媒介控制组合物、方法和使用其的产品

摘要

本发明涉及特定的甲氧基丙烯酸酯化合物用于控制蚊的用途，以及包含该甲氧基丙烯酸酯化合物的媒介控制产品，特别地，本发明涉及一种基质，一种用于控制蚊的组合物以及一种特定的甲氧基丙烯酸酯化合物，用于合成灭蚊甲氧基丙烯酸酯化合物及新中间体的方法。

权利要求

1.一种具有式I的化合物

或其几何异构体、盐、或N-氧化物。

2.如权利要求1所述的具有式I的化合物在媒介、优选蚊控制中的用途。

3.一种媒介控制管理产品，其包含如权利要求1所述的具有式I的化合物。

4.如权利要求3所述的产品，其中，所述产品是与如权利要求1所述的具有式I的化合物合并的网。

5.如权利要求3所述的产品，其中，所述产品是用于涂覆网的组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的具有式I的化合物。

6.如权利要求3所述的产品，其中，所述产品是用于喷雾住所表面的组合物，所述组合物包含如权利要求1所述的具有式I的化合物。

7.如权利要求3至6中任一项所述的产品，其中，存在另外的杀昆虫剂和/或增效剂。

8.一种与如权利要求1所述的具有式I的化合物合并的聚合物材料，所述材料可用于制造基质或非生命材料，如线、纤维、纱线、微丸、网和织物。

9.一种用于通过向线、纤维、纱线、网和织物涂覆耐洗涤杀昆虫特性来处理其的试剂盒，所述试剂盒包含：包含预测量量的如权利要求1所述的具有式I的化合物的第一小袋，以及包含预测量量的至少一种聚合物粘合剂的第二小袋。

10.一种用于通过向线、纤维、纱线、网和织物涂覆耐洗涤杀昆虫特性来处理其的方法，所述方法包括(i)制备处理组合物，所述处理组合物包含如权利要求1所述的具有式I的化合物，(ii)处理所述线、纤维、纱线、网和织物，以及(iii)干燥所得经处理的线、纤维、纱线、网和织物。

11.一种制备用如权利要求1所述的具有式I的化合物浸渍的聚合物材料的方法，所述材料可用于制造基质或非生命材料，如线、纤维、纱线、微丸、网和织物，所述方法包括在120℃至250℃之间的温度下将聚合物与如权利要求1所述的具有式I的化合物混合。

12.一种用于蚊媒介控制、特别是控制携带病原性疾病的蚊媒介的方法，所述方法包括(a)将有效量的液体组合物施用至住所表面，所述液体组合物包含如权利要求1所述的具有式I的化合物、和聚合物粘合剂、以及任选地一种或多种其他杀昆虫剂、和/或增效剂；和/或(b)在住所内放置与如权利要求1所述的具有式I的化合物、以及任选地添加剂、一种或多种其他杀昆虫剂、和/或增效剂合并的基质或非生命材料。

13.一种与如权利要求1所述的具有式I的化合物合并的网。

14.如权利要求13所述的网，所述网具有根据WHOPES指示的生物活性：在20次洗涤之后，在60分钟之后在95％与100％之间的击倒和/或在24小时之后在80％与100％之间的死亡率。

15.一种用于制造如权利要求1所述的具有式I的化合物的方法，所述方法包括：a.在0℃与溶剂的沸点之间在胺催化剂的存在下在所述溶剂中在碱性条件下，使含有离去基团LG1的噻唑化合物III与酚化合物IV反应；

或

b.在0℃与所用溶剂的沸点之间在溶剂中在乙酸酐存在下用酸处理缩醛化合物V

16.一种具有式V、XII、IX和XIII的化合物，

或其几何异构体、或盐、或N-氧化物。

说明书

媒介控制组合物、方法和使用其的产品

[0001] 本发明属于用所定义的具有式I的化合物的媒介控制、特别是如蚊等的昆虫媒介控制的技术领域。更具体地，本发明涉及控制蚊的方法以及用于控制蚊的基质、产品、组合物和媒介控制管理产品，它们各自包含具有式I的灭蚊活性化合物。

[0002]

[0003] 蚊控制管理蚊的数量以减少其对人类健康、经济和娱乐的损害。蚊控制是全世界并且尤其是热带地区至关重要的公共卫生实践，因为蚊传播了许多疾病，如疟疾(Wikipedia contributors“, Mosquito control”,Wikipedia[维基百科的贡献者，“蚊控制”，维基百科])。

[0004] 蚊控制操作针对三个不同的问题：

[0005] 1.公害蚊扰乱家中或公园和娱乐区周围的人；

[0006] 2.经济上重要的，蚊会降低房地产价值，不利地影响旅游和相关商业利益，或对牲畜或家畜生产造成负面影响；

[0007] 3.当蚊是传染疾病的媒介或传播者时，公共卫生是重点。

[0008] 造成许多国家、尤其是热带国家的人和动物衰弱或甚至死亡的原因的许多传染疾病(例如疟疾、登革热和黄热病、淋巴丝虫病和利什曼病)通过昆虫媒介传播。例如，蚊寄生虫恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)占新生儿期之外的儿童死亡率的大于25％。在非洲的某些地区，疟疾已经由世界银行按照伤残调整生命年损失排在第一位。许多药可用于治疗和/或预防一些昆虫传播的疾病。然而，并不是所有蚊传播的疾病都可以有效治疗。例如，目前没有针对登革病毒的化学治疗药或疫苗。此外，在抗疟药的情况下，由于一些疟原虫品系抗性的增加，用目前可用的药治疗变得不太有效。疟原虫因昆虫叮咬进入人体血流并引起疟疾。因此，预防蚊媒介传播的疾病的最有效的方法之一是通过减少病原体传播高的地区的蚊种群和/或首先预防蚊叮咬。最近，努力已经集中在控制传播的蚊上。

[0009] 传播疾病的昆虫的三个医学上重要的属是按蚊属(Anopheles)、库蚊属(Culex)和伊蚊属(Aedes)。库蚊属和伊蚊属属于库蚊亚科，而按蚊属属于按蚊亚科。

[0010] 由关键蚊转移的疾病或病原体的实例是：

[0011] ·按蚊属：疟疾、丝虫病；

[0012] ·库蚊属：日本脑炎、其他病毒性疾病、丝虫病；以及

[0013] ·伊蚊属：黄热病、登革热、基孔肯雅病、其他病毒性疾病(例如寨卡病毒)和丝虫病；

[0014] 为试图减少与传播疾病的蚊有关的问题，已经开发了各种各样的杀昆虫剂和驱昆虫剂。当蚊处于幼虫状态或一旦它们已经发育为成虫时，它们可以被杀昆虫剂靶向。因此，用于杀死幼虫的杀昆虫剂被称为杀幼虫剂，而用于特异性靶向成年昆虫的杀昆虫剂被称为杀成虫剂。通常用于预防疾病传播的大多数杀昆虫剂靶向针对成年蚊，并且特别是针对雌性成年蚊。

[0015] 有机氯DDT是全世界最广泛用作杀成虫剂的化合物，直到其在大多数地区退出使用。之后，有机磷酸酯如马拉硫磷、氨基甲酸酯例如残杀威在世界的大部分地区广泛用于媒介控制程序，并被拟除虫菊酯稳定地替代，这些拟除虫菊酯成为最常使用的杀成虫剂。由于在许多重要的媒介物种中拟除虫菊酯抗性的发展，有机磷酸酯如甲基嘧啶磷现在正被再次使用。

[0016] 拟除虫菊酯与其前身一样，与其相关的最重要的问题之一是在世界上几个地方的许多昆虫物种中已经发展了抗性。通过特定解毒酶或改变的靶位点机制(钠通道中的kdr型突变)引起的拟除虫菊酯抗性已经在大部分大洲在大多数医学上重要的蚊物种(如在非洲的冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)和在亚洲的埃及伊蚊(Aedes aegypti))中报道。如果抗性继续以目前的速率发展和扩散，它可能会使此类杀昆虫剂在不久的将来以其现有的形式无效。此种情况在公共卫生方面可能会造成潜在的毁灭性后果，因为拟除虫菊酯的许多用途还没有明显的替代品。

[0017] 因此，不断寻求用于控制蚊、尤其是具有发展的抗性如对拟除虫菊酯的抗性的蚊的化合物。最近发现了某些具有抗蚊活性的甲氧基丙烯酸酯化合物(WO 2016193267)。

[0018] 根据本发明，现已发现具有式I的特定化合物对蚊示出甚至更好的活性，并且令人惊讶地可用于控制蚊和减少蚊媒介种群。

[0019] 与WO 2016193267中公开的结构上密切相关的具有式II的化合物相比，具有式I的化合物作为用于蚊控制的产品示出令人惊讶地改善的特性，特别是针对某些杀昆虫剂抗性蚊物种。

[0020]

