以2‑(3‑硝基苯叉基)乙酰乙酸甲氧基乙酯与3‑氨基‑2‑丁烯酸肉桂酯作为反应原料，在浓盐酸的催化下进行反应生
成西尼地平。该反应引入了浓盐酸，操作步骤复杂，引入了新的化合物，不利于原料药的精
制。

[0008] CN104557679A公开了一种西尼地平合成方法，该方法以2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯与3‑氨基巴豆酸肉桂酯为反应原料，在氮气的保护下，加入异丁醇溶剂和异
丁醇铝催化剂回流反应得西尼地平。该反应需要通氮气保护，对工业化生产的设备要求更
高。

[0009] 因此，现今西尼地平的合成存在着收率不够高、操作复杂、不能有效适用于工业化生产的问题，研发出一种合成工艺简单、收率高、成本低、纯度高、适用于工业化生产西尼地
平的方法非常有意义。

发明内容

[0010] 本申请的主要目的是提供一种高纯度西尼地平的合成方法。

[0011] 为了实现上述目的及解决西尼地平合成当中存在的问题，本申请采用了以下技术方案：

[0012] 本发明方法主要分四步：

[0013] 第一步：2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品的合成

[0014] 乙酰乙酸甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛在浓硫酸催化下，以乙酸酐为溶剂，进行缩合反应，反应完成后，加入乙醇，搅拌过滤得2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品；

[0015] 其中乙酰乙酸甲氧基乙酯：间硝基苯甲醛：乙酸酐：浓硫酸的摩尔比为

[0016] 1.0‑1.5:1:0.9‑1.2:0.1‑0.3；

[0017] 其中反应物加入时保持温度在0‑5℃；反应温度为25‑30℃，反应时间为1‑12h。

[0018] 现有技术中乙酰乙酸甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛在浓硫酸催化下反应生成2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯出现了反应操作不便、收率低等问题，本发明在乙酰乙酸
甲氧基乙酯与间硝基苯甲醛在浓硫酸催化下反应中加入乙酸酐作为溶剂，不仅解决了反应
粘稠搅拌困难的问题，而且乙酸酐还可以作为吸水剂，吸收了反应产生的水，使反应尽可能
的朝缩合方向进行，使原料转化率提高到了96％以上，也减少了浓硫酸的用量。

[0019] 第二步：2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品精制；

[0020] 2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品用不溶于水有机溶剂完全溶解，用碱溶液搅拌，静置分层，弃水相，有机相加入纯水搅拌，静置分层，弃水相，蒸去有机层中的不
溶于水有机溶剂。

[0021] 其中不溶于有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种，优选二氯甲烷；

[0022] 其中碱溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种或几种，优选碳酸氢钠溶液；

[0023] 按照本发明的西尼地平合成方法，在2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯未经过精制的条件下继续西尼地平的合成时发现西尼地平的产物中出现了西尼地平的水解副
产物，且该副产物在西尼地平的精制过程当中难以去除，严重的影响了西尼地平原料药的
质量。

[0024] 第三步：西尼地平的合成

[0025] 精制2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3‑氨基巴豆酸肉桂酯在无水乙醇溶剂中反应，经反应后处理得西尼地平粗品；

[0026] 所述反应后处理为反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回流搅拌，趁热过滤，滤液缓慢降温搅拌析晶。

[0027] 其中2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯和3‑氨基巴豆酸肉桂酯的摩尔比为1:0.8‑1.2，反应温度为60‑78℃，反应时间为10‑24h。优选反应温度为60‑65℃，反应时间为
22h。

[0028] 其中后处理中回流温度为60‑78℃，优选温度为60‑65℃。

[0029] 第四步：西尼地平的精制

[0030] 西尼地平粗品加入无水乙醇，加热搅拌，降温析晶，得精制西尼地平；

[0031] 其中西尼地平粗品和无水乙醇的摩尔比为1:20‑40，优选1:30；加热搅拌温度为60‑78℃，析晶温度为为35～40℃，优选38℃。

[0032] 本发明的一个具体实施例为：

[0033] 第一步：2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品的合成

[0034] 10L反应釜中加入3.0kg乙酰乙酸甲氧基乙酯，1.5kg乙酸酐，将内温将至0‑5℃，控制内温0‑5℃滴加300g浓硫酸，滴毕保温加入2.0kg间硝基苯甲醛，升温至25‑30℃反应6‑7h
终止反应。加入95％乙醇，过滤，45℃真空干燥10h，得淡黄色固体。

