一种L-苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法

摘要

本发明公开了一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，包括以下步骤：(1)以L‑苹果酸舒尼替尼为起始原料，将L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂溶于溶剂中并混合均匀；(2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；(3)将步骤(2)得到的产物避光冻干得到目标产物。该方法步骤简单，反应条件温和，收率高且纯度较高。本发明方法制备的L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体，为L‑苹果酸舒尼替尼原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，具有重大的意义与实用的价值。

权利要求

1.一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以L‑苹果酸舒尼替尼为起始原料，将L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂溶于溶剂中并混合均匀；

(2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；

(3)将步骤(2)得到的产物避光冻干得到目标产物；

所述有机光敏剂选自蒽、9‑乙酰基蒽、蒽‑9‑甲酸、吩嗪、9,10‑二苯基蒽中的一种或几种；所述步骤(3)中的冻干条件为‑50℃～‑60℃冻干24‑36h。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机光敏剂为蒽。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂的摩尔比为25‑35:1。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂的摩尔比为30:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为‑5‑5℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光源为波长300‑340nm的UV光。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述光源为500‑3000w输入功率的中压水银灯。

说明书

一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法。

背景技术

[0002] 苹果酸舒尼替尼(Sunitinib Malate)，化学名为(Z)‑N‑[2‑(二乙胺基)乙基‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代 ‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯苹果酸盐，结构式为

[0003]

[0004] 苹果酸舒尼替尼胶囊由辉瑞公司生产，是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor,rTKI)。该药在中国的适应症为：1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)；2、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)；3、不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。

[0005] 在药物的合成过程中以及药物降解过程中都容易产生杂质，从而对药品质量产生严重的影响。经检测，市售苹果酸舒尼替尼胶囊的活性成分为L‑苹果酸舒尼替尼，L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体是L‑苹果酸舒尼替尼主要的降解杂质，L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体会影响L‑苹果酸舒尼替尼原料药及相关制剂的质量，因此对L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体制备方法的研究具有重大意义。

[0006] ChemMedChem2016,11,72‑80报道了舒尼替尼及其类似物暴露在光照条件下容易发生顺反互变，但未提及如何由舒尼替尼制备较高纯度的舒尼替尼E式异构体，经过调研发现也并无其他文献或专利报道过E式舒尼替尼异构体的合成。

发明内容

[0007] 基于此，本发明提供一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，该方法步骤简单，反应条件温和，能够高效优质的获得L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体。

[0008] 具体技术方案如下：

[0009] L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，包括以下步骤：(1)以L‑苹果酸舒尼替尼为起始原料，将L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂溶于溶剂中并混合均匀；

[0010] (2)将步骤(1)得到的混合物在光源照射下进行光催化反应；

[0011] (3)将步骤(2)得到的产物避光冻干得到目标产物。

[0012] 进一步的，所述溶剂为水、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种，因L‑苹果酸舒尼替尼在水中的溶解度最高，优选溶剂为水。

[0013] 进一步的，有机光敏剂是在光化学反应中，增强体系对特定光源的灵敏度。本发明为了提高反应速率，选择添加有机光敏剂作为反应中的催化剂，所述有机光敏剂选自蒽、9‑ 乙酰基蒽、蒽‑9‑甲酸、蒽‑甲醛、吩嗪、蒽‑9‑磺酸、4,4‑二(二甲氧基)硫代二苯甲酮、4,4‑ 二(二甲氧基)二苯甲酮、9,10‑二苯基蒽中的一种或几种，优选为蒽。

[0014] 进一步的，所述L‑苹果酸舒尼替尼和有机光敏剂的摩尔比为25‑35:1，优选30:1。

[0015] 进一步的，所述步骤(2)中的反应温度‑5‑5℃。

[0016] 进一步的，所述光源为波长300‑340nm的UV光，可以是500‑3000W输入功率的中压水银灯。在低于或高于此波段的紫外光条件下反应，反应物的转化率会下降。

[0017] 进一步的，所述步骤(3)中的冻干条件为‑50℃～‑60℃冻干24‑36h，由于反应产物属于光敏不稳定物质，在避光条件下冻干能够降低产物的再次转化或者降解，提高产物的纯度。

[0018] 文中提到的L‑苹果酸舒尼替尼可以采用现有成熟的工艺自己合成，也可以通过市售购买。

[0019] 有益效果

[0020] 本发明提供了一种L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备方法，通过添加有机光敏剂，提高反应速率，以及控制反应的光源和其它反应条件，制备了较高纯度的L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体，该方法步骤简单，反应条件温和，产物收率高且纯度较高。本发明制备方法制备的L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体，为L‑苹果酸舒尼替尼原料药及相关制剂的工艺研究和质量控制提供了有效的保障，具有重大的意义与实用的价值。

附图说明

[0021] 图1是实施例1制备的L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的液相图谱。

具体实施方式

[0022] L‑苹果酸舒尼替尼E式异构体的制备由以下技术路线制得：

[0023]其中所用到的原料药L‑苹果酸舒尼替尼((Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢 ‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐)采用现有技术自己合成。

[0024] 以下实施例中所用到的仪器

[0025] 光反应器：北京中仪博腾科技有限公司；

[0026] 冻干机：GOLD‑SIM FD5‑10

[0027] HPLC检测条件如下：

[0028]

[0029] 实施例1：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0030] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于300mL水中，加入5.3mg蒽，混合均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，过滤，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑60℃冻干24h，得到 (E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑
2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.32g，收率64％，HPLC纯度91％(如图1)。

[0031] 实施例2：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0032] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于200mL乙醇中，加入5mg蒽，混合均均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑60℃冻干24h，得到 (E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.22g，收率44％，HPLC纯度90％。

[0033] 实施例3：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0034] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑ 氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于300mL水中，加入6.5mg 9‑乙酰基蒽，混合均均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应
16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，过滤，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑60℃冻干36h，得到 (E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.27g，收率54％，HPLC纯度90％。

[0035] 实施例4：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0036] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑ 氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于300mL水中，加入6.5mg蒽‑9‑甲酸，混合均均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应
16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，过滤，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑60℃冻干30h，得到 (E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.31g，收率62％，HPLC纯度92％。

[0037] 实施例5：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0038] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑ 氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于300mL水中，加入5.3mg吩嗪，混合均均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，过滤，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑60℃冻干
24h，得到 (E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.28g，收率56％，HPLC纯度90％。

[0039] 实施例6：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0040] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑ 氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于300mL水中，加入9.8mg 9,10‑二苯基蒽，混合均均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，过滤，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑
60℃冻干36h，得到(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑
3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基 ‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.25g，收率50％，HPLC纯度
89％。

[0041] 实施例7：(E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑ 二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐的制备

[0042] 将(Z)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑ 氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐(0.5g，0.89mmol)溶于300mL水中，加入4.6mg蒽，混合均均匀后，置入光反应器中，开启500W的中压汞灯，控温0‑5℃反应16‑18h，液相监控转化率大于90％时停止反应，过滤，滤液避光下在冻干机中‑50℃～‑60℃冻干32h，得到 (E)‑N‑[2‑(二乙基胺基)乙基]‑5‑[(5‑氟‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑3H‑吲哚‑3‑亚基)甲基]‑2,4‑二甲基‑3‑氨甲酰‑1H‑吡咯L‑苹果酸盐0.30g，收率60％，HPLC纯度92％。