[0021] 因此，在第一方面，本发明提供了一种具有式I的化合物或其几何异构体、盐或N-氧化物。

[0022] 在第二方面，本发明提供了第一方面的化合物用于控制蚊的用途。

[0023] 在第三方面，本发明提供了包含第一方面的化合物的组合物、产品和所处理的制品(如基质或非生命材料)。

[0024] 在第四方面，本发明提供了包含第一方面的化合物的媒介控制、优选蚊控制管理产品。

[0025] 本发明的化合物可以不同的几何形式存在。本发明涵盖了所有此类异构体以及它们的处于所有比例的混合物，连同同位素形式，如氘化的化合物。

[0026] 在每种情况下呈游离形式或呈盐形式的具有式I的化合物及其几何异构体(适当时)可以呈可能的一种异构体的形式存在，或作为这些的混合物存在，例如呈纯异构体形式或作为异构体混合物存在；本发明涉及纯异构体以及还有所有可能的异构体混合物，并且在上文和下文中在每种情况下都应如此理解，即使当立体化学细节未在每种情况下明确提及时。本发明因此涵盖了所有此类异构体以及它们的处于所有比例的混合物，连同同位素形式，如氘化的化合物。

[0027] 本发明还涵盖每种具有式(I)的化合物的盐和N-氧化物。

[0028] 本领域技术人员还了解由于在环境中及在生理条件下化学化合物的盐与其相应非盐形式处于平衡，所以盐共用非盐形式的生物学效用。

[0029] 因此，本发明的化合物(及与本发明的活性成分组合使用的活性成分)的多种盐可用于控制无脊椎有害生物及动物寄生虫。在农业和/或生理学上可容许的盐之中的盐包括与以下无机酸或有机酸的酸加成盐，如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。

[0030] 在农业和/或生理学上可容许的盐中合适的也可以是阳离子盐，它们不对具有式(I)的化合物的杀有害生物和/或杀寄生虫行为产生不利影响。因此，尤其合适的阳离子是碱金属包括钠、钾与锂的离子，碱土金属包括钙和镁的离子，以及过渡金属包括锰、铜、铁、锌、钴、铅、银、镍的离子；以及还有铵或有机铵包括单烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、单烯基铵、二烯基铵、三烯基铵、单炔基铵、二炔基铵、单链烷醇铵、二链烷醇铵、C5-C6-环烷基铵、哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、或苄基铵、此外鏻离子、锍离子，优选三(C1-C4-烷基)锍以及氧化锍离子，优选三(C1-C4-烷基)氧化锍。

[0031] 具有式I的化合物可以通过在碱性条件下使含有离去基团LG1的噻唑化合物III与酚化合物IV反应来制备，类似于WO 9505368或EP 242081中所述的程序。LG1可以是卤素，优选溴、氟或氯，最优选氯，或烷基磺酰基，优选甲基磺酰基。碱可以是碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，更优选K2CO3；醇盐碱，如NaOMe或NaOtBu，氢氧化物碱，如NaOH或KOH；胺碱，如Et3N或iPr2NEt。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。优选地，反应在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP、DMSO或DMF，优选DMF。反应可以在催化剂例如叔胺如二甲基氨基吡啶或DABCO、更优选DABCO的存在下进行。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在20℃和50℃下进行(方案1)。

[0032]

[0033] 方案1

[0034] 可替代地，类似于WO 9807707中公开的程序，具有式I的化合物可以通过用酸(例如0.001eq至1eq的甲磺酸)在乙酸酐存在下处理缩醛V来制备。反应可以在乙酸酐中或在溶剂中不掺水地进行。溶剂可以是EtOAc、甲苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF(四氢呋喃)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在50℃下进行(方案2)。

[0035]

[0036] 方案2

[0037] 具有式V的化合物可以通过在碱性条件下使含有离去基团LG1的噻唑化合物III与酚化合物VI反应来制备，类似于DE 19525393(1996年公开)中公开的程序。LG1可以是卤素，优选溴、氟或氯，或烷基磺酰基，优选甲基磺酰基。碱可以是碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，更优选K2CO3；醇盐碱，如NaOMe或NaOtBu，氢氧化物碱，如NaOH或KOH；胺碱，如Et3N或iPr2NEt。反应可以不掺水地或在溶剂中进行。优选地，反应在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP或DMF或DMSO；优选DMF。反应可以在催化剂例如胺、优选DABCO的存在下进行。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在20℃和50℃下进行(方案3)。

[0038]

[0039] 方案3

[0040] 酚化合物VI是已知的化合物，并且可以按照US 5760250(1998年公开)和DE 19525393(1996年公开)中公开的程序，从3H-苯并呋喃-2-酮开始以2个步骤合成。

[0041] 噻唑化合物IIIa(其中LG1＝Cl)是已知化合物，并且可以按照拜耳公司(Bayer)在DE 3505900(1986年公开)和DE 3505902(1986年公开)中公开的程序，从5-甲基-2,4-噻唑烷二酮VII开始以3个步骤合成(方案4)。根据DE 3505900和DE 3505902，通过用干燥的氟化氢氟化化合物IX来形成化合物IIIa。

[0042] 可替代地，化合物IIIa可通过用HF.吡啶或其他氟化试剂氟化化合物IX来形成。反应可以在50℃与250℃之间、优选地在80℃与150℃之间的高温下在压力下进行。

[0043]

[0044] 方案4

[0045] 在某些氟化条件下，可能形成噻唑IIIb。

[0046]

[0047] 可替代地，噻唑化合物IX可以从2-氯-5-(氯甲基)噻唑X开始合成(方案5)。2-氯-5-(氯甲基)噻唑X可以用合适的氯化试剂例如Cl2或SO2Cl2氯化。反应可以不掺水地在100℃与250℃之间、优选地在160℃与240℃之间的较高温度下进行。反应可以在压力下进行。添加自由基引发剂，例如过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈(AIBN)可能是有利的。所得五氯噻唑化合物IX可以用合适的氟化试剂，例如无水HF或吡啶-HF氟化(最优选在纯HF或纯Pyr.HF中，在50℃与250℃之间的温度下)。(方案4)。

[0048]

[0049] 方案5

[0050] 在本发明的另一方面，具有式V的化合物和具有式IX的化合物是可获得的。

[0051] 本发明的另外方面包括：

[0052] ·一种用于制造第一方面的具有式I的化合物的方法，所述方法包括

[0053] (a)在0℃与溶剂的沸点之间的温度下在胺催化剂的存在下在所述溶剂中在碱性条件下，使含有离去基团LG1的噻唑化合物III与酚化合物IV反应；

[0054]

[0055] 或

[0056] (b)在0℃与所用溶剂的沸点之间在溶剂中在乙酸酐存在下用酸处理缩醛化合物V。

[0057]

[0058] ·一种用于制造具有式V的化合物的方法，所述方法包括在0℃与所用溶剂的沸点之间在催化剂的存在下在所述溶剂中在碱性条件下，使含有离去基团LG1的噻唑化合物III与酚化合物VI反应。

[0059]

[0060] ·一种用于制造具有式IIIa的化合物的方法，所述方法包括在压力下在50℃与250℃之间的高温下，用HF.吡啶或其他氟化试剂(氟化氢除外)氟化化合物IX。

[0061]

[0062] 以及

[0063] ·一种用于制造具有式IX的化合物的方法，所述方法包括在100℃与250℃之间的较高温度下用合适的试剂氯化2-氯-5-(氯甲基)噻唑X。

[0064]

[0065] 可替代地，对于在WO 2016193267中描述的途径，具有式II的化合物可以通过氢化和去除具有式I的化合物的噻唑环中的氯原子来制备。氢化可以在催化剂(例如，钯、铂、活性炭上的钯、活性炭上的铂或活性炭上的铋)的存在下用合适的还原剂(例如氢气、甲酸钠或甲酸铵)进行。反应可以不掺水地或在合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯中或在这些溶剂中的两种至三种的混合物中进行。反应可以在10℃与150℃之间、优选地在20℃与80℃之间的温度下进行。(方案6)。

[0066]

[0067] 方案6

[0068] 可替代地，对于WO 2016193267中描述的途径，具有式II的化合物可以通过在碱性条件下使含有离去基团LG1的噻唑化合物XI与酚化合物IV反应来制备，类似于WO 9505368或EP 242081中描述的程序。LG1可以是卤素，优选溴、氟或氯，最优选氯，或烷基磺酰基，优选甲基磺酰基。碱可以是碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，更优选K2CO3；醇盐碱，如NaOMe或NaOtBu，氢氧化物碱，如NaOH或KOH；胺碱，如Et3N或iPr2NEt。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。优选地，反应在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP或DMF或DMSO；优选DMF。反应可以在催化剂例如胺、优选DABCO的存在下进行。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在20℃和50℃下进行(方案7)。

[0069]

[0070] 方案7

[0071] 可替代地，对于WO 2016193267中描述的途径，类似于WO 9807707中公开的程序，具有式II的化合物可以通过用酸(例如0.001eq至1eq的甲磺酸)在乙酸酐存在下处理缩醛XII来制备。反应可以在乙酸酐中或在溶剂中不掺水地进行。溶剂可以是EtOAc、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF(四氢呋喃)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、2-甲基-四氢呋喃、4-甲基-四氢吡喃或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在50℃下进行(方案8)。

[0072]