[0035] 第二步：2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯精制

[0036] 将2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品置于30L反应釜，加入10kg二氯甲烷将其溶解，后加入碳酸氢钠饱和液室温搅拌30min，静置分层，有机相加入纯水室温搅拌
30min，静置分层，将有机层中二氯甲烷减压蒸馏除去后。

[0037] 第三步：西尼地平的合成

[0038] 向步骤(2)溶液中加入3‑氨基巴豆酸肉桂酯2.5kg，无水乙醇(11.6kg)，回流反应22h。反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回流搅拌30min。趁热过滤，滤液缓慢降温搅拌析
晶。过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得西尼地平。

[0039] 第四步：西尼地平的精制

[0040] 将西尼地平粗品置于30L反应釜，加入无水乙醇15kg，加热至内温65℃搅拌溶清，缓慢降温至35～40℃，过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得白色至淡黄色粉末状固体，采用高效
液相色谱法检测西尼地平，总收率70.0％，HPLC纯度99.92％。

[0041] 本申请还包括了使用此合成方法制备得到的中间产物和成品西尼地平。

[0042] 本申请的合成方法还包括了此合成方法在药物制备当中的应用。

[0043] 在现有技术中，有很多种西尼地平的合成方法，但是大多数都存在着收率不高，杂质多的问题。针对我方的合成路线，在研发过程中，我方技术人员发现，在未对2‑(3‑硝基亚
苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯进行精制的情况下，西尼地平的产物中出现了西尼地平的水解
副产物，且该副产物在西尼地平的精制过程当中难以去除。

[0044] 出现上述现象的原因是因为2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯的合成过程中会有大量的乙酸产生，而现有技术该反应过程中也使用了大量的硫酸或盐酸，导致2‑(3‑
硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品中会有一定量的酸残留，而西尼地平的合成过程会
产生一定量的反应水，且温度较高，时间较长，酸性条件下会发生西尼地平分子中酯键的水
解，生成西尼地平的水解副产物。本发明通过对反应中间体2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酰甲
氧基乙酯进行精制处理，去除了酸的残留，减少了水解副产物的产生。

[0045] 由于采用以上技术方案，本申请的有益效果在于：

[0046] (1)本方法通过增加中间体精制步骤，解决了西尼地平原料药合成过程中部分杂质难除问题，且西尼地平后续精制工艺更简单，成品纯度高。

[0047] (2)本方法制备西尼地平合成工艺简单、反应进行完全、收率高、成本低，非常适合工业化生产。

附图说明

[0048] 图1是对比实施例1西尼地平高效液相色谱法图；

[0049] 图2是实施例1西尼地平高效液相色谱法图；

[0050] 图3是实施例2西尼地平高效液相色谱法图；

[0051] 图4是实施例3西尼地平高效液相色谱法图；

具体实施方式

[0052] 下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

[0053] 对比实施例1

[0054] (1)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品的合成

[0055] 10L反应釜中加入2.4kg乙酰乙酸甲氧基乙酯，1.6kg乙酸酐，将内温将至0‑5℃，控制内温0‑5℃滴加136g浓硫酸，滴毕保温加入2.1kg间硝基苯甲醛，升温至25‑30℃反应6‑
7h，终止反应。加入95％乙醇，过滤，45℃真空干燥10h，得淡黄色固体。

[0056] (2)西尼地平的合成

[0057] 将2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品置于30L反应釜，加入3‑氨基巴豆酸肉桂酯2.70kg；无水乙醇(11.6kg)，回流反应22h。反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回
流搅拌30min。趁热过滤，滤液缓慢降温至15～20℃时过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得西尼
地平。

[0058] (3)西尼地平的精制

[0059] 将西尼地平粗品置于30L反应釜，加入无水乙醇，加热至内温65℃搅拌溶清，缓慢降温至35～40℃，过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得白色至淡黄色粉末状固体，采用高效液相
色谱法检测西尼地平，结果如附图图1所示，收率60.0％，HPLC纯度93.93％。

