基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用转让专利
申请号 : CN201811331496.5
文献号 : CN111171017B
文献日 : 2021-12-24
发明人 : 周雪琴 , 李巍 , 刘东志 , 韩薇 , 刘路显
申请人 : 天津大学
摘要 :
权利要求 :
1.基于嘧啶的衍生物,其特征在于,具有如下化学式所示的结构其中R3为苯基。
2.如权利要求1所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法,其特征在于,按照下述步骤进行:
步骤1,将6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺和芳烃硼酸进行反应,以得到6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物,其中,芳烃硼酸为苯硼酸,6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物为6‑苯基‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺,整个反应过程在惰性保护气氛中进行反应,惰性保护气氛为氮气、氦气、氩气;反应温度为60—80摄氏度,反应时间为1—20小时,选择二氧六环和水的混合溶剂为反应提供溶剂氛围,二氧六环和水的体积比(1—2):1;6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺和芳烃硼酸的摩尔比为1:(1—2);选择在反应中添加碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯,6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺和碳酸铯的摩尔比为1:(1—3),6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺和双三苯基磷二氯化钯的摩尔比(5—10):1;
步骤2,将步骤1制备的6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺进行反应,得到嘧啶衍生物,其中,6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物为6‑苯基‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺,选择二甲基亚砜为反应提供溶剂氛围,6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺的摩尔比为1:(1—2),在反应中添加醋酸钯、碳酸铯和
4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽,6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和醋酸钯的摩尔比为1:(0.05—0.1),6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和碳酸铯的摩尔比为1:(1—3),6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:(0.05—0.1),整个反应过程在惰性保护气氛中进行反应,惰性保护气氛为氮气、氦气、氩气;反应温度为100—150摄氏度,反应时间为1—20小时。
3.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤1中,反应时间为8—15小时。
4.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤1中,6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺和芳烃硼酸的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求2所述的基于嘧啶的衍生物的制备方法,其特征在于,在步骤2中,反应时间为8—15小时。
6.如权利要求1所述的基于嘧啶的衍生物在制备治疗非小细胞肺癌或者乳腺癌药物中的应用。
7.如权利要求1所述的基于嘧啶的衍生物在制备ALK抑制剂中的应用。
说明书 :
基于嘧啶的衍生物及其制备方法和应用
技术领域
背景技术
cell lung cancer,SCLC),其中85%属于非小细胞肺癌。大部分非小细胞肺癌病人在其诊
断发现时已经处于中晚期,5年生存率很低。随着科学研究的深入,科学家发现间变性淋巴
瘤激酶(ALK)融合基因是驱动非小细胞肺癌的关键基因之一。
药物,药物进入人体后会与致癌位点发生特异性地结合作用,从而使肿瘤细胞在药物作用
下发生死亡,周围的健康组织细胞不受伤害,这一治疗方法使药物的抗肿瘤活性能更好地
发挥出来,而且能减少对正常细胞的影响
02341066)上市,用来治疗ALK阳性的局部晚期或者转移性非小细胞肺癌。克唑替尼是第一
个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品。在其治疗过程中,克唑替尼能够有效抑
制肿瘤的生长,,但克唑替尼用药一段时间后,患者总会出现获得性耐药。2014年4月,FDA批
准色瑞替尼(Ceritinib,商品名:Zykadia)上市。色瑞替尼可以抑制间变性淋巴瘤激酶ALK
的自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。2015
年12月,FDA批准艾乐替尼(Alectinib(RO/CH5424802),商品名: )上市。一项研究
表明,艾乐替尼在治疗没有接受过ALK抑制剂的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,总客
观缓解率(ORR)为93.5%;另一项研究表明,艾乐替尼在治疗对克唑替尼产生耐药的ALK阳
