苯并噻吩衍生物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种苯并噻吩衍生物及其制备方法，该苯并噻吩衍生物的结构式如下式2或式3所示，其中，R1为卤素、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基。本发明的苯并噻吩衍生物可用于进一步制备7‑哌嗪基苯并噻吩、化合物I及其盐等物质。本发明的制备方法反应简单，条件温和，且总反应收率较高。

权利要求

1.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：(1)将7‑氨基苯并噻吩和环氧乙烷进行反应，生成式2化合物；

(2)式2化合物与取代试剂进行反应，生成式3化合物；

(3)式3化合物与胺类化合物5在碱存在下进行反应，生成式4化合物即可；

其中，基团R1为卤素、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基；

R2为氢、氨基保护基、

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，7‑氨基苯并噻吩和环氧乙烷的摩尔比为1:2.2‑1:3；

反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；

反应的温度为15‑35℃；

和/或，反应的时间为8‑12h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，取代试剂为甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、三溴化磷、三苯基膦、NCS、NBS或NIS。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，R1为苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基，反应在碱存在下进行，碱为三乙胺；碱和式2化合物的摩尔比为2.2:1‑2.5:1；反应的溶剂为二氯甲烷；反应的温度为15‑25℃；和/或，反应的时间为3‑4h；

或者，R1为卤素，反应的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；反应的温度为‑10～45℃；和/或，反应的时间为3‑4h。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氨基保护基为苄基、对甲氧基苄基或C1‑C6的烷基。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，胺类化合物为NH3、氨水、苄胺、对甲氧基苄胺或甲胺；

式3化合物和胺类化合物5的摩尔比为1:1‑1:1.1；

碱为碳酸钾；

碱和式3化合物的摩尔比为2:1‑2.2:1；

反应的溶剂为乙腈、异丙醇、叔丁醇或DMF；

反应的温度为84‑120℃；

和/或，反应的时间为8‑12h。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Pg为苄基、对甲氧基苄基或C1‑C6的烷基，化合物4‑a进一步脱保护，得到7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐；

其中，7‑哌嗪基苯并噻吩的盐为盐酸盐。

说明书

苯并噻吩衍生物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种苯并噻吩衍生物及其制备方法。

背景技术

[0002] CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其中化合物I对多巴胺D3受体、5‑羟色胺具有较强亲和力，而对D2受体亲和力较弱，表现出对D3/D2受体的
高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备
神经精神类疾病药物。

[0003]

[0004] 7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐是合成该化合物I的重要合成中间体。目前，其合成方法是通过将7‑溴苯并噻吩与Boc保护的哌嗪在钯磷配合物下进行偶联，钯磷配合物中采用了
昂贵的均相钯催化剂，例如dba类钯催化剂(Pd2(dba)3、Pd(dba)2等)、膦配体类钯催化剂(二
(三叔丁基膦)钯、四(三苯基膦)钯等)，该方法反应操作困难，催化试剂昂贵，产品中存在重
金属超标等风险；并且为了防止双取代杂质的形成，一般采用了哌嗪保护基，导致增加反应
步骤，且反应收率不高(约30％‑75％)，不利于产业化生产。

发明内容

[0005] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有的7‑哌嗪基苯并噻吩的合成工艺中采用昂贵的均相钯催化剂，生产成本高，且反应收率不高等的缺陷，提供一种新的苯并噻吩衍
生物或其盐的制备方法。本发明的苯并噻吩衍生物可用于进一步制备7‑哌嗪基苯并噻吩、
化合物I及其盐等物质。本发明的制备方法反应简单，条件温和，且总反应收率较高。

[0006] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

[0007] 本发明提供了一种苯并噻吩衍生物，其结构式如下式2或式3所示：

[0008]

[0009] 其中，R1为卤素、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基(‑OTs)、三氟甲磺酰氧基(‑OTf)或甲烷磺酰氧基(‑OMs)。所述卤素即为F、Cl、Br或I，较佳地为Cl、Br或I。

[0010] 本发明还提供了式2化合物的制备方法，其包括：将7‑氨基苯并噻吩和环氧乙烷进行反应，即得。

[0011] 其中，所述反应为环氧乙烷开环的亲核加成反应，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。