[0060] 通过对比实施例1附图可知，按照本发明合成方法，在2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯未经过精制步骤时，西尼地平原料药中出现了一个明显的杂质峰，而且西尼地
平纯度低，无法达到药用要求。

[0061] 表1：附图1检测图谱的相关参数

[0062] 峰号 保留时间 面积 ％面积 理论塔板数(USP) 分离度(USP) 高度1 5.148 7687 0.030 5779.480 / 763
2 6.227 105719 0.411 6830.023 3.771 9118
3 7.760 173524 0.675 5534.438 4.267 10647
4 8.307 361803 1.407 6788.954 1.334 26906
5 8.625 486236 1.891 6724.793 0.771 32102
6 9.425 245726 0.965 9423.075 1.979 16346
7 10.777 25159 9.098 5402.039 2.774 1025
8 11.427 30482 0.119 5739.008 1.092 1334
9 15.216 17758 0.069 8390.426 5.978 811
10 15.677 14598 0.057 7077.383 0.654 662
11 19.274 24152118 93.930 11387.590 4.901 870959
12 21.970 19325 0.075 16021.837 3.805 765
13 25.561 11357 0.044 14012.303 4.610 366
14 27.658 61272 0.238 14584.093 2.357 1821

[0063] 实施例1

[0064] (1)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品的合成

[0065] 10L反应釜中加入2.4kg乙酰乙酸甲氧基乙酯，1.6kg乙酸酐，将内温将至0‑5℃，控制内温0‑5℃滴加136g浓硫酸，滴毕保温加入2.1kg间硝基苯甲醛，升温至25‑30℃反应6‑
7h，终止反应。加入95％乙醇，过滤，45℃真空干燥10h，得淡黄色固体。

[0066] (2)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯精制

[0067] 将2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品置于30L反应釜，加入10kg二氯甲烷将其溶解，后加入碳酸氢钠饱和液室温搅拌30min，静置分层，有机相加入纯水室温搅拌
30min，静置分层，将有机层中二氯甲烷减压蒸馏除去。

[0068] (3)西尼地平的合成

[0069] 向步骤(2)溶液中加入3‑氨基巴豆酸肉桂酯2.70kg，无水乙醇(11.6kg)，回流反应22h。反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回流搅拌30min。趁热过滤，滤液缓慢降温至15～20
℃时过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得西尼地平。

[0070] (4)西尼地平的精制

[0071] 将西尼地平粗品置于30L反应釜，加入无水乙醇(14.5kg)，加热至内温65℃搅拌溶清，缓慢降温至35～40℃，过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得白色至淡黄色粉末状固体，采用
高效液相色谱法检测西尼地平，结果如附图图2所示，总收率70.0％，HPLC纯度99.92％。

[0072] 表2：附图2检测图谱的相关参数

[0073] 峰号 保留时间 面积 ％面积 理论塔板数(USP) 分离度(USP) 高度1 8.032 0.2457 0.05 9221 19.575 1.14
2 18.962 542.9415 99.92 9331 6.270 1075.144
3 24.805 0.1264 0.02 8382 4.848 0.186
4 30.833 0.0723 0.01 7653 n.a. 0.082

[0074] 实施例2

[0075] (1)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品的合成

[0076] 10L反应釜中加入2.2kg乙酰乙酸甲氧基乙酯，1.3kg乙酸酐，将内温将至0‑5℃，控制内温0‑5℃滴加136g浓硫酸，滴毕保温加入2.1kg间硝基苯甲醛，升温至25‑30℃反应2‑
3h，终止反应。加入95％乙醇，过滤，45℃真空干燥10h，得淡黄色固体。

[0077] (2)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯精制

[0078] 将2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品置于30L反应釜，加入9.9kg乙酸乙酯将其溶解，后加入碳酸钠饱和液室温搅拌30min，静置分层，有机相加入纯水室温搅拌
30min，静置分层，将有机层中乙酸乙酯减压蒸馏除去后。

[0079] (3)西尼地平的合成

[0080] 向步骤(2)溶液中加入3‑氨基巴豆酸肉桂酯1.96kg，无水乙醇(11.6kg)，回流反应22h。反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回流搅拌30min。趁热过滤，滤液缓慢降温至15～20
℃时过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得西尼地平。

