（E）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法转让专利
申请号 : CN202010121672.3
文献号 : CN111233745B
文献日 : 2021-09-17
发明人 : 尹大伟 , 李洁 , 刘玉婷 , 孙嘉希
申请人 : 陕西科技大学
摘要 :
本发明公开了一种低共熔溶剂中制备（E）1‑（9‑烷基‑咔唑‑3‑）‑丙烯酸的方法。于向干燥的三口烧瓶中加入A mol氯化胆碱，B mol尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入C mol 3‑甲酰基‑9‑烷基咔唑，D mol丙二酸，于80℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得（E）1‑（9‑烷基‑咔唑‑3‑）‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。本发明无需有机溶剂，操作简单，产率高，产品纯度高，反应时间短，后处理简单，且低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保，成本低廉，对该类化合物的合成和发展具有重要的意义。
权利要求 :
1.(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸用于制备(E)2‑(2‑(9‑甲基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的应用，其特征在于，(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的结构式为：其中，R为‑CH3。
说明书 :
（E）1‑（9‑烷基‑咔唑‑3‑）‑丙烯酸及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域，特别涉及(E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备方法。
背景技术
[0002] 咔唑是重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、颜料、染料以及高分子材料等领域。其衍生物应用的不断开发，使咔唑需求量呈逐年上升的发展趋势。因此，对咔唑衍生物
的不断扩充具有十分广泛的发展前景。
的不断扩充具有十分广泛的发展前景。
[0003] Knoevenagel反应是羰基化合物与活性亚甲基化合物的脱水缩合反应，用于碳碳双键的形成，能够直接合成大量有用的化合物，在工业、农业、药业、生物科学等诸多领域有
着广泛的应用。Knoevenagel反应一般是用Lewis酸或碱为催化剂，在液相中，特别是在有机
溶剂中通过加热来进行，亦可采用氨、胺及其盐等作催化剂，在均相或异相中反应。这些方
法具有反应时间长、副产物多、需要有机溶剂等缺点，不符合现代绿色合成理念。
着广泛的应用。Knoevenagel反应一般是用Lewis酸或碱为催化剂，在液相中，特别是在有机
溶剂中通过加热来进行，亦可采用氨、胺及其盐等作催化剂，在均相或异相中反应。这些方
法具有反应时间长、副产物多、需要有机溶剂等缺点，不符合现代绿色合成理念。
[0004] 低共熔溶剂(DES)是一种新型离子液体，具有离子液体本身的优点，即没有蒸汽压、热稳定性高、不易挥发、制备及使用过程中几乎无环境污染，同时具有其自身的优点，即
制备简单、成本低廉。近年来，DES作为新颖的溶剂即催化剂，能提高反应效率、更加绿色环
保、对设备无腐蚀，因此是替代传统有机溶剂、发展绿色合成的有效途径。
制备简单、成本低廉。近年来，DES作为新颖的溶剂即催化剂，能提高反应效率、更加绿色环
保、对设备无腐蚀，因此是替代传统有机溶剂、发展绿色合成的有效途径。
[0005] 本发明开发出一种操作简单，产率高，绿色环保、成本低廉的制备(E)1‑ (9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的方法具有一定意义。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种(E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备方法，该方法具有不使用有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可回收循环
使用，绿色环保、成本低廉的优点。
使用，绿色环保、成本低廉的优点。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
[0008] (E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的结构通式为：
[0009]
[0010] 其中，R为‑CH3，‑C2H5，‑C3H7‑n，‑C3H7‑i,‑C4H9‑n,‑C5H11‑n,‑C6H13‑n，‑CH2ph， ‑C8H17‑n，‑C10H23‑n，‑C12H25‑n，‑C14H29‑n，‑C16H33‑n.