[0073] 方案8

[0074] 具有式XII的化合物可以通过氢化和除去具有式V的化合物的噻唑环中的氯原子来制备。氢化可以在催化剂(例如钯、铂、活性炭上的钯、活性炭上的铂或活性炭上的铋)的存在下用合适的氢化试剂(例如氢气、甲酸钠或甲酸铵)进行。反应可以不掺水地或在合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯中或在这些溶剂中的两种至三种的混合物中进行。反应可以在0℃与150℃之间、优选地在20℃与80℃之间的温度下进行。(方案9)。

[0075]

[0076] 方案9

[0077] 可替代地，具有式XII的化合物可以通过在碱性条件下使含有离去基团LG1的噻唑化合物XI与酚化合物VI反应来制备，类似于DE 19525393(1996年公开)中公开的程序。LG1可以是卤素，优选溴或氯，最优选氯，或烷基磺酰基，优选甲基磺酰基。碱可以是碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，更优选K2CO3；醇盐碱，如NaOMe或NaOtBu，氢氧化物碱，如NaOH或KOH；胺碱，如Et3N或iPr2NEt。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。优选地，反应在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP或DMF或DMSO；优选DMF。反应可以在催化剂例如胺、优选DABCO的存在下进行。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在20℃和50℃下进行(方案10)。

[0078]

[0079] 方案10

[0080] 噻唑化合物XIa(其中LG1＝Cl)是已知化合物，并且可以根据葛兰素史克公司(Glaxo)在WO 2012089606中公开的程序以多步合成来合成。

[0081] 可替代地，噻唑化合物XIa(其中LG1＝Cl)可以通过用合适的氟化试剂例如无水HF、三乙胺-HF或吡啶-HF氟化2-氯-5-(三氯甲基)噻唑XIII来合成(方案11)。

[0082]

[0083] 方案11

[0084] 在某些氟化条件下，可能形成噻唑XIb。

[0085]

[0086] 2-氯-5-(三氯甲基)噻唑XIII可以通过用合适的氯化剂例如五氯化磷氯化2-氯噻唑-5-甲酸XIV来获得。反应可以不掺水地进行或在合适的溶剂中进行。反应可以在100℃与250℃之间的温度下进行。2-氯噻唑-5-甲酸XIV可以首先用不同的氯化试剂例如草酰氯(oxallylchloride)或亚硫酰氯转变成相应的酰氯XV，随后将其可以用氯化试剂例如五氯化磷氯化(方案12)。

[0087]

[0088] 方案12

[0089] 2-氯噻唑-5-甲酸XIV是已知的化合物，并且可以以如例如通过杭州本生药业公司(Hangzhou Bensheng Pharmaceutical)在WO 2012031563中所述的多步合成来制备。

[0090] 可替代地，2-氯噻唑-5-甲酸XIV可以通过氧化2-氯-5-(氯甲基)噻唑X、(2-氯噻唑-5-基)甲醇XVI或2-氯噻唑-5-甲醛XVII来获得(参见方案13)。合适的氧化试剂可以是在100℃与200℃之间的高温下的H2SO4/HNO3，或在合适的溶剂(例如H2O和/或MeCN)中的过硫酸氢钾，或在中性或酸性条件下在水中的NaOCl，或在催化剂例如钯的存在下的氧气；优选在80℃与120℃之间的高温下使用H2SO4/HNO3。

[0091]

[0092] 方案13

[0093] (2-氯噻唑-5-基)甲醇XVI是已知的化合物，并且可以例如通过水解2-氯-5-(氯甲基)噻唑X来制备，如由雅培公司(Abbott Laboratories)在WO 199616050和WO 199911636中所述。

[0094] 2-氯噻唑-5-甲醛XVII是已知的化合物，并且可以例如通过2-氯-5-(氯甲基)噻唑X与六亚甲基四胺的反应来制备，如由山东达因海洋生物制药公司(Shandong Dyne Marine Organism Pharmaceutical)在CN 105254621(2016)中所述。

[0095] 具有式XVIII的化合物公开在WO 2016193267中。

[0096]

[0097] 具有式XVIII的化合物可通过氢化和去除具有式XIX的化合物的吡啶基环中的氯原子来制备。氢化可以在催化剂(例如钯、铂、活性炭上的钯、活性炭上的铂或活性炭上的铋)的存在下用合适的还原试剂(例如氢气、甲酸钠或甲酸铵)进行。反应可以不掺水地或在合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯中或在这些溶剂中的两种至三种的混合物中进行。反应可以在10℃与150℃之间、优选地在20℃与80℃之间的温度下进行。(方案14)。

[0098]

[0099] 方案14

[0100] 类似于WO 9807707中公开的程序，具有式XIX的化合物可以通过用酸(例如0.001eq至1eq的甲磺酸)在乙酸酐存在下处理缩醛XX来制备。反应可以在乙酸酐中或在溶剂中不掺水地进行。溶剂可以是EtOAc、甲苯、二甲苯、氯苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF(四氢呋喃)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、2-甲基-四氢呋喃、4-甲基-四氢吡喃或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在50℃下进行(方案15)。

[0101]

[0102] 方案15

[0103] 具有式XX的化合物可以通过在碱性条件下使含有离去基团LG1的吡啶化合物XXI与酚化合物VI反应来制备，类似于DE 19525393(1996年公开)中公开的程序。LG1可以是卤素，优选氟或氯，最优选氯，或烷基磺酰基，优选甲基磺酰基。碱可以是碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，更优选K2CO3；醇盐碱，如NaOMe或NaOtBu，氢氧化物碱，如NaOH或KOH；胺碱，如Et3N或iPr2NEt。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。优选地，反应在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP DMF、二甲基乙酰胺或DMSO；优选DMF。反应可以在催化剂例如胺、优选DABCO的存在下进行。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在20℃和50℃下进行(方案16)。

[0104]

[0105] 方案16

[0106] 其中LG1＝Cl的化合物XXIa是已知的化合物(陶氏公司(Dow)，US 3705170，1972)，并且可以通过已知的程序制备。

[0107] 可替代地，具有式XVIII的化合物可以通过甲基化化合物XXII来制备。甲基化可以在碱的存在下用甲基碘或硫酸二甲酯，优选硫酸二甲酯作为甲基化试剂进行。碱可以是碳酸盐，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3，更优选K2CO3；醇盐碱，如NaOMe或NaOtBu，氢氧化物碱，如NaOH或KOH。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、H2O、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP DMF、二甲基乙酰胺或DMSO。反应可以在相转移催化剂，例如铵盐，优选四丁基溴化铵的存在下进行。反应可以在0℃与所用溶剂的沸点之间、优选在20℃与80℃之间、最优选在20℃和40℃下进行(方案17)。

[0108]

[0109] 方案17

[0110] 化合物XXII可以通过在如US 20100179320中所述的路易斯酸例如四氯化钛(titantetrachloride)的存在下或类似条件使苯乙酸衍生物XXIII与甲酸甲酯的反应获得。溶剂可以是卤化的有机溶剂，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷(方案18)。

[0111]

[0112] 方案18

[0113] 可替代地，化合物XXII可以通过优选在酸例如盐酸的存在下水解烯胺XXIV来获得。水解可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。反应优选在溶剂，例如醇，例如甲醇中进行。反应在-50℃与50℃之间、优选在-20℃与30℃之间进行(方案19)。

[0114]

[0115] 方案19

[0116] 烯胺XXIV通过苯乙酸衍生物XXIII与DMF-DMA的反应制备。反应可以不掺水地或在溶剂如DMF或二甲基乙酰胺中进行。反应在100℃与溶剂的沸点之间、优选在140℃与160℃之间进行(方案20)。

[0117]

[0118] 方案20

[0119] 苯乙酸衍生物XXIII通过酯化酸XXV获得。酯化可以在甲醇中在酸例如催化量的甲磺酸的存在下进行。反应优选在回流下进行。可替代地，苯乙酸衍生物XXIII通过在碱的存在下酸XXV与甲基化试剂如硫酸二甲酯的反应获得。碱可以是无机盐，优选Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOMe或NaH、NaOtBu、NaOH和KOH；更优选K2CO3。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。溶剂可以是MeOH、EtOAc、甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、丙酮、THF、NMP DMF、二甲基乙酰胺或DMSO。反应可以在0℃与50℃之间、优选在15℃与30℃之间进行(方案21)。

[0120] 反应也可以使用酸催化剂如甲磺酸、氯化氢或H2SO4，更优选甲磺酸进行。反应在至少一当量的MeOH的存在下进行。MeOH可用作试剂或溶剂。可以使用其他溶剂，如甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、THF、NMP DMF、二甲基乙酰胺或DMSO。反应可以在25℃与溶剂的沸点之间、更优选在50℃与100℃之间进行。(方案21)

[0121]

[0122] 方案21

[0123] 酸XXV可以通过在碱的存在下其中LG2为离去基团的吡啶化合物XXVI与2-(2-羟苯基)乙酸XXVII的反应来获得。离去基团LG2是卤素，优选氯或氟。或碱可以是无机盐，优选Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOMe或NaH、NaOtBu、NaOH和KOH；更优选K2CO3。反应可以不掺水地进行或可以在溶剂中进行。溶剂可以是甲苯、NMP、DMF、二甲基乙酰胺或DMSO。优选的溶剂是DMF或二甲基乙酰胺。反应可以在80℃与溶剂的沸点之间、优选在140℃与180℃之间进行(方案22)。

