化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途转让专利
申请号 : CN201980004099.3
文献号 : CN111094260B
文献日 : 2021-05-11
发明人 : 冯岩 , 王如勇 , 叶一章 , 张风森 , 龚轩 , 王中红 , 康心汕
申请人 : 福建海西新药创制有限公司 , 康心汕
摘要 :
权利要求 :
1.一种化合物,所述化合物具有式III的结构:其中,R选自未取代的C1‑C5烷基、未取代的C6‑C12芳基或未取代的5‑12元杂芳基;或者R
3 3
上的氢可以被一个或多个R取代,R选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中R选自未取代的苯基、未取代的萘基、或未取代的吡
3 3
啶基或喹啉基;或者R上的氢可以被一个或多个R取代,R选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
3 3
3.权利要求1或2的化合物,其中R选自苯基,或者R上的氢可以被一个或多个R 取代,R选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
4.权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自:其中,R为:
5.一种用于制备如权利要求1至4任意一项所述的化合物的方法,所述方法包括如下步骤:
2
其中,R选自氰基或酯基,R具有如权利要求1‑4任意一项所定义。
2
6.一种如权利要求5所述的制备具有式III结构的化合物的方法,其中R选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C(O)OC(CH3)3。
2
7.一种如权利要求6所述的制备具有式III结构的化合物的方法,R选自氰基。
8.一种用于制备如权利要求5所述的化合物的方法,所述方法包括如下步骤:其中R具有如权利要求1‑4任意一项所定义。
9.一种用于制备如权利要求5所述的化合物的方法,所述方法包括如下步骤:其中R具有如权利要求1‑4任意一项所定义。
10.一种用于制备如权利要求5所述的化合物的方法,所述方法包括如下步骤:其中R具有如权利要求1‑4任意一项所定义。
11.如权利要求5‑8或权利要求10任一项所述的方法,其中:由式I化合物制备式II化合物:
在碱(a)的作用下,使式I化合物与R‑环氧氯丙烷在溶剂中反应,后经过酸或碱(b)处理制备式II化合物。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠,乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种。
13.如权利要求11所述的方法,其中所述酸选自乙酸、丙酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的一种或者多种。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种。
15.如权利要求11所述的方法,其中所述碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
16.如权利要求11所述的方法,其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺或N‑甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
17.如权利要求11所述的方法,其中所述碱(a)的当量为1‑10之间。
18.如权利要求11所述的方法,其中所述R‑环氧氯丙烷的当量为0.1‑5之间。
19.如权利要求11所述的方法,其中由式I化合物制备式II化合物:在碱(a)的作用下,使式I化合物与R‑环氧氯丙烷在溶剂中反应,后经过酸或碱(b)处理制备式II化合物,所述碱(a)为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠,乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种;碱(a)的当量为1‑10之间;R‑环氧氯丙烷的当量为0.1‑5之间;所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜或N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或者多种;所述酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种;所述碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
20.如权利要求10所述的方法,其中:由式II化合物制备式III化合物:在非质子有机溶剂中,使式II化合物与乙基金属试剂反应制备式III化合物。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述乙基金属试剂为乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅。
22.如权利要求21所述的方法,其中所述乙基金属试剂与碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用。
23.如权利要求20所述的方法,其中所述非质子有机溶剂为四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
24.如权利要求23所述的方法,其中乙基金属试剂的使用摩尔当量在1‑5之间。
25.如权利要求22所述的方法,其中所述碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01‑2之间。
26.如权利要求20所述的方法,其中由式II化合物制备式III化合物:在非质子有机溶剂中,使式II化合物与乙基金属试剂及碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌联合使用反应制备式III化合物;其中非质子有机溶剂为四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚;乙基金属试剂为乙基溴化镁、乙基氯化镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅,其使用摩尔当量在1‑5之间;碘化亚铜、氰化亚铜或无水氯化锌的使用摩尔当量在0.01‑2之间。
27.权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)中间体式IV化合物中的用途:
28.一种如权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备式IV化合物的方法,所述方法包括通过式III化合物制备式IV的步骤:
29.如权利要求28所述的方法,其中所述方法包括在有机溶剂中,通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种,或与水的混合溶剂。
31.如权利要求29所述的方法,其中所述的还原剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过渡金属。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述的还原剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
33.如权利要求31或32所述的方法,其中所述还原剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸。
35.如权利要求33所述的方法,其中所述的路易斯碱为氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾。
36.如权利要求33所述的方法,其中所述的还原剂的使用摩尔当量在1‑30之间。
37.如权利要求29所述的方法,其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种,或与水的混合溶剂;所述的还原剂为Mg,其使用摩尔当量在1‑30之间,且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
38.一种如权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备式IV化合物的方法:在有机溶剂中,通过还原剂脱除式III化合物上的磺酰基制备式IV化合物;其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种,或与水的混合溶剂;所述的还原剂为Mg,其使用摩尔当量在1‑30之间,且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