[0011] (E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备方法，包括以下步骤：
[0012] 于向干燥的三口烧瓶中加入A mol的氯化胆碱，B mol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入C mol 3‑甲酰基‑9‑烷基咔唑，D mol丙二酸，于80℃进行反应，TLC监测直至
反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑
3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。
反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑
3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。
[0013] 3‑甲酰基‑9‑烷基咔唑的结构通式如下所示：
[0014]
[0015] 其中，R为‑CH3，‑C2H5，‑C3H7‑n，‑C3H7‑i,‑C4H9‑n,‑C5H11‑n,‑C6H13‑n，‑CH2ph， ‑C8H17‑n，‑C10H23‑n，‑C12H25‑n，‑C14H29‑n，‑C16H33‑n.
[0016] 丙二酸得结构如下所示：
[0017]
[0018] 所述TLC监测，使用的展开剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
[0019] 相对于现有技术，本发明的有益效果为：
[0020] 本发明提供的(E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备方法，以3‑甲酰基‑9‑ 烷基咔唑、丙二酸为原料，低共熔溶剂氯化胆碱‑尿素作为溶剂和催化剂，即可高产率的制得肉
桂酸酯。该方法无需有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可
回收循环使用，绿色环保、成本低廉，具有很大的应用前景。
桂酸酯。该方法无需有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可
回收循环使用，绿色环保、成本低廉，具有很大的应用前景。
[0021] 本发明产品是一种重要的医药中间体，可进一步反应得到(E)2‑(2‑(9‑烷基)咔唑‑3‑)乙烯基‑苯并咪唑，合成路线如下：
[0022]
[0023] 本发明产品同样可作为中间体进一步合成(E)2‑(2‑(9‑烷基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑ 氨基‑1,3,4‑噻二唑。合成路线如下所示：
[0024]
附图说明
[0025] 图1为实施例1所制备的(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的FT‑IR谱图
[0026] 图2为实施例1所制备的(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的1HNMR谱图
[0027] 图3为实施例2所制备的(E)1‑(9‑乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的FT‑IR谱图
[0028] 图4为实施例2所制备的(E)1‑(9‑乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的1HNMR谱图
[0029] 图5为实施例3所制备的(E)1‑(9‑丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的FT‑IR谱图
[0030] 图6为实施例3所制备的(E)1‑(9‑丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的1HNMR谱图
[0031] 图7为实施例4所制备的(E)1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的FT‑IR谱图
[0032] 图8为实施例4所制备的(E)1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的1HNMR谱图
[0033] 图9为实施例5所制备的(E)1‑(9‑苄基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的FT‑IR谱图
[0034] 图10为实施例5所制备的(E)1‑(9‑苄基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的1HNMR谱图
具体实施方式
[0035] 以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：
[0036] 本发明是以3‑甲酰基‑9‑烷基咔唑、丙二酸为原料，低共熔溶剂氯化胆碱‑尿素作为溶剂和催化剂，即制备(E)1‑(9‑烷基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸。其反应式如下：
[0037]
[0038] 其中，R为‑CH3，‑C2H5，‑C3H7‑n，‑C3H7‑i,‑C4H9‑n,‑C5H11‑n,‑C6H13‑n，‑CH2ph， ‑C8H17‑n，‑C10H23‑n，‑C12H25‑n，‑C14H29‑n，‑C16H33‑n.