[0124]

[0125] 方案22

[0126] 其中LG2是氯的化合物XXVIa是已知的化合物(石原产业株式会社(Ishihara Sangyo Kaisha)EP 42696，1981)，并且可以通过已知程序制备。

[0127] 其中LG2是氟的化合物XXVIb是已知的化合物(陶氏公司，US 4775762，1988)，并且可以通过已知程序制备。

[0128] 2-(2-羟苯基)乙酸XXVII是已知的化合物(Journal of the American Chemical Society[美国化学学会杂志](1948)，70，1930)，并且可以通过已知程序制备。

[0129] 本文公开的中间体可以呈其几何异构体、或盐或N-氧化物的形式。

[0130] 除了本发明的化合物针对蚊和此类蚊的抗性品系的生物学功效，选择合适的化合物的其他考虑可以包括其对环境(包括对媒介控制产品/方法的用户)的安全性(如其毒性、持久性)；其用于制造媒介控制产品(无论是室内残留喷雾剂、蚊帐还是其他类型)的适用性，其用于经一段时间在表面上的粘附的适用性和可用性(如果产品是室内残留喷雾剂)，以及其用于掺入聚合物产品(例如网)中以便经一段时间该化合物可容易地控制蚊帐表面上的蚊(并且这些蚊帐可以承受多次洗涤)的适用性。

[0131] 已经发现第一方面的化合物可用于控制蚊。

[0132] 蚊媒介控制是限制或根除传播疾病病原体的蚊物种的任何方法。蚊媒介控制的最常见类型采用各种策略。

[0133] 蚊媒介控制侧重于利用预防性方法来控制或消除蚊种群。常见的预防措施是[0134] ·控制栖息地——去除或减少蚊易于繁殖的地区可以帮助限制种群增长。例如，去除积水，破坏作为蚊滋生环境的旧轮胎和罐头以及良好地管理储存的水可以减少蚊过量发生的地区。

[0135] ·减少接触——限制暴露于蚊可显著降低感染风险。例如，家中的蚊帐、窗帘或防护服可以帮助减少与蚊接触的可能性。为了使其有效，需要在人群中开展教育和推广方法，以提高对蚊威胁的认识。

[0136] ·化学控制——杀昆虫剂、杀幼虫剂和驱虫剂可用于控制蚊。例如，杀幼虫剂可用于蚊滋生区；杀昆虫剂可用于房屋墙壁或蚊帐，使用个人驱蚊剂可减少蚊叮咬的发生率，从而减少感染。世界卫生组织(WHO)推广使用杀有害生物剂控制蚊媒介，并证明其效果良好。

[0137] ·生物学控制——使用天然的蚊媒介捕食者(如细菌毒素或植物化合物)可以帮助控制蚊种群。使用吃蚊幼虫的鱼已被证明取得了一些成功。

[0138] ·通过释放灭菌或基因修饰的雄性蚊来控制蚊的数量也被证明可以控制蚊媒介种群并降低感染风险。

[0139] 当确定化合物将适用于特定蚊媒介控制策略(如有利的安全性特征、生物学性能和可负担性)时，考虑许多因素——第一方面的化合物证明了有吸引力的特征。

[0140] 在一个实施例中，根据本发明的方法和其他方面的第一方面的化合物在控制蚊(特别是选自按蚊属、库蚊属和伊蚊属的蚊)中是有用的。实例包括埃及伊蚊、白纹伊蚊、日本伊蚊(Aedes japonicas)、刺扰伊蚊(Aedes vexans)、Coquillettidia perturbans、骚扰库蚊(Culex molestus)、淡色库蚊、尖音库蚊、致倦库蚊、restuans库蚊、环跗库蚊、淡色按蚊、白跗按蚊(Anopheles albitarsis)、环斑按蚊、咸水按蚊、阿拉伯按蚊、乌头按蚊、小五斑按蚊、巴拉巴按蚊、库态按蚊、库鲁兹按蚊(Anopheles coluzzii)、达氏按蚊、大劣按蚊、法劳蒂按蚊、黄嘴按蚊(Anopheles flavirostris)、溪流按蚊、泛生按蚊、催命按蚊、冈比亚按蚊s.l.、扣里恩斯按蚊、拉布兰奇按蚊、雷氏按蚊、白踝按蚊、多斑按蚊、Anopheles marajoara、密拉斯按蚊(Anopheles melas)、拇鲁斯按蚊(Anopheles merus)、米赛按蚊、微小按蚊、毛捷蒂按蚊(Anopheles moucheti)、乌有按蚊(Anopheles nili)、那尼按蚊(Anopheles nuneztovari)、Anopheles plumbeus、假斑按蚊、Anopheles punctipennis、Anopheles punctulatus、四斑按蚊、萨氏按蚊、萨金特按蚊(Anopheles sergentii)、中华按蚊、斯氏按蚊、亚相按蚊、圣代克按蚊、深色按蚊、和截脉曼蚊(Mansonia titillans)、Ochlerotatus stimulans、Ochlerotatus japonicas(其每个是能够携带或引发病原性疾病的蚊的实例)。

[0141] 控制意指在本发明的方法和其他方面中有用的第一方面的化合物按杀死或击退蚊的方式使用，使得不发生叮咬，或者以减少蚊种群的方式使用，使得叮咬发生不如之前频繁。

[0142] 在尤其优选的实施例中，第一的化合物在控制选自以下属的蚊中有用：按蚊、库蚊和伊蚊，特别是埃及伊蚊、白纹伊蚊、日本伊蚊、刺扰伊蚊、骚扰库蚊、淡色库蚊、尖音库蚊、致倦库蚊、restuans库蚊、环跗库蚊、淡色按蚊、阿拉伯按蚊、库鲁兹按蚊、达氏按蚊、大劣按蚊、催命按蚊、冈比亚按蚊s.l.、密拉斯按蚊、微小按蚊、中华按蚊、斯氏按蚊、截脉曼蚊。

[0143] 在实施例中，第一方面的化合物在本发明的方法和其他方面中是有用的以控制成蚊。

[0144] 在另一个实施例中，第一方面的化合物在控制一种或多种以下蚊中是尤其有用的：埃及伊蚊、催命按蚊、冈比亚按蚊s.l.、斯氏按蚊、阿拉伯按蚊、白纹伊蚊和库鲁兹按蚊。

[0145] 也已经检测到耐杀昆虫剂的蚊物种，并且因此在实施例中，在本发明的方法和其他方面有用的第一方面的化合物适用于用于控制耐杀昆虫剂的蚊，如耐拟除虫菊酯和/或耐氨基甲酸酯的蚊。

[0146] 拟除虫菊酯是唯一获得WHO推荐的以α-氯氰菊酯、联苯菊酯、氟氯氰菊酯、苄氯菊酯、溴氰菊酯、λ-氟氯氰菊酯和依芬普司形式针对室内残留喷雾剂(IRS)和耐用杀昆虫蚊帐(LLIN)上疟疾载体的杀昆虫剂。过去数十年来，它一直是农业和公共卫生应用中的选择的化学品类别，因为它对人类的相对低毒性、快速击倒效应、相对耐久性(用作IRS的时间为3个月至6个月)以及低成本。然而，拟除虫菊酯在农业应用和媒介控制中的大量使用导致主要疟疾和登革热媒介产生抗性。例如已经报道了拟除虫菊酯溴氰菊酯(和氯菊酯)对于冈比亚按蚊Tiassalé(来自南科特迪瓦)品系的强抗性(Constant V.A.Edi等人，Emerging Infectious Diseases[新兴传染疾病]；第18卷，第9期，2012年9月)。还报道了苄氯菊酯、溴氰菊酯和λ-氟氯氰菊酯对于埃及伊蚊开曼岛品系的拟除虫菊酯抗性(Angela F.Harris等人，Am.J.Trop.Med.Hyg.[美国热带医学和卫生杂志]，83(2)，2010)以及α-氯氰菊酯、苄氯菊酯和λ-氟氯氰菊酯对于某些按蚊品系的拟除虫菊酯抗性(Win Van Bortel，Malaria Journal[疟疾杂志]，2008，7:102)。

[0147] 在本发明的另一个实施例中，第一方面的化合物可以适用于针对耐杀昆虫剂的蚊，所述耐杀昆虫剂的蚊选自科特迪瓦：冈比亚按蚊“Tiassale”；坦桑尼亚：阿拉伯按蚊“Lupiro”；喀麦隆：催命按蚊“Mibelong”；以及贝宁：冈比亚按蚊“Cové”。

[0148] 在本发明的另一个实施例中，第一方面的化合物可以适用于针对耐杀昆虫剂的蚊，所述耐杀昆虫剂的蚊选自冈比亚按蚊RSPH、冈比亚按蚊Tiassalé、冈比亚按蚊Akron、冈比亚按蚊Kisumi Rdl、阿拉伯按蚊NDjamina、库鲁兹按蚊VK7、催命按蚊FUMOZ、埃及伊蚊Grand Cayman和致倦库蚊品系POO。