[0012] 7‑氨基苯并噻吩和环氧乙烷的摩尔比可按一般反应配比进行选择，较佳地为1:2.2‑1:3。

[0013] 其中，所述反应的溶剂较佳地为四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇。

[0014] 其中，所述反应的温度较佳地为15‑35℃。

[0015] 其中，所述反应的时间较佳地为8‑12h。

[0016] 本发明还提供了式3化合物的制备方法，其包括：将式2化合物与取代试剂进行反应，即得。

[0017] 其中，所述取代试剂可为本领域常规使用的取代试剂，只要能制备得到具有对应R1基团的式3化合物即可。所述取代试剂可以是甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或三
氟甲磺酰氯等，也可以是氯化亚砜、三氯氧磷、草酰氯、三溴化磷、三苯基膦、NCS、NBS或NIS
等将羟基转化为相应的卤素。

[0018] 其中，所述反应的方法和条件可为本领域此类取代反应的常规的方法和条件。

[0019] 在R1为苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基的情况下：

[0020] 所述反应一般在碱存在下进行，所述碱较佳地为三乙胺；所述碱和式2化合物的摩尔比较佳地为2.2:1‑2.5:1；所述反应的溶剂较佳地为二氯甲烷；所述反应的温度一般为室
温，较佳地为15‑25℃；所述反应的时间较佳地为3‑4h。

[0021] 在R1为卤素的情况下：

[0022] 所述反应的溶剂较佳地为二氯甲烷或四氢呋喃；所述反应的温度一般为‑10～45℃，较佳地为0‑25℃；所述反应的时间较佳地为3‑4h。

[0023] 本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括下述步骤：

[0024] 将式3化合物与胺类化合物5在碱存在下进行反应，生成式4化合物，即可；

[0025]

[0026] 其中，基团R1的定义同前所述；R2为氢、氨基保护基(‑Pg)、

[0027]

[0028] 按本领域常识，当R2为时 时，则式4化合物即为式I化合物。

[0029] 其中，所述氨基保护基较佳地为苄基、对甲氧基苄基或C1‑C6的烷基。

[0030] 其中，所述胺类化合物5可为本领域常规的胺类化合物，只要能够反应得到式4化合物及其对应的R2基团即可。所述胺类化合物5较佳地为NH3(或氨水)、苄胺、对甲氧基苄胺
或甲胺。

[0031] 其中，式3化合物和胺类化合物5的摩尔比较佳地为1:1‑1:1.1。

[0032] 其中，所述碱较佳地为碳酸钾。所述碱和式3化合物的摩尔比较佳地为2:1‑2.2:1。

[0033] 其中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规的方法和条件。

[0034] 其中，所述反应的溶剂较佳地为乙腈、异丙醇、叔丁醇或DMF。

[0035] 其中，所述反应的温度一般为回流温度，较佳地为84‑120℃。

[0036] 其中，所述反应的时间较佳地为8‑12h。

[0037] 当R2为氨基保护基(‑Pg)时，化合物4‑a可进一步脱保护以制备7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐(化合物4‑1)。

[0038]

[0039] 所述脱保护的方法和条件为本领域此类反应的常规的方法和条件，例如：脱除苄基通常采用催化氢解进行所述脱保护，如可以在Boc酸酐存在或不存在下采用钯碳加氢进
行所述脱保护；脱除甲基可以用氯甲酸氯乙酯或氯甲酸苯酯加热脱除；脱除对甲氧基苄基
(PMB)可以用CAN或DDQ氧化去除，也可以用三氟醋酸加热脱除。

[0040] 在脱除苄基的一些实施方式中，所述脱保护所用的溶剂较佳地为THF、甲醇、乙醇或乙酸乙酯；所述脱保护的温度较佳地为25‑45℃；所述脱保护的时间较佳地为4‑8h。

[0041] 按本领域常识，在脱保护之后还可以进行后处理操作和/或成盐步骤以获得高纯度的7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐。所述后处理操作可为本领域常规，在本发明的一具体实施
方式中，所述后处理操作为：滤除催化剂，旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙
酯＝30:1‑10:1(v/v)。

[0042] 所述成盐的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。本发明中，所述7‑哌嗪基苯并噻吩的盐可为本领域常规的能够用于制备化合物I的盐，较佳地为盐酸盐。在一些实施
方式中，将式5化合物与氯化氢的醇溶液混合搅拌，对析出物进行过滤、洗涤和干燥，以制备
得到7‑哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。其中，所述醇较佳地为乙醇和/或异丙醇。