[0039] 实施例1(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备：
[0040] 向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.209g(1mmol)3‑甲酰基‑9‑甲基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸,淡黄色固体,产率94.0％，m.p.234.2～235.8℃。
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸,淡黄色固体,产率94.0％，m.p.234.2～235.8℃。
[0041] IR(KBr)ν:3462(ν‑OH),3056(ν＝C‑H)， 2823(νC‑H),1676(νC＝C),1600,1471,1423(νph),1369(‑CH3),1294(νC‑N),734(δ1,2‑ph)。
[0042] 1HNMR(DMSO‑d6,400MHz)δ:12.20(s,1H,‑COOH),8.54(s,1H,Ar‑H), 8.20(d,1H,Ar‑H),7.80(t,2H,Ar‑H),7.63(d,2H,‑CH＝CH‑),7.50(t,1H,Ar‑H),7.25(t,1H,Ar ‑H),
6.58(d,1H,‑CH＝CH‑),3.90(s,3H,‑N‑CH3)。
6.58(d,1H,‑CH＝CH‑),3.90(s,3H,‑N‑CH3)。
[0043] 实施例2(E)1‑(9‑乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备
[0044] 向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.223g(1mmol)3‑甲酰基‑9‑乙基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸,淡黄色固体,产率94.5％，m.p.226.5～229.4℃。
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
乙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸,淡黄色固体,产率94.5％，m.p.226.5～229.4℃。
[0045] IR(KBr)ν:3400(ν‑OH),3026(ν＝C‑H)，2964，2815(νC‑H),1672(νC＝C), 1596,1479(νph),1384(‑CH3),1315(νC‑N),734(δ1,2‑ph)。
[0046] 1HNMR(400MHz,DMSO‑d6)δ:12.19(s,1H,‑COOH),8.54(s,1H), 8.20(d,1H,Ar‑H),7.80(t,2H,Ar‑H),7.62(d,2H,‑CH＝CH‑),7.48(t,1H,Ar‑H),7.24(t,1H,Ar ‑H),658(d,
1H,‑CH＝CH‑),4.45(q,2H,‑N‑CH2),1.31(t,3H,‑CH2‑CH3)。
1H,‑CH＝CH‑),4.45(q,2H,‑N‑CH2),1.31(t,3H,‑CH2‑CH3)。
[0047] 实施例3(E)1‑(9‑丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备
[0048] 向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.237g(1mmol)3‑甲酰基‑9‑丙基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸，淡黄色固体，产率，90.2％，m.p.224.9‑226.0℃。
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
丙基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸，淡黄色固体，产率，90.2％，m.p.224.9‑226.0℃。
[0049] IR(KBr)ν:3450(ν‑OH),3053(ν＝C‑H)，2956，2871(νC‑H),1677(νC＝C), 1602,1479(νph),1384(‑CH3),1311(νC‑N),729(δ1,2‑ph)。
[0050] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ:12.21(s,1H),8.54(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz, 1H),7.78(m,2H),7.61(s,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.56 (d,J＝
15.8Hz,1H),4.45(d,J＝6.6Hz,2H),1.30(t,J＝6.3Hz,3H).
15.8Hz,1H),4.45(d,J＝6.6Hz,2H),1.30(t,J＝6.3Hz,3H).
[0051] 实施例4(E)1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的制备
[0052] 向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.251g(1mmol)3‑甲酰基‑9‑正丁基咔唑， 1.248g(1.2mmol)
丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，
抽滤，水洗得(E)1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)
1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸，，淡黄色固体，产率，92.1％，m.p.193.2‑194.9℃。
丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，
抽滤，水洗得(E)1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)
1‑(9‑正丁基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸，，淡黄色固体，产率，92.1％，m.p.193.2‑194.9℃。
[0053] IR(KBr)ν:3687(ν‑OH),3051(ν＝C‑H)，2956，2868(νC‑H),1681(νC＝C), 1600,1483(νph),1386(‑CH3),1307(νC‑N),732(δ1,2‑ph)。
[0054] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ:12.22(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz, 1H),7.79(m,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.4 Hz,1H),6.55
(d,J＝15.9Hz,1H),4.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.74(m,2H),1.27(m, 2H),0.86(t,J＝7.3Hz,
3H).
(d,J＝15.9Hz,1H),4.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.74(m,2H),1.27(m, 2H),0.86(t,J＝7.3Hz,
3H).
[0055] 实施例5(E)1‑(9‑苄基‑咔唑3‑)‑丙烯酸的制备
[0056] 向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.285g(1mmol)3‑甲酰基‑9‑苄基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑苄基‑咔唑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
苄基‑咔唑3‑)‑丙烯酸，淡黄色固体，产率，91.3％，m.p.236.1‑237.5℃。
二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽
滤，水洗得(E)1‑(9‑苄基‑咔唑3‑)‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1‑(9‑
苄基‑咔唑3‑)‑丙烯酸，淡黄色固体，产率，91.3％，m.p.236.1‑237.5℃。
[0057] IR(KBr)ν:3450(ν‑OH),3041(ν＝C‑H)，2927，2808(νC‑H),1668(νC＝C), 1593,1487,1434(νph),1311(νC‑N),736(δ1,2‑ph)。
[0058] 1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ:12.29(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz, 1H),7.80(m,2H),7.65(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(m,6H),6.59(d,J＝ 15.3Hz,1H),
5.67(s,2H).