[0149] ■冈比亚按蚊品系RSPH是疟疾研究和参考试剂资源中心的试剂目录(Malaria Research and Reference Reagent Resource Center)(www.MR4.org；MR4编号：MRA-334)中描述的多抗性蚊(目标部位和代谢抗性)。

[0150] ■冈比亚按蚊品系Tiassalé是多抗性蚊(目标和代谢抗性品系)，它显示在氨基甲酸酯、有机磷酸盐和拟除虫菊酯之间的交叉抗性，并描述在以下：Constant V.A.Edi等人，Emerging Infectious Diseases[新兴传染疾病]；第18卷，第9期，2012年9月和Ludovic P Ahoua Alou等人，Malaria Journal[疟疾杂志]9:167，2010。

[0151] ■冈比亚按蚊品系Akron是多抗性蚊(目标和代谢抗性品系)，并描述在Djouaka F Rousseau等人，BMC Genomics[BMC基因组学]，9:538；2008中。

[0152] ■库鲁兹按蚊品系VK7是具有目标部位和代谢抗性机制的蚊种群，并描述在Toé等人，BMC Genomics[BMC基因组学]，2015,16:146中。

[0153] ■催命按蚊品系FUMOZ是代谢抗性品系并描述在Hunt等人，Med Vet Entomol.[医学和兽医昆虫学]2005年9月；19(3):271-5中。在此文章中已经报道，在南非，作为非洲主要疟疾媒介蚊之一的催命按蚊显示对拟除虫菊酯和氨基甲酸酯杀昆虫剂的抗性。

[0154] ■冈比亚按蚊品系Kisumi Rdl，来自肯尼亚的狄氏剂抗性品系。

[0155] ■阿拉伯按蚊品系NDjamina，来自乍得(Chad)的拟除虫菊酯抗性品系。

[0156] ■埃及伊蚊品系Grand Cayman是抗目标蚊并且描述在Angela F.Harris，Am.J.Tro.Med.Hyg.[美国热带医学和卫生杂志]83(2)，2010中。

[0157] ■致倦库蚊(对DDT品系P00代谢抗性)；从马来西亚槟榔屿Texchem(Texchem，Penang，Malaysia)获得。

[0158] 媒介控制管理方法或产品是控制媒介如蚊的手段。此类方法的实例包括使用本发明的组合物、产品和经处理的制品，如合并(例如，涂覆有或浸渍有)第一方面的化合物的基质或非生命材料、包含第一方面的化合物的喷雾产品(例如，室内喷雾)、包含第一方面的化合物的油漆组合物以及包含第一方面的化合物的产品或经处理的制品。

[0159] 本发明的媒介控制管理方法和产品(如用于控制蚊叮咬或减少相关的蚊种群的方法)的实例包括蚊媒介和动物(包括人类)之间的潜在或已知的相互作用场所使用本发明的此类组合物、产品、经处理的制品和基质，其易通过这种媒介传播病原性疾病感染。在本发明的范围内的合适的媒介控制管理方法和产品还包括鉴定蚊繁殖场所，并将本发明的组合物、产品、经处理的制品和基质布置在这些场所。

[0160] 本发明的基质或非生命材料的实例是合并(例如涂覆有或浸渍有)第一方面的化合物的自支撑膜/薄片(例如屏幕)、线、纤维、纱线、微丸、织物(或纺织品(例如用于衣物))、网、帐篷、和帘，所述化合物可以用于保护免受蚊叮咬。具体地，众所周知，人类可以通过杀昆虫涂层睡眠网在其睡眠中保护免受蚊叮。本发明的涂覆的或浸渍的织物也可以用作窗户、门打开的房屋、或打开的通风设施之前的帘，以为了控制蚊进入住所。

[0161] 在本发明的基质(例如网和织物)中使用化合物实现以下目的中的至少一种：

[0162] ·良好的杀昆虫效果

[0163] ·快速起作用杀昆虫功效

[0164] ·长效杀昆虫功效

[0165] ·均匀释放活性成分

[0166] ·持久性(包括长时间抵抗多次洗涤)

[0167] ·简单的生产

[0168] ·对使用者安全

[0169] 合并(例如，涂覆有或浸渍有)第一方面的化合物的本发明的网和织物(或纺织品)由各种天然和合成纤维构成，也可以作为编织或非编织形式的纺织品共混物形式，如针织品或纤维。天然纤维例如是拉菲亚树叶纤维、黄麻、亚麻、剑麻、粗麻布、羊毛、丝或大麻。合成纤维可以由聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚烯烃(例如聚丙烯或聚乙烯)、聚四氟乙烯和纤维混合物(例如合成纤维和天然纤维的混合物)制成。聚酰胺、聚烯烃和聚酯作为优选的纤维材料。聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯和聚丙烯是特别优选的。最优选的是由聚乙烯和/或聚丙烯制成的网。

[0170] 本领域公开了适合于将化合物合并(通过涂覆的方法)进网和织物(参见例如WO 2003/034823、WO 2008/122287、WO 01/37662、US 2009036547、WO 2007/036710)中的方法，通过将其浸渍或淹没至杀昆虫剂的配制品，或通过将配制品喷雾至其表面上。在处理了本发明的网和织物之后，可以将其在环境温度简单地干燥(还参见以下更多的背景)。此类方法也适合于合并(通过涂覆)第一方面的化合物。

[0171] 本领域中还公开了在适合于通过使聚合物材料在杀有害生物剂化合物的存在下，将所述化合物与网或织物合并(通过浸渍的方法)的方法，然后将其挤压成纤维、线或纱线，以用于制造网和织物(参见例如，WO 08004711、WO 2009/121580、WO 2011/128380、WO 2011/141260、WO 2010/118743)。此类网和织物可以在网和织物表面获得有效量的化合物以控制蚊叮咬。通常，将化合物与熔融聚合物混合。此类方法也适合于合并(通过浸渍)第一方面的化合物。

[0172] 在本发明的化合物、添加剂和其他杀昆虫剂的上下文中，术语“合并(incorporating或incorporated)”意指基质或非生命材料分别包含或含有定义的化合物、添加剂和/或杀昆虫剂(如通过涂覆或浸渍)。

[0173] 优选地，本发明的基质是网，该网优选地是耐用的网，通过用包含第一方面的化合物的组合物涂覆该网的方式与第一方面的化合物合并，或通过使聚合物材料在第一方面的化合物的存在下的方式，并然后将所得聚合物材料加工为本发明的网。

[0174] 根据本发明，当在聚合物内使用第一方面的化合物时，则在使用由聚合物制成的所得网或织物期间，第一方面的化合物被释放到网的表面以控制蚊叮咬——这种控制保持在足够的水平和足够的时间。

[0175] 合适的聚合物的实例是聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚烯烃，如可以由不同的聚乙烯聚合物制成的聚乙烯组合物；这些可以是LDPE、LLDPE、MDPE和HDPE。LLDPE(线性低密度聚乙烯)基本上是具有大量的短支链的线性聚合物(聚乙烯)，通常通过乙烯与长链烯烃的共聚合制得。MDPE是中密度聚乙烯，基本上是比HDPE具有更短链长的聚乙烯的线性聚合物。HDPE(高密度聚乙烯)或聚乙烯高密度(PEHD)是聚乙烯热塑性塑料。HDPE几乎没有分支，因此它比低密度聚乙烯具有更强的分子间作用力和拉伸强度。它也更硬并且更不透明，并且可承受稍高的温度(短时为120摄氏度/248华氏度，连续地为110摄氏度/230华氏度)。HDPE纱线比LDPE混合聚乙烯纱线更强。由于不存在长链分支，LLDPE在结构上与传统的低密度聚乙烯(LDPE)不同。这些聚乙烯组合物(HDPE、LDPE、LLDPE及其混合物)通常用于制备纱线和基于聚乙烯的纺织品产品。用于将杀昆虫剂化合物并入聚合物中而不削弱其所得性能的方法是本领域已知的，如使用HDPE和LDPE的混合物。此类方法还可以用于将第一方面的化合物并入聚合物中。

[0176] 本发明的喷雾产品的实例是包含第一方面的化合物的室内残留喷雾剂或空间喷雾剂。室内残留喷雾(IRS)技术是将杀昆虫剂的残留沉积物施用至媒介停留的室内表面上，例如墙壁和天花板上。室内残留喷雾的主要目标是减少蚊媒介的寿命，从而减少或中断疾病传播。次要影响是降低治疗区内蚊的密度。IRS是用于控制疟疾的公认的、经过验证的和具有成本效益的干预方法，并且其也用于管理利什曼病(Leishmaniasis disease)。许多疟疾蚊媒介是生态上与人及其所处环境有关联的(endophilic)、摄食血粉后在房屋内停留。这些蚊特别容易通过包含第一方面的化合物的室内残留喷雾(IRS)来控制。正如其名称所暗示的，IRS涉及用残余杀昆虫剂涂覆房屋的墙壁和其他表面。几个月以来，第一方面的化合物将杀死与这些表面接触的蚊。IRS并不直接预防人们被蚊咬伤。相反，它们通常在蚊摄食之后杀死蚊，如果蚊停留在经喷雾的表面上。因此，IRS阻止了感染传播给其他人。要实现这一目标，IRS必须适用于某个地区的很高比例(通常高于70％)的家庭。虽然社区在IRS计划中扮演被动角色，但与IRS合作是成功的关键。IRS的社区参与通常由与喷雾队合作、在喷雾前除移除食物并覆盖表面、并用新油漆或石膏覆盖处理过的表面组成。然而，由于气味、混乱、可能的化学品暴露或纯粹的麻烦，社区或个人户主反对IRS已成为一些地区的严重问题。因此，根据本发明具有良好的残留效力和可接受的气味的喷雾剂特别适合作为媒介控制管理的组分。