[0081] (4)西尼地平的精制

[0082] 将西尼地平粗品置于30L反应釜，加入无水乙醇(14.26kg)，加热至内温65℃搅拌溶清，缓慢降温至35～40℃，过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得白色至淡黄色粉末状固体，采
用高效液相色谱法检测西尼地平，结果如附图图3所示，总收率69.0％，HPLC纯度99.91％。

[0083] 表3：附图3检测图谱的相关参数

[0084] 峰号 保留时间 面积 ％面积 理论塔板数(USP) 分离度(USP) 高度1 3.557 0.0515 0.01 7461 2.626 0.397
2 4.073 0.0633 0.01 5089 3.336 0.390
3 4.872 0.0091 0.00 6002 11.647 0.060
4 8.290 0.2462 0.04 9682 8.383 1.145
5 11.597 0.0268 0.00 10439 13.415 0.092
6 19.997 566.4176 99.91 9956 7.127 1095.770
7 26.345 0.1011 0.02 11455 n.a. 0.170

[0085] 实施例3

[0086] (1)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品的合成

[0087] 10L反应釜中加入3.3kg乙酰乙酸甲氧基乙酯，1.68kg乙酸酐，将内温将至0‑5℃，控制内温0‑5℃滴加409g浓硫酸，滴毕保温加入2.1kg间硝基苯甲醛，升温至25‑30℃反应
11‑12h，终止反应。加入95％乙醇，过滤，45℃真空干燥10h，得淡黄色固体。

[0088] (2)2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯精制

[0089] 将2‑(3‑硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙酯粗品置于30L反应釜，加入9.6kg氯仿将其溶解，后加入碳酸钾饱和液室温搅拌30min，静置分层，有机相加入纯水室温搅拌30min，
静置分层，将有机层中氯仿减压蒸馏除去后。

[0090] (3)西尼地平的合成

[0091] 向步骤(2)溶液中加入3‑氨基巴豆酸肉桂酯2.84kg，无水乙醇(11.2kg)，回流反应22h。反应体系中补加无水乙醇，活性炭，回流搅拌30min。滤液缓慢降温至15～20℃时过滤，
滤饼60℃真空干燥10h，得西尼地平。

[0092] (4)西尼地平的精制

[0093] 将西尼地平粗品置于30L反应釜，加入无水乙醇(14.05kg)，加热至内温65℃搅拌溶清，缓慢降温至35～40℃，过滤，滤饼60℃真空干燥10h，得白色至淡黄色粉末状固体，采
用高效液相色谱法检测西尼地平，结果如附图图4所示，总收率68.0％，HPLC纯度99.90％。

[0094] 表4：附图4检测图谱的相关参数

[0095]

[0096]

[0097] 根据实验结果，附图1保留时间19.274min的峰为西尼地平，附图2保留时间18.962min的峰为西尼地平的峰，附图3保留时间19.997min的峰为西尼地平的峰，附图4保
留时间20.430min的峰为西尼地平的峰，而图1中在保留时间8.625min出现了峰，这个峰为
西尼地平水解副产物峰。图2、图3和图4未检测到副产物杂质峰。

[0098] 对比实施例和实施例中西尼地平的高效液相检测方法

[0099] 高效液相色谱仪：Waters Acquity Acr System

[0100] 色谱条件：色谱柱：以全氟己基丙基硅烷化硅胶为固定相；

[0101] 流动相：甲醇‑缓冲盐(1.36g/L的三水乙酸钠溶液用1％的乙酸调节pH至5.5)‑(60:40)；

[0102] 流速：调整流速至西尼地平保留时间约为20min；

[0103] 柱温：25℃；

[0104] 检测波长：240nm

[0105] 进样量：10μL

[0106] 检测方法：系统适用性配制：取暴露于荧光下(15000lx·h)的实施例中西尼地平约10mg，置20ml量瓶中，加入4mL的乙腈使其溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀作为系统适
用性溶液。

[0107] 供试品溶液配制：避光操作，取本品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加20mL乙腈溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；

[0108] 对照溶液配制：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。

[0109] 以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱
离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护
范围。