5.67(s,2H).
[0059] 实施例6
[0060] 水相经蒸馏可重新获得低共熔溶剂。以(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸的合成为例，探究低共熔溶剂(氯化胆碱、尿素)重复使用次数对最终产率的影响，结果见表1。
[0061] 表1低共熔溶剂循环使用对产率的影响
[0062]
[0063] 结果表明，低共熔溶剂重复使用五次对产率的影响较小，仍然对反应有良好的催化效果，说明本方法催化剂可以重复使用5次以上，成本低，简单高效且绿色环保。
[0064] 本发明产品是一种重要的医药中间体，可进一步合成(E)2‑(2‑(9‑烷基)咔唑 ‑3‑)乙烯基‑苯并咪唑、(E)2‑(2‑(9‑烷基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑，此合成
路线目前尚未报道。
路线目前尚未报道。
[0065] 实施例7(E)2‑(2‑(9‑甲基)咔唑‑3‑)乙烯基‑苯并咪唑的制备
[0066] 向干燥的三口烧瓶中加入500mg(0.002mol)N‑甲基‑3‑咔唑丙烯酸， 195.6(0.0018mol)邻苯二胺，并加入5mL的浓盐酸，于80℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应
结束后，将反应液冷却后加入少量活性炭，并在80℃下持续搅拌10min，然后趁热抽滤，将滤
液在冰浴中用氨水调节pH至碱性，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，即得(E)2‑(2‑(9‑甲
基)咔唑‑3‑)乙烯基‑苯并咪唑。产率70.1％。熔点大于260℃。
结束后，将反应液冷却后加入少量活性炭，并在80℃下持续搅拌10min，然后趁热抽滤，将滤
液在冰浴中用氨水调节pH至碱性，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，即得(E)2‑(2‑(9‑甲
基)咔唑‑3‑)乙烯基‑苯并咪唑。产率70.1％。熔点大于260℃。
[0067] 实施例8(E)2‑(2‑(9‑甲基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的制备
[0068] 向干燥的三口烧瓶中依次加入1.2m mol(E)1‑(9‑甲基‑咔唑‑3‑)‑丙烯酸、 1mmol氨基硫脲、5mLPOCl3，回流反应，TLC监测直至反应完全。冰浴冷却下，将反应混合液用氨
水调节pH至8～9，析出固体，抽滤、水洗、干燥得(E)2‑(2‑(9‑ 甲基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑氨
基‑1,3,4‑噻二唑，绿色固体，产率90.8％，m.p.>260℃。
水调节pH至8～9，析出固体，抽滤、水洗、干燥得(E)2‑(2‑(9‑ 甲基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑氨
基‑1,3,4‑噻二唑，绿色固体，产率90.8％，m.p.>260℃。
[0069] IR(KBr)ν:3438(N‑H),3140(不饱和C‑H),2983,2883(饱和C‑H),1623(C＝N),1488,1400(苯环骨架振动),1323(‑CH3),1247(C‑N),1055(C‑S‑C),748(苯环邻位二取代)。
[0070] 测试
[0071] 本发明产品是一种重要的医药中间体，其合成的(E)2‑(2‑(9‑烷基)咔唑‑3‑)乙烯基‑苯并咪唑、(E)2‑(2‑(9‑烷基)咔唑‑3‑)乙烯基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑可作为革兰氏阳
性菌和革兰氏阴性菌的抑制药物使用。测试如下：
性菌和革兰氏阴性菌的抑制药物使用。测试如下：
[0072] 表2 抑菌活性测试*(mm)
[0073]
[0074] *抑菌活性用抑菌圈大小表示，单位：mm。使用DMSO做空白对照。
[0075] 本发明主要是针对革兰氏阴性及阳性菌做了抑菌试验，结果表明目标化合物均有一定的抑菌效果。