[0177] 与IRS(其要求第一方面的活性化合物与住所的表面(如墙壁、天花板)结合)相反，本发明的空间喷雾产品依赖于生产大量小型杀昆虫剂液滴意欲经给定的时间通过一定体积的空气分布。当这些液滴撞击目标蚊时，它们会递送致死剂量的第一方面的化合物。用于产生空间喷雾的传统方法包括热成雾(由此产生杀昆虫剂的密集的液滴以给出浓雾的外观)和超低容量(ULV)(由此通过冷、机械式气溶胶生成机产生液滴)。

[0178] 由于可以在任何时候处理大面积，这种方法是非常有效的方法来快速减少特定区域内飞蚊的数量。由于来自该应用的剩余活性非常有限，因此必须每隔5天至7天重复一次，以便充分发挥作用。这种方法在需要快速减少蚊数量的疫情中特别有效。因此，它可以用于城市登革热控制活动。

[0179] 有效的空间喷雾通常取决于以下具体原则：

[0180] ·目标昆虫通常通过喷雾云飞行(或者在暴露的表面上停留时有时受到撞击)。因此，喷雾液滴和目标昆虫之间的接触效率是至关重要的。这是通过确保喷雾液滴在空气中保持最佳时间并且它们含有适当剂量的杀昆虫剂来实现的。这两个问题主要通过优化液滴尺寸来解决。

[0181] ·如果液滴太大，它们会过快地掉落到地面上，并且不会穿透应用过程中遇到的植物或其他障碍物(限制应用的有效区域)。如果这些大液滴中的一个撞击到单独的昆虫，则该昆虫也是“过度杀灭”，因为高剂量将会递送至每个昆虫。

[0182] ·如果液滴太小，则由于空气动力学，它们可能不会沉积在目标昆虫上(没有撞击)，或者它们可以通过对流向上携带到大气中。

[0183] ·用于空间喷雾应用的液滴的最佳尺寸是具有10微米至25微米的体积中值直径(VMD)的液滴。

[0184] 本发明的组合物可以以作为基于气溶胶的应用包括雾化泡沫应用的喷雾产品可获得。压力罐是形成气溶胶的典型载体。使用与第一方面的化合物相容的气溶胶推进剂。优选地，使用液化气体型推进剂。合适的推进剂包括压缩空气、二氧化碳、丁烷和氮气。推进剂在组合物中的浓度为按组合物的重量计从约5％至约40％，优选地为按组合物的重量计从约15％至约30％。

[0185] 在一个实施例中，包含第一方面的化合物的本发明的配制品还可包含一种或多种发泡剂。可以使用的发泡剂包括月桂醇聚醚硫酸钠、椰油酰胺DEA和椰油酰胺丙基甜菜碱。优选地，将月桂醇聚醚硫酸钠、椰油酰胺DEA和椰油酰胺丙基甜菜碱组合使用。组合物中的一种或多种发泡剂的浓度是按组合物的重量计从约10％至约25％，更优选地按重量计15％至20％。

[0186] 当第一方面配制品的化合物用于不含发泡剂的气溶胶应用中时，可以使用本发明的组合物而不需要在使用前直接混合。然而，含有发泡剂的气溶胶配制品需要在使用前立即混合(即摇动)。此外，如果含有发泡剂的配制品是用于长时间使用，它们可以需要在使用过程中定期进行另外的混合。

[0187] 住所区域也可以通过使用燃烧含有组合物的配制品(如蜡烛、烟卷或香片)用包含第一方面的化合物的组合物进行处理。例如，组合物可以包含在家用产品中，如“加热的”空气清新剂，其中杀昆虫组合物通过加热(例如电加热)或通过燃烧而释放。

[0188] 含有第一方面的化合物的本发明的组合物可以作为气溶胶、蚊香和/或蒸发器或起雾器的喷雾产品制得。

[0189] 在本发明的每种聚合物材料、纤维、纱线、织物、网或基质中的第一方面的化合物的浓度可以在相对较宽的浓度范围内变化，例如按重量计从0.05％至15％、优选地按重量计0.2％至10％、更优选地按重量计0.4％至8％、特别是按重量计0.5％至5％、如1％至3％。

[0190] 上述百分比是基于网或基质或非生命材料的干重。

[0191] 相似地，在组合物中的(无论是处理的表面或涂覆的纤维、纱线、网、织物)的本发明的化合物的浓度可以在相对较宽的浓度范围内变化，例如按重量计从0.1％至70％，如按重量计0.5％至50％、优选地按重量计1％至40％、更优选地按重量计5％至30％，特别是按重量计10％至20％。

[0192] 应根据应用领域选择浓度，以满足有关杀昆虫效力、持久性和毒性的要求。适应材料的性能也可以完成，因此可以通过这种方式获得定制的纺织品面料。

[0193] 当在本发明的IRS方法中使用时，第一方面的化合物在住所表面以从0.01克至2克的AI/m2、优选地从0.05克至1克的AI/m2、特别地从0.1克至0.7克的AI/m2的覆盖存在。

[0194] 因此，第一方面的化合物的有效量可以取决于其如何使用、最期望控制的蚊以及其使用的环境。因此，第一方面的化合物的有效量足以实现对蚊的控制；假如：

[0195] ·用作IRS配制品，有效量使得在表面上AI的覆盖度为从0.01克至2克的AI/m2、优选地从0.05克至1克的AI/m2、特别地从0.1克至0.7克的AI/m2；

[0196] ·在网或基质内合并使用的有效量是按重量计0.05％至15％、优选地按重量计0.2％至10％、更优选地按重量计0.4％至8％、特别地按重量计0.5％至5％，如1％至3％。

[0197] 通常，当用于本发明的某些产品中时，第一方面的化合物连续分布在线、纱线、网或织物中，但也可以部分或不连续地分布在线、纱线、网或织物中。例如，网可以含有某些部分，这些被涂覆或这些部分被浸渍的纤维制成，以及某些没有被涂覆或不是被浸渍的纤维制成；可替代地，制成网的一些纤维用本发明的化合物浸渍或涂覆，并且其他纤维的一些或其他纤维的那些不用另一种杀昆虫剂化合物浸渍或涂覆(见下文)。

[0198] 将本发明的网用第一方面的化合物浸渍或涂覆可以满足WHOPES指示的对含有杀昆虫剂的长效蚊帐仅达到20次洗涤的标准(参见“Guidelines for laboratory and field testing of long-lasting insecticidal mosquito nets[实验室和现场测试长效杀昆虫蚊帐的准则]”，2005，http://www.who.int/whopes/guidelines/en/)，这意味着这种网经过仅仅将近20次洗涤循环后不应该失去生物活性。

[0199] 在实施例中，用第一方面的化合物浸渍或涂覆的本发明的网可以具有生物活性，根据WHOPES指示，在20次，如25次、优选地至少30次并且甚至更优选地至少35次的洗涤之后，在60分钟之后具有95％和100％之间的击倒，或在24小时之后，具有在80％和100％之间的死亡率。

[0200] “WHOPES指令”应理解为指令"Guidelines for laboratory and field testing of long-lasting insecticidal mosquito nets[实验室和现场测试长效杀昆虫蚊帐的准则]"，2005年)。该指令可以在以下交互地址获取：http://www.who.int/whopes/guidelines/en/。

[0201] 当网用第一方面的化合物“浸渍”以制备本发明的网时，组成网的纤维通过融化聚合物、第一方面的化合物和任选的其他化合物(如其他杀昆虫剂、添加剂、稳定剂)制成。当用第一方面的化合物浸渍网时，则本发明的网含有合成的纤维；然而，用第一方面的化合物涂覆的本发明的网含有合成的纤维和/或天然纤维。

[0202] 合并第一方面的化合物的本发明的组合物中有用的聚合物材料可以通过将第一方面的化合物与液相中的聚合物、和任选地其他添加剂(如粘合剂和/或增效剂)、以及其他杀昆虫化合物混合来生产。