39.权利要求1至4任一项所述的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途。
说明书 :
化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药
中的用途
技术领域
意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的
承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作,研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好
的疗效。
如下几条:
基‑二氢呋喃‑2‑酮,反应路线如下:
点,中间体可以通过结晶纯化,并且有紫外吸收,可以通过HPLC检测,但此原料成本较高。
线如下:
层析来分离纯化,都不适合大规模工业化生产。为了克服已报道路线中存在的问题,本发明
的目的是提供一种3‑磺酰基取代4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮的制备方法,并用于合成布瓦西坦
(Brivaracetam)中间体(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及原料药中的用途。该方法实现了创造
性的突破,其合成路线短、原料易得、工艺简单,中间体的检测和质量控制简便易行,与现有
的合成工艺对比,有非常明显的成本优势和工艺优势,非常适合于布瓦西坦
(Brivaracetam)原料药的工业生产。
发明内容
取代或未取代的吡啶基或喹啉基;在进一步的一些实施方式中,R选自任意取代或未取代的
苯基。
任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基,R上的氢可以被一个或多个R取代,R 选自卤素、甲
基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。在进一步的一些实施方式
3 3
中,R选自任意取代或未取代的苯基,R上的氢可以被一个或多个R 取代,R选自卤素、甲基、
乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
意取代或未取代的5‑12元杂芳基;R选自氰基或酯基。
的C6‑C12芳基或任意取代或未取代的5‑12元杂芳基;R选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C
(O)OC(CH3)3;在进一步的一些具体实施方式中,R选自取代或未取代的C1‑C5烷基、任意取代
2
或未取代的C6‑C12芳基或任意取代或未取代的5‑12元杂芳基,R选自氰基。
基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基,R 选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3或C(O)OC
(CH3)3;在进一步的一些具体实施方式中,R选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取
2
代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基,R选自氰基。
2
基,R选自氰基。
任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基,R上的氢可以被一个或多个R取代,R 选自卤素、甲
2
基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基;R选自氰基、C(O)OCH3、C(O)
OCH2CH3或C(O)OC(CH3)3。在进一步的一些实施方式中,R选自任意取代或未取代的苯基、任
意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基,R上的氢可以被一个或多个
3 3 2
R取代,R选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基;R 选
自氰基。
个或多个R 取代,其中R 选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基,三氟甲基、甲氧基、硝
2
基、氰基;R选自氰基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OC(CH3)3。在更进一步的一些具体实施方
3 3
式中,R选自任意取代或未取代的苯基,且R可以被一个或多个R 取代,其中R 选自卤素、甲
2
基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基,三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基;R选自氰基。
获得所需要的产物。
酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的一种或者多种。
乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种。
自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种;碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠
的一种或者多种。
选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种;碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸
钠的一种或者多种;溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基
四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺或N‑甲基吡咯烷酮
中的一种或者多种。
(a)的当量为1‑10之间;酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种;碱(b)为氢氧化
钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种;溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁
醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲
基乙酰胺或N‑甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
碱(a)的当量为1‑10之间;R‑环氧氯丙烷的当量为0.1‑5之间;酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸
中的一种或者多种;碱(b)为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种;溶剂选
自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲
亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺或N‑甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的一种或者多种;碱(a)的当量为1‑
10之间;R‑环氧氯丙烷的当量为0.1‑5之间;所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔
丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜或N,N‑二甲基甲酰胺中的一
种或者多种;所述酸选自乙酸、丙酸、盐酸、硫酸中的一种或者多种;所述碱(b)为氢氧化钠、
氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或者多种。
质子有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
铜或无水氯化锌联合使用;非质子有机溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯
甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
铜或无水氯化锌联合使用,且使用摩尔当量在0.01‑2之间;非质子有机溶剂包括四氢呋喃