[0043] 本发明中，所述的室温为本领域常规意义上的室温温度，一般为10‑30℃。

[0044] 按本领域常识，在本发明的各反应完成后，可按本领域常识进行后处理操作，包括但不限于萃取、过滤、洗涤、干燥、柱层析等纯化操作。

[0045] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0046] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0047] 本发明的积极进步效果在于：

[0048] 本发明的苯并噻吩衍生物可以用于制备7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐，且制备方法的反应简单，条件温和，且总反应收率较高，该制备方法的合成路线中不使用昂贵的均相钯催
化剂，生产成本低。

具体实施方式

[0049] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商
品说明书选择。

[0050] 本发明中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式1所示化合物和化合物1都是指代相同的化合物。

[0051] 实施例1

[0052]

[0053] 7‑氨基苯并噻吩(1.49g，0.01mol)、环氧乙烷(4ml)和四氢呋喃(40ml)混合搅拌反应12h，取样检测反应完全，旋干溶剂，得式2化合物黄色油状物2.2g，粗品直接下一步。

[0054] 1H NMR(CDCl3)：δ：7.59‑7.13(5H，m)，3.65(4H，t，J＝4Hz)，3.42(4H，t，J＝4Hz)，2.79(2H，br)

[0055] 上述式2化合物粗品(2.2g)溶于30ml二氯甲烷中，加入三乙胺(3ml，0.022mol，2.2eq)，冰浴搅拌。待反应冷却至10℃以下，加入甲烷磺酰氯(2.31g，0.02mol，2eq)，加毕，
自然升温搅拌反应3h。取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，搅拌，分液，水相
用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无
水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得式3‑1化合物粗品4g，直接下一步。

[0056] 上述式3‑1化合物粗品4g、苄胺(1.07g，0.01mol，1eq)、碳酸钾(2.7g，0.02mol，2eq)和乙腈(40ml)混合搅拌，加热回流反应12h。取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留物加
水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠
干燥，抽滤，旋干，得到N‑苄基‑7‑哌嗪基‑苯并噻吩粗品3g(式4‑a1化合物)，直接下一步反
应。

[0057] 上述式4‑a1化合物粗品3g、THF(30ml)和钯碳(0.3g)混合，氢气置换3次，于45℃加热反应8h。取样检测反应完全后，滤除钯碳，旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇
＝50：1～30：1，得到淡黄色液体0.98g(式4‑1化合物)，收率45％。

[0058] 1H NMR(CDCl3)δ：1H NMR(CDCl3)δ：7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35～7.31(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，3.33～3.22(8H，m)，2.80(1H，m)

[0059] 实施例2

[0060]

[0061] 制备式4‑a1化合物的反应步骤同实施例1。取上述式4‑a1化合物2g、乙醇(30ml)和钯碳(0.2g)混合，氢气置换3次，于45℃加热反应8h。取样检测反应完全后，滤除钯碳，加入
30％氯化氢乙醇溶液(2ml)，搅拌0.5h，有白色固体析出，抽滤，滤饼用20ml冰乙醇淋洗，得
到白色固体0.7g(式4‑1化合物盐酸盐)，收率42.4％。

[0062] 实施例3

[0063]

[0064] 制备式4‑a1化合物的反应步骤同实施例1。式4‑a1化合物3g、THF(30ml)、Boc酸酐(2.18g，0.01mol)和钯碳(0.3g)混合，氢气置换3次，于45℃加热反应8h。取样检测反应完全
后，滤除钯碳，旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30：1～10：1，得到白色固
体1.76g(式4‑a2化合物)，收率55.2％。

[0065] 1H NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38～7.34(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，3.69(4H，m)，3.20(4H，m)，1.53(9H，s)

[0066] 上述固体(式4‑a2化合物，1.76g)溶于20ml乙醇中，加入30％氯化氢乙醇溶液(2ml)，油浴55℃加热反应4h，有白色固体析出，取样检测，反应完全后，停止加热，待反应液
冷却只室温后，抽滤，滤饼用冰的乙醇淋洗，烘干，得到7‑哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，白色固体
1.3g，92.9％(式4‑1化合物盐酸盐)。

[0067] 实施例4

[0068]

[0069] 制备化合物2的反应步骤同实施例1。上述化合物2(5g，0.021mol)溶于50ml二氯甲烷中，加入1～2滴DMF，冰浴冷却至10℃以下，滴加草酰氯(3.9ml，0.046mol，2.2eq)，滴毕，
自然升温搅拌反应3h。取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入冰的碳酸氢钠水中，搅拌，
调节pH7～8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，
抽滤，旋干得式3‑2化合物粗品6.2g，直接下一步。