[0203] 本领域描述了制备合适的聚合物材料然后对其进行处理的方法-参见例如WO 09121580、WO 2011/141260。

[0204] 例如，基于含有杀昆虫剂的聚合物材料的网通过以下步骤生产：

[0205] a)将待使用的聚合物和一种或多种杀昆虫活性成分一起或分别在120摄氏度至250摄氏度的温度融化，

[0206] b)将步骤a)的融化物形成纺线并冷却，

[0207] c)任选地将步骤b)中形成的纺线穿过绘图系统和绘图，然后任选地放出线，[0208] d)将这些纺线针织形成网，

[0209] e)使该网进行热定型操作，其中选择的热定型操作的温度为使用的聚合物的融化温度的20摄氏度以下。

[0210] 在生产网的步骤e)中的热定型之前是洗涤步骤。对于此优选地使用水和洗涤剂。热定形优选在干燥的气氛中进行。

[0211] 尽管与化合物合并的网的制造可以发生在单个位置，但也可以设想，不同的步骤可以发生在不同的位置。因此，可以制得包含第一方面的化合物的组合物，然后可以将其加工成聚合物。因此，本发明还提供一种包含呈浓缩形式的第一方面的化合物的组合物，该组合物还可以含有添加剂(如粘合剂和/或增效剂)和一种或多种其他杀昆虫化合物(该组合物已经明确地制备用于制造用第一方面的化合物浸渍的聚合物材料(这种组合物通常被称为“母料”))。母料中的第一方面的化合物的量将取决于情况，但通常可以为按重量计10％至95％，如按重量计20％至90％，优选地按重量计30％至85％，更优选地按重量计35％至80％，特别地按重量计40％至75％。

[0212] 本发明还提供用于涂覆建筑物内部的墙壁、地板和天花板以及用于涂覆基质或非生命材料的组合物或配制品，这些组合物或配制品包含第一方面的化合物。出于这个目的，可以使用已知的技术制备本发明的组合物，所述组合物可以含有粘合剂以促进化合物与表面或其他基质的结合。用于结合的有用的试剂是本领域已知的并倾向于聚合物形式。技术人员基于已知教导可以选择适合的粘合剂，其适用于施加到具有特定孔隙率、粘合特性的墙壁表面的组合物的类型将不同于纤维、纱线、织物或网。

[0213] 典型的粘合剂是聚乙烯醇、改性的淀粉、聚乙烯基丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯和改性的植物油。合适的粘合剂可以包括衍生自各种聚合物和共聚物及其组合的乳胶分散体。在本发明组合物中用作粘合剂的合适乳胶包含苯乙烯，烷基苯乙烯，异戊二烯，丁二烯，丙烯腈低级烷基丙烯酸酯，氯乙烯，偏二氯乙烯，低级羧酸的乙烯基酯和α、β-烯属不饱和羧酸的聚合物和共聚物，这些聚合物和共聚物包括其中含有三种或更多种不同单体种类的聚合物共聚，以及硅氧烷或聚氨酯的后分散悬浮液。也合适的可以是用于将活性成分结合到其他表面的聚四氟乙烯(PTFE)聚合物。

[0214] 根据本发明的配制品包含第一方面的化合物(或杀有害生物剂(A))和载体(如水(C))、以及任选地聚合物粘合剂(B)和另外的组分(D)。

[0215] 聚合物粘合剂将第一方面的化合物结合到非生命材料的表面并确保长期作用。由于环境影响(如雨水)或由于人类对非生命材料的冲击(例如洗涤和/或清洁它)而使用粘合剂减少了杀有害生物剂(A)从非生命材料中消除。其他组分可以是另外的杀昆虫剂化合物、增效剂、UV稳定剂。

[0216] 本发明的组合物能以许多不同的形式或配制品类型，如悬浮液、胶囊悬浮液，并且本领域技术人员可以基于其使用和还有应用类型的第一方面的化合物的特性制备相关的组合物。

[0217] 例如，在本发明的方法和其他方面中使用的第一方面的化合物可以被包封在配制品中。包封的化合物可以提供改进的耐洗性和更长的活性期。配制品可以是有机基或水性基的，优选是水性基。

[0218] 适合用于根据本发明的组合物和方法的微胶囊化的化合物用本领域已知的任何合适的技术制备。例如，以前已经开发了用于微囊化材料的各种方法。这些过程可以分为三类——物理方法、相分离和界面反应。在物理方法类中，微胶囊壁材料和核心颗粒物理地结合在一起，并且壁材料围绕核心颗粒流动以形成微胶囊。在相分离类中，通过将核心材料乳化或分散在不混溶的连续相中形成微胶囊，在该不混溶的连续相中溶解壁材料，并使其与连续相物理分离(如通过凝聚)，并沉积在核心颗粒周围。在界面反应类中，通过将核心材乳化或分散在不混溶的连续相中形成微胶囊，并然后在核心颗粒表面发生界面聚合反应。存在于微胶囊中的第一方面的化合物的浓度可以按微胶囊重量的从0.1％至60％变化。

[0219] 根据本发明的配制品可以通过任选地使用合适的混合和/或分散聚集体将所有成分与水混合在一起而形成。通常，配制品在从10摄氏度至70摄氏度、优选地15摄氏度至50摄氏度、更优选地20摄氏度至40摄氏度的温度下形成

[0220] 可能使用杀有害生物剂(A)、固体聚合物(B)、以及任选地另外的添加剂(D)并将它们分散在水性组分(C)中

[0221] 如果粘合剂存在于本发明的组合物中，则优选使用在水中的聚合物粘合剂(B)分散体以及之前单独制备的在水中的杀有害生物剂(A)的水性配制品。此类分离的配制品可以含有另外的添加剂以稳定各个配制品中的(A)和/或(B)，并且可商购得。在第二个工艺步骤中，添加此类原料配制品和任选的另外的水(组分(C))。

[0222] 也可以组合，即使用(A)和/或(B)的预形成分散体并将其与固体(A)和/或(B)混合。

[0223] 聚合物粘合剂(B)的分散体可以是已由化学品制造商制造的预先制造的分散体。

[0224] 然而，使用“手工制造”分散体(即通过最终用户小规模制备的分散体)也在本发明的范围内。此类分散体可以通过提供在水中约20％的粘合剂(B)的混合物，将混合物加热至90摄氏度至100摄氏度的温度并剧烈地搅拌混合物数小时来制备。

[0225] 可以将该配制品作为最终产品制造，使得其可以容易地由最终用户容易地用于根据本发明的方法中。

[0226] 然而，制造浓缩物当然也是可能的，其可以由最终用户用另外的水(C)稀释至所需的浓度以供使用。

[0227] 在实施例中，适用于IRS应用的组合物或含有第一方面的化合物的涂覆配制品含有活性成分和载体(如水)，并且还可以含有选自以下的一种或多种共配制品：分散剂、润湿剂、防冻剂、增稠剂、防腐剂、乳化剂和粘合剂或粘着剂。

[0228] 通常将第一方面的化合物研磨至所需的粒度，如粒度分布d(0.5)通常为从3μm至20μm，优选是5μm至15μm，尤其是7μm至12μm。

[0229] 此外，可以将配制品作为至少包含以下物质的试剂盒运送至最终用户：

[0230] ·包含第一方面的化合物(A)的第一组分；以及

[0231] ·包含至少一种聚合物粘合剂(B)的第二组分。

[0232] ·另外的添加剂(D)可以是试剂盒的第三独立组分，或者可以已经与组分(A)和/或(B)混合。

[0233] 最终用户可以通过将水(C)添加到试剂盒的组分并混合来制备使用的配制品。

[0234] 试剂盒的组分也可以是在水中的配制品。当然，可以将其中一种组分的水性配制品与一种或多种其他组分的干配制品混合。

[0235] 作为实例，该试剂盒可以包含

[0236] ·第一方面的化合物(A)和任选地水(C)的一种配制品；以及

[0237] ·第二，至少一种聚合物粘合剂(B)、水作为组分(C)、以及任选地组分(D)的分离的配制品。

[0238] 因此，在另外的方面，本发明提供了一种用于通过向纤维、纱线、网和织物涂覆耐洗涤杀昆虫特性来处理其的试剂盒，所述试剂盒包含：包含预测量量的第一方面的化合物的第一小袋，以及包含预测量量的至少一种聚合物粘合剂的第二小袋。所得经处理的纤维、纱线、网和织物已赋予其媒介控制所需的杀昆虫性能，例如控制携带媒介的蚊。

[0239] 组分(A)、(B)、(C)以及任选地(D)的浓度将由技术人员根据用于涂覆/处理的技术来选择。

[0240] 通常，基于组合物的重量，杀有害生物剂(A)的量可以是按重量计至多50％，优选地5％至50％，如10％至40％，特别地15％至30％。

[0241] 基于组合物的重量，聚合物粘合剂(B)的量可以是在以下范围：按重量计0.01％至30％、优选地0.5％至15％、更优选地1％至10％、特别地1％至5％。

[0242] 通常，如果存在的话，基于组合物的重量，另外的组分(D)的量在按重量计从0.1％至20％、优选地0.5％至15％的范围。如果存在的话，基于组合物的重量，颜料和/或染料的合适的量通常为按重量计0.01％至5％、优选地0.1％至3％、更优选地0.2％至2％。