(THF)、甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚。
四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙醚或甲基叔丁基醚;乙基金属试剂包括乙基溴化镁、乙基氯化
镁、二乙基锌、乙基锂或二乙基铅,其使用摩尔当量在1‑5之间;碘化亚铜、氰化亚铜或无水
氯化锌的使用摩尔当量在0.01‑2之间。
溶剂;还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属。
合溶剂;还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
剂;还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属;还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中
的一种或者更多种联合使用。
的混合溶剂;还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2;还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的
一种或者更多种联合使用。
水的混合溶剂;还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属;还原试剂与Hg、I2、路易
斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用,其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯
硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸
等。
与水的混合溶剂;还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2;还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱
中的一种或者更多种联合使用,其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四
氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等。
水的混合溶剂;还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属;还原试剂与Hg、I2、路易
斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用,其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯
硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸
等,所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾等。
与水的混合溶剂;还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2;还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱
中的一种或者更多种联合使用,其中所述的路易斯酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四
氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等,所述
的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾等。
水的混合溶剂;还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属,其使用摩尔当量在1‑30
之间;还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用,其中所述的路易斯
酸选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺
酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸等,所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙
酸钠、乙酸钾等。
与水的混合溶剂;还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2,其使用摩尔当量在1‑30之间;还
原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用,其中所述的路易斯酸选自盐
酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯
磺酸、苯磺酸、柠檬酸等,所述的路易斯碱包括氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸
钾等。
氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种,或与水的混合溶剂;所述的还原剂为Mg,其使用摩尔当
量在1‑30之间,且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲
基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种,或与水的混合溶剂;所述的还原剂为Mg,其使用摩
尔当量在1‑30之间,且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙
酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及原料药。该方法合成路线短、原料易得、中间体可结晶,整体
工艺简单、可操作性强,适合于工业生产。
定义部分外的相同意义。再者,此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典
型取代基的清单是作为举例,并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取
代基。
具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异
丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、
杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O‑
氨基甲酰基、N‑氨基甲酰基、O‑硫代氨基甲酰基、N‑硫代氨基甲酰基、C‑酰氨基、N‑酰胺基、
x y x y
C‑羧基、O‑羧基、硝基、硅烷基、氨基及‑NRR ,其中R与R独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳
基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的5‑或6‑元杂环基环。
基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝
基、羰基、硫代羰基、C‑羧基、O‑氨基甲酰基、N‑氨基甲酰基、O‑硫代氨基甲酰基、N‑硫代氨基
x y
甲酰基、C‑酰氨基、N‑酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及‑NRR。
是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑,
三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟
基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C‑羧基、O‑氨基甲
酰基、N‑氨基甲酰基、O‑硫代氨基甲酰基、N‑硫代氨基甲酰基、C‑酰氨基、N‑酰胺基、亚磺酰
x y
基、磺酰基、氨基及‑NRR。
原子可以是彼此全都相同、或两个或多个杂原子的一些或全都可以是彼此不相同。
芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、羧基、硝基、卤代
烷基、卤代烷基、氨基包括单氨基和二取代氨基和其被保护的衍生物。
及诸如此类的结构,也可能存在立体异构体,包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对
映异构体或者非对映异构体。相应的,在本文描述范围内的任意化学结构,无论是部分或整