[0070] 上述式3‑2化合物粗品6.2g(0.021mol)、苄胺(2.25g，0.021mol，1eq)、碳酸钾(5.8g，0.042mol，2eq)和乙腈(80ml)混合搅拌，加热回流反应12h。取样检测反应完全后，旋
干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水
洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到N‑苄基‑7‑哌嗪基‑苯并噻吩粗品8.7g(式4‑a1化合
物)，直接下一步反应。

[0071] 上述式4‑a1化合物粗品8.7g、THF(50ml)、Boc酸酐(4.58g，0.021mol)和钯碳(1g)混合，氢气置换3次，于45℃加热反应8h。取样检测反应完全后，滤除钯碳，旋干溶剂，柱层析
纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝30：1～10：1，得到白色固体3.2g(式4‑a2化合物)。

[0072] 实施例5

[0073]

[0074] 三溴化磷法：

[0075] 上述化合物2(5g，0.021mol)溶于50ml二氯甲烷中，冰浴冷却至10℃以下，滴加三溴化磷(5.67g，0.021mol，1eq)，滴毕，自然升温搅拌反应3h。取样检测，原料反应完全后，将
反应液倒入冰的碳酸氢钠水中，搅拌，调节pH7～8，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机
相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得式3‑3化合物粗品8g，直接下一步。

[0076] 实施例6

[0077]

[0078] NBS法：

[0079] 上述化合物2(2.5g，0.0105mol)溶于50ml二氯甲烷中，加入三苯基膦(6.6g，0.0252mol，2.4eq)，冰浴冷却至10℃以下，分批加入NBS(4.11g，0.0231mol，2.2eq)，加毕，
自然升温搅拌反应3h。取样检测，原料反应完全后，加硅胶旋干柱层析纯化，洗脱剂石油醚：
乙酸乙酯＝20：1～10：1，得式3‑3化合物2.67g。

[0080] 实施例7

[0081]

[0082] 反式‑对甲苯磺酸‑2‑(4‑Boc氨基环己基)乙酯(3.97g，0.01mol，1eq)溶于DMF(20ml)中，加入叠氮化钠(0.8g，0.012mol，1.2eq)。加毕，室温搅拌4h，取样检测原料反应完
全后，将反应液倒入150ml冰水中，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，
无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到白色固体3.2g。

[0083] 上述中间体3.2g溶于THF(30ml)中，加入钯碳(0.5g)，氢气置换3次，室温搅拌反应4h。取样检测原料反应完全，滤除钯碳，旋干得到淡黄色固体2.3g(化合物5‑1)。

[0084] 1H NMR(CDCl3)δ：4.37(1H，br)，3.39(1H，br)，2.25(2H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，m)，1.90(2H，m)，1.65(2H，m)，1.44(9H，s)，1.29‑1.08(5H，m)

[0085] 实施例8

[0086]

[0087] 化合物5‑1(2.42g，0.01mol)、化合物3‑1(3.93g，0.01mol，1eq)、碳酸钾(4.14g，0.03mol，3eq)和乙腈(50ml)混合加热回流反应16h。取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留
物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫
酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到化合物4‑2，
白色固体2.88g，65％收率。

[0088] 化合物4‑2(2.88g，0.0065mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入2‑氯吡啶(2.2g，0.0195mol，3eq)和三氟甲磺酸酐(2.75g，0.00975mol，1.5eq)。加毕，室温搅拌1.5h。然后加
入三乙胺(3.94g，0.039mol，6eq)和二甲胺盐酸盐(1.6g，0.0195mol，3eq)。加毕，室温搅拌
24h。将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并
有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗
品2.7g淡黄色固体。

[0089] 粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到化合物I，白色固体1.3g。

[0090] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2H m)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，
2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；

[0091] MS(ESI)m/z:M+1＝415。

[0092] 实施例9

[0093]

[0094] 化合物5‑2(2.13g，0.01mol)、化合物3‑1(3.93g，0.01mol，1eq)、碳酸钾(4.14g，0.03mol，3eq)和乙腈(50ml)混合加热回流反应16h。取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留
物加水和二氯甲烷搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫
酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到化合物I，白
色固体2.71g。