性非小细胞肺癌(NSCLC)患者时,总客观缓解率(ORR)为49.2%。2017年4月,美国FDA批准布
格替尼(Brigatinib,商品名:Alunbrig)上市。在体外和体内试验分析中,布格替尼能够抑
制ALK自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白(STAT3、AKT、ERK1/2、S6)磷酸化。在体外,布格
替尼可抑制ALK,ROS1原癌基因、胰岛素样生长因子‑1受体,FMS样的酪氨酸激酶3等多种激
酶的活性。
性的问题。一项对比第一代ALK抑制剂克唑替尼与化疗二线治疗ALK阳性肺癌病人的Ⅲ期随
即实验表明,克唑替尼组中位PFS(7.7个月)较化疗组(3.0个月)显著延长。然而,对于克唑
替尼用药治疗有效的患者往往在其用药1年内对药物产生耐药性。近些年,美国FDA批准了
一系列ALK抑制剂药物来用于患者对于克唑替尼的耐药性,然而,用药一段时间后,患者还
是出现了耐药性。
发明内容
优选等摩尔比;选择在反应中添加碳酸铯、双三苯基磷二氯化钯,6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑
a]吡啶‑3‑胺和碳酸铯的摩尔比为1:(1—3),6‑溴‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺和双三
苯基磷二氯化钯的摩尔比(5—10):1。
液洗涤,最终得到黄棕色固体,即6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物。
2),在反应中添加醋酸钯、碳酸铯和4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽,6‑芳烃‑[1,2,4]
三唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和醋酸钯的摩尔比为1:(0.05—0.1),6‑芳烃‑[1,2,4]三
唑[4,3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物和碳酸铯的摩尔比为1:(1—3),6‑芳烃‑[1,2,4]三唑[4,3‑
a]吡啶‑3‑胺类化合物和4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:(0.05—0.1)。
乙酸乙酯的体积比为1.0:5.0),得到黄色固体,即为本发明的嘧啶衍生物。
附图说明
具体实施方式
18.00mmol),磁力搅拌,通N2 0.5h,再加入催化剂双三苯基磷二氯化钯(421.1mg,
0.60mmol),缓慢加热到80℃,8h后停反应,加入水50mL,用乙酸乙酯萃取3次,用无水硫酸镁
干燥,浓缩得到固体粗品,用溶剂极性为(石油醚:乙酸乙酯=1.0:3.2)的溶液洗涤,最终得
到黄棕色固体(1.2g,95%)。
13
2H). C NMR(125MHz,DMSO‑d6),δ:149.5,145.6,136.8,129.8,128.6,127.0,125.9,125.0,
+ +
119.9,116.2.ESI‑HRMS:m/z=211.0978[M+H],calcd for C12H10N4H:m/z=211.0984.
二甲基亚砜(10mL),磁力搅拌至完全溶解,再加入碳酸铯(2.4mg,7.23mmol),通氮气30min
后,加入催化剂醋酸钯(27.0mg,0.12mmol),4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽Xantphos
(138.9mg,0.24mmol),持续通氮气,缓慢升温至150℃,反应8h,停止反应。冷却后加入水
100mL,用乙酸乙酯萃取3次,用无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,将粗品经柱层析分离,所用
洗脱机极性为(石油醚:乙酸乙酯=1.0:5.0),得到黄色固体(476.2mg,38%)。
1H),7.58(d,J=7.5Hz,2H),7.40(t,2H),7.36(t,1H),7.19(t,1H),7.11(t,1H),3.22(t,
13
H),1.00(d,J=7.0Hz,6H). C‑NMR(125MHz,DMSO‑d6),δ:158.7,156.1,155.4,148.6,
142.5,138.0,136.1,134.5,131.2,129.4,128.6,127.4,126.8,124.2,123.8,122.8,
+
121.0,116.2,106.9,55.5,15.2.ESI‑HRMS:m/z=520.1316[M+H] ,calcd for
+
C25H22ClN7O2SH:m/z=520.1323.熔点:167℃。
系A549、MCF‑7,培养条件为37℃、5%CO2孵箱。隔天换液1次,细胞汇合度达到85%以上时进
行传代培养。之后,将细胞传代培养于6孔板中,培养24h后进行细胞转染。转染48h后,收集
细胞,运用四甲基偶氮唑蓝比色法即MTT法检测转染后A549细胞的生长情况,即将细胞传代
接种于96孔板中,转染4~6h后,更换为正常培养液,转染72h后,每孔加入20MTT试剂,于37
℃孵育4h后加入一定量二甲基亚砜(DMSO),混匀后于490nm处检测光密度(D)值。实验重复3
次。以细胞生长抑制率(细胞活力)及药物浓度作柱状图,如附图1和2所示。
药物浓度下,实现细胞活力的有效抑制,能够实现细胞活力的有效抑制,随浓度上升,细胞
活力逐渐下降,尤其在1.0μM药物浓度下,细胞活力达到20—30%。由此可知,本发明的嘧啶
衍生物在制备治疗非小细胞肺癌或者乳腺癌药物中的应用,在制备ALK抑制剂中的应用。
在不脱离本发明的核心的情况下,任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不
花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。