卡博替尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种卡博替尼的制备方法，包括4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，得到卡博替尼。本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。

权利要求

1.制备卡博替尼的方法，包括4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂FeCl3作用下进行成酰胺反应，得到卡博替尼。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯为1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯或1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.1‑1.3:1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.2:1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂与1‑[（4‑氟苯基）氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1‑4:100。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的溶剂为水溶性有机溶剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述成酰胺反应的温度为60‑150℃。

说明书

卡博替尼的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种卡博替尼的制备方法。

背景技术

[0002] 苹果酸卡博替尼(Cabozantinib(S)‑malate)，化学名：N‑(4‑{[6,7‑双(甲氧基)喹1
啉‑4‑基]氧基}苯基)‑N‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二酸酰胺苹果酸盐，是一种多受体酪氨
酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR‑1,‑2,‑3、KIT、TRKB、
FLT‑3、AXL、TIE‑2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨
酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂通过抑
制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等
多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药，目前用于治
疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝癌等，市场需求很大。

[0003] 目前，文献报道的苹果酸卡博替尼的合成方法有很多，但多存在反应步骤多、收率低或反应控制复杂等问题。

发明内容

[0004] 本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。

[0005] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

[0006] 一种卡博替尼的制备方法，包括，4‑(6,7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯混合，在催化剂作用下进行成酰胺反应，即以
制备酰胺产物卡博替尼为目的的反应。该方法中，所述成酰胺反应前，1‑[(4‑氟苯基)氨基
甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯可与4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺直接混合用于
后面反应。本发明所用1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯即1‑[(4‑氟苯基)氨
基甲酰基]环丙烷羧酸与伯醇形成的酯，如伯醇为甲醇或苯甲醇，对应酯为1‑[(4‑氟苯基)
氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯或1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯，酯可通过常
规方法得到，比如相应的羧酸与伯醇反应成酯。4‑(6,7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺
可通过4‑氨基苯酚与4‑氯代‑6,7‑二甲氧基喹啉反应制得。

[0007] 可选地，所述4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比为1.1‑1.3:1,如为1.2：1。

[0008] 可选地，所述催化剂为铁盐催化剂，如FeCl3。催化剂与1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯的摩尔比可为1‑4:100。

[0009] 可选地，在水溶性有机溶剂，如二甲基甲酰胺DMF中进行所述成酰胺反应；溶剂的用量可为1毫摩尔1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯配用2‑8mL溶剂，如为5mL。

[0010] 可选地，所述成酰胺反应的温度为60‑150℃，如100℃。

[0011] 可选地，成酰胺反应时间可为2‑10h。

[0012] 可选地，所述成酰胺反应的后处理包括：水中析晶得到卡博替尼，析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1‑1.5h；析晶时可辅以搅拌；独立可选地，析晶时水的
用量为1毫摩尔1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸伯醇酯配用10‑30mL水，如为20mL；
独立可选地，析晶后可用前述水溶性有机溶剂的水溶液(如使用DMF和水的混合液，DMF和水
的体积比可为1:1‑2)洗涤，得到更纯的卡博替尼。

[0013] 本发明的有益效果为：

[0014] 本发明独辟蹊径，反复摸索中筛选到一种制备卡博替尼的方法，该方法的步骤少、操作简便，摩尔收率可高达94％，纯度更可高达99.5％。

具体实施方式

[0015] 实施例1：

[0016] 将11mmol 4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与50mL DMF混合，然后将10mmol 1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升
温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，
继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF
水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.54g，经鉴定为卡博替
尼，其HPLC纯度高达99.3％。

[0017] MS：502(M+H)

[0018] 1H NMR(DMSO‑d6)δ：10.16(s,1H),10.04(s,1H),8.47(d,1H),7.74(d,2H),7.64(dd,2H),7.51(s,1H),7.40(s,1H),7.22(d,2H),7.16(t,2H),6.46(d,1H),3.96(s,3H),
3.93(s,3H),1.51(s,4H)

[0019] 实施例2：

[0020] 将12mmol 4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与50mL DMF混合，然后将10mmol 1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升
温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，
继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF
水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.74g，经鉴定为卡博替
尼，其HPLC纯度高达99.5％。

[0021] 实施例3：

[0022] 将13mmol 4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与50mL DMF混合，然后将10mmol 1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸苄酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升
温至100℃后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，
继续向滤液中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF
水溶液洗涤(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.60g，经鉴定为卡博替
尼，其HPLC纯度高达98.0％。

[0023] 实施例4：

[0024] 将12mmol 4‑(6，7‑二甲氧基‑喹啉‑4‑基氧基)‑苯基胺与50mL DMF混合，然后将1‑[(4‑氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷甲酸甲酯全部加入，再加入氯化铁0.4mmol，升温至100℃
后保持恒温，然后在搅拌下保温进行成酰胺反应2h，然后将反应液冷却并过滤，继续向滤液
中加入200mL的冰水，0℃下搅拌析晶1h使晶体充分析出，所得晶体用90mL的DMF水溶液洗涤
(DMF：水体积比为1:2)，所得固体经干燥得类白色固体4.34g，经鉴定为卡博替尼，其HPLC纯
度为90.2％。