体结构中含有上述类似结构,都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构
体,其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者
单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些消旋异构体和立体异构体
的混合物由本领域技术人员利用不同的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆
分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
体,可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实
现,如常规的用助拆分的试剂重结晶,或用色谱方法,如用手性高压液相色谱(HPLC)。另外,
结构式III的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。结构式III所示的化合物
中,存在互变异构体(tautomers)的,本发明也包含了这些化合物的所有互变异构体
(tautomeric forms)。
具体实施方式
术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
入R‑环氧氯丙烷(0.71g,0.97mmol),约10分钟加完。内温升至50‑55℃,搅拌4h。加入5ml水
与5ml乙酸混合溶剂,搅拌15h。反应液加入20mL水及30mL二氯甲烷萃取,水相再用二氯甲烷
(30ml*2)萃取,合并有机相。用饱和碳酸氢钠溶液洗两次(15mL*2),有机相用无水硫酸钠干
燥,减压除去大部分溶剂,乙醇结晶或者柱层析纯化,得到化合物II,如表一所示。
至‑5℃继续搅拌1h,然后滴加化合物II(1.49mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液,维持温度‑5~‑
10℃,45min滴加完。15min后,慢慢加入饱和氯化铵水溶液(5ml),再加入MTBE(5ml),搅拌
2.5h。静置分层,收集有机相,水相再用10mlMTBE萃取一次,合并有机相,水洗(10ml*2),饱
和食盐水洗一遍(10ml),无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩,加入适量体积的乙醇混匀,再次浓
缩。粗品乙醇打浆或者柱层析纯化。真空干燥至恒重,得化合物III,如表二所示。
4.1mmol),100℃搅拌1h。后加入1ml浓盐酸继续搅拌3h,加入10mL二氯甲烷稀释,分出有机
层,干燥,浓缩。产品柱层析提纯,得白色固体,收率25.7%。
约10分钟加完。内温升至50‑55℃,反应约1h,浓缩,加入1.0L甲基叔丁基醚,0.5L水,51g氢
氧化钠,搅拌1h,分层,收集水相。水相浓酸调PH~1,50℃搅拌15h。水相用甲基叔丁基醚
(300mL*3)萃取,收集有机相。有机相依次用0.5L饱和碳酸氢钠,0.5L水洗一遍。浓缩,残余
物加入400ml乙醇结晶,抽滤得到固体56.7g化合物II‑2,收率:46.7%。
约10分钟加完。内温升至50‑55℃,反应1h,浓缩,加入1.0L甲基叔丁基醚,0.5L水,51g氢氧
化钠,搅拌1h,分层,收集水相。水相浓酸调PH~1,50℃搅拌6h。水相用甲基叔丁基醚
(300mL*3)萃取,收集有机相。有机相依次用0.5L饱和碳酸氢钠,0.5L水洗一遍。浓缩,残余
物加入400ml甲醇结晶,抽滤得到固体64.5g化合物II‑3,收率:50.2%。
搅拌1h,温度升至‑15℃,滴加化合物II‑2的四氢呋喃溶液(39.9g溶于240ml四氢呋喃),约
1h滴加完毕。温度维持在‑15℃搅拌2h,加入饱和氯化铵水溶液(400ml),再加入乙酸乙酯
(400ml),搅拌2h。静置分层,收集有机相,水相再用200ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,
水洗(200ml*2),饱和食盐水洗(200ml),无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩,加入异丙醇结晶,得
到白色固体27.4g,收率:61.0%。
搅拌1h,滴加化合物II‑3的四氢呋喃溶液(42.2g溶于240ml四氢呋喃),维持温度‑45℃‑50
℃,约1h滴加完毕。升温至‑15℃搅拌2h,加入饱和氯化铵水溶液(400ml),再加入乙酸乙酯
(400ml),搅拌2h。静置分层,收集有机相,水相再用200ml乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,
水洗(200ml*2),饱和食盐水洗(200ml),无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩,加入异丙醇结晶,得
到白色固体23.8g,收率:50.4%。
1h,滴加化合物II‑3的四氢呋喃溶液(400.0g溶于3.2L四氢呋喃),维持温度‑50℃~‑40℃,
约1h滴加完毕,维持‑5℃搅拌2h,加入饱和氯化铵水溶液(4L),再加入甲基叔丁基醚(4L),
搅拌2h。静置分层,收集有机相,水相再用4L甲基叔丁基醚萃取一次,合并有机相,水洗(2L*
2),饱和食盐水洗(4L),无水硫酸钠干燥,抽滤,浓缩,加入1.5L乙醇打浆,抽滤得到白色固
体293.1g,收率:65.5%。
液中,加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2),收集二氯甲烷相,依次用水洗两次(100ml*2),饱
和食盐水洗1次(100ml),无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液旋干得到粗品1.21g,减压蒸馏得到白
色油状物865mg,收率:67.5%。
液中,加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2),收集二氯甲烷相,依次用水洗两次(100ml*2),饱
和食盐水洗1次(100ml),无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液旋干得到粗品1.21g,减压蒸馏得到白
色油状物720mg,收率:56.6%。
中,加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2),收集二氯甲烷相,依次用水洗两次(100ml*2),饱和
食盐水洗1次(100ml),无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液旋干得到粗品1.18g,减压蒸馏得到白色
油状物602mg,收率:47.2%。
℃,搅拌24h。反应液倒入盐酸水溶液中,加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2),收集二氯甲烷
相,依次用水洗两次(100ml*2),饱和食盐水洗1次(100ml),无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液旋
干得到粗品1.35g,减压蒸馏得到白色油状物845mg,收率:66.0%。
温至50℃,搅拌48h。反应液倒入水溶液中,加入二氯甲烷萃取两次(100ml*2),收集二氯甲
烷相,依次用水洗两次(100ml*2),饱和食盐水洗1次(100ml),无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液
旋干得到粗品1.28g,加入甲醇重结晶,抽滤,烘干,得到白色固体751mg,收率:58.7%。
拌48h。反应液倒入盐酸水溶液中,加入二氯甲烷萃取两次(500ml*2),收集二氯甲烷相,依
次用水洗两次(500ml*2),饱和食盐水洗1次(500ml),无水硫酸钠干燥;抽滤,滤液旋干得到
粗品22.0g减压蒸馏得到白色油状物15.5g,收率:60.5%。
有方法和步骤,都可以任意组合,除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公
开每一个技术特征,除非另有说明,都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替
换。因此,除非另有说明,本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术
特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同
替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。
本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。