[0243] 准备使用的典型的配制品包含0.1％至40％，优选地1％至30％的组分(A)、(B)以及任选地(D)，剩余量为水(C)。

[0244] 由最终用户稀释的浓缩物的典型的浓度可包含5％至70％，优选10％至60％的组分(A)、(B)以及任选得(D)，剩余量为水(C)。

[0245] 本发明的配制品可以在将它们配制成所需产品之前应用于聚合物材料(例如同时仍然是纱线或片形式)，或者在形成相关产品之后应用。

[0246] 对于网和/或织物的情况，涂覆网和/或织物的方法至少包括以下步骤：

[0247] a)通过选自下组的任何方法步骤用根据本发明的水性配制品处理网和/或织物：

[0248] (a1)使该材料穿过配制品；或

[0249] (a2)使该材料与部分或完全浸入配制品中的滚筒接触，并将配制品拉到与滚筒接触的材料一侧，或者

[0250] (a3)将该材料淹没至配制品中；或

[0251] (a4)向该材料喷雾配制品；或

[0252] (a5)将该配制品涂刷在材料上或材料中；或

[0253] (a6)将该配制品施用为泡沫；或

[0254] (a7)将该配制品涂覆至该材料上。

[0255] b)任选地通过挤压滚筒之间的材料或通过刮刀的方式来去除多余的配制品；以及[0256] c)干燥该材料。

[0257] 以防含有先前生产工艺的残留物的原材料(例如尺寸、纺丝油剂、其他助剂和/或杂质)，在涂覆之前进行洗涤步骤可以是有益的。

[0258] 具体而言，以下细节对于步骤a)、b)、和c)是重要的。

[0259] 步骤a1)

[0260] 通过使材料穿过水性配制品来应用该配制品。所述步骤被本领域技术人员称为填料。在优选的实施例中，将该材料完全淹没在水性配制品中或者淹没在含有液体的槽中，或者将该材料穿过保持在两个水平取向的滚筒之间的配制品。根据本发明，该材料可以穿过配制品或该配制品可以穿过该材料。配制品的吸收量将受浓缩浴的稳定性、水平分布的需要、材料的密度以及希望节约用于干燥和固化步骤的能量成本的影响。通常的吸液体量可以是材料重量的40％至150％。本领域技术人员熟悉确定最佳值。步骤al)对于后来定制成网的开放宽度材料是优选的。

[0261] 对于未经处理网的小规模生产或重新涂覆，使用简单的手持式滚筒就足够了。

[0262] 步骤a2)

[0263] 还可以通过部分地浸入分散体中的滚筒将该水性配制品施用在材料上，从而将分散体施用到与滚筒接触的材料侧面(吻动辊压(kiss-rolling))。通过这种方法，如果有利的话可以仅涂覆材料的一侧，例如应避免人类皮肤与经杀昆虫剂处理的材料直接接触。

[0264] 步骤al)、a2)或a3)中的材料的涂覆通常在从10摄氏度至70摄氏度、优选地15摄氏度至50摄氏度、更优选地20摄氏度至40摄氏度的温度进行

[0265] 步骤a4)

[0266] 该喷雾剂可以在连续过程中或者在配备有喷雾装置(例如在开口的洗衣机/提取器中)的合适的纺织品机器中的分批过程中应用。此种设备尤其适用于浸渍成品网。

[0267] 步骤a6)

[0268] 泡沫比上述分散体包含更少的水。干燥过程因此可以非常短。处理可以通过向其中注入气体或气体混合物(例如空气)来进行。可以需要添加表面活性剂，优选具有成膜性。合适的表面活性剂和所需的技术设备是本领域技术人员已知的。

[0269] 步骤a7)

[0270] 涂覆过程可以优选地在刮刀过程中进行。过程条件对于本领域技术人员是已知的。

[0271] 步骤b)

[0272] 通常通过挤压材料来移除多余的乳液，优选通过使材料穿过本领域已知的滚筒，从而实现限定的液体吸收。可以重新使用被挤出的液体。可替代地，可以通过离心或真空抽吸除去多余的水性乳液或水分散体。

[0273] 步骤c)

[0274] 可以在环境温度进行干燥。具体地，这种被动干燥可以在热干气候下进行。当然，施用升高的温度可以加速干燥过程。通常在高规模加工期间将进行主动干燥过程。干燥通常在低于200摄氏的度温度进行。优选的温度是从30摄氏度至170摄氏度，更优选地在室温。温度的选择通过在配制品中杀昆虫剂的热稳定性和浸渍的非生命材料的热稳定性确定。

[0275] 对于根据本发明的方法，可以使用包含至少一种颜料和/或至少一种染料的水性配制品，使得该材料不仅被第一方面的化合物涂覆，而且还在相同时间染色。

[0276] 在另外的方面，本发明提供了一种用于通过向纤维、纱线、网和织物涂覆耐洗涤杀昆虫特性来处理其的方法，所述方法包括(i)制备处理组合物，所述处理组合物包含第一方面的化合物，(ii)处理所述纤维、纱线、网和织物，以及(iii)干燥所得经处理的纤维、纱线、网和织物。

[0277] 聚合物粘合剂(B)可以分散在水性配制品中并且包含一种或多种在水和油配制品中有用的氟化丙烯酸共聚物，包括通过聚合全氟烷基丙烯酸酯单体和共聚单体(特别是丙烯酸酯单体)制备的共聚物。粘合剂也可以是氟碳树脂(如WO 2006/128870中描述)。

[0278] 只有水用作配制品的溶剂。但是，可以存在痕量的与水混溶的有机溶剂。溶剂的实例包含与水混溶的醇，例如一元醇(如甲醇、乙醇或丙醇)，高级醇(如乙二醇或聚醚多元醇)和醚醇(如丁基乙二醇或甲氧基丙醇)。优选地有机溶剂的含量按重量计不超过5％(基于组分(C))、更优选地按重量计不超过1％(基于组分(C))、具体地按重量计不超过0.1％(基于组分(C))。

[0279] 取决于待处理的非生命材料的预期用途，根据本发明的配制品可进一步包含选自以下的一种或多种组分或添加剂(D)：防腐剂、洗涤剂、填料、冲击改性剂、防雾剂、发泡剂、澄清剂、成核剂、偶联剂、固定剂、交联剂、电导率增强剂(抗静电剂)、稳定剂如抗氧化剂、碳和氧自由基清除剂和过氧化物分解剂等、阻燃剂、脱模剂、具有UV保护性的试剂、铺展剂、防粘连剂、防迁移剂、发泡剂、防污剂、增稠剂、另外的杀生物剂、润湿剂、增塑剂和成膜剂、粘合剂或防粘剂、荧光增白剂(荧光增白剂)、颜料和染料。

[0280] 聚合物粘合剂(B)的典型的量为该材料(干)重量的按重量计0.01％至10％(干重)。作为一般指导原则，杀昆虫剂和粘合剂(B)之间的重量比应大约恒定，其值取决于杀昆虫剂的杀昆虫能力和迁移能力，即杀昆虫剂的量越高，粘合剂(B)的量也越高。粘合剂(B)的优选的量是材料的重量(干重)的按重量计从0.1％至5％、更优选地按重量计0.2％至3％。

[0281] 涂覆的材料可以包含至少一种颜料和/或至少一种染料。至少一种染料的量通常为材料的重量(干重)的按重量计从0.05％至10％、优选地按重量计0.1％至5％、更优选地按重量计0.2％至3.5％。

[0282] 涂覆或处理非生命材料的方法不限于具体的技术。可以通过将非生命基质浸入或浸入配制品中或通过将配制品喷雾到非生命材料的表面上来进行涂覆。在处理之后，可以将经处理的非生命基质在环境温度简单地干燥。

[0283] 因此，对于该涂覆没有复杂的技术，因此该涂覆过程可以通过其最终用于因此该涂覆过程可以通过最终用户以其小规模进行。

[0284] 例如，典型的最终用户可以自己涂覆/处理网，例如，在其家庭内使用根据本发明的配制品。为此目的，使用如本文所定义的试剂盒特别有利。

[0285] 在实施例中，本发明提供包含一种或多种本发明的化合物M的聚合物、纤维、线、纱线、网或织物，其中还合并的可以是用于制造这种聚合物的一种或多种其他习惯的材料，并且该聚合物、纤维、线、纱线、网或织物任选地可以进一步合并一种或多种其他杀昆虫剂和/或增效剂。

[0286] 在实施例中，本发明提供与一种或多种化合物M合并的网或织物，其任选地进一步合并一种或多种其他杀昆虫剂和/或增效剂。

[0287] 如本领域描述，在本发明方法和其他方面有用的化合物可以单独使用或与另一种杀昆虫剂、增效剂、驱虫剂、化学不孕剂、阻燃剂、UV保护剂/吸收剂、和/或添加剂组合使用用于控制释放特性。

[0288] 当根据本发明使用时，第一方面的化合物可以单独使用以控制蚊，或与一种或其他已知的杀昆虫剂和/或一种或多种添加剂(如增效剂)组合使用，用于制造非生命基质(如网和织物)，在IRS产品和空间喷雾产品中用于配制品用于处理非生命基质(如网和织物)。

[0289] 在实施例中，本发明提供包含一种或多种本发明的化合物的组合物(可用于涂覆聚合物材料或其形成的产品，或作为喷雾产品有用)，该组合物任选地进一步包含一种或多种其他杀昆虫剂和/或增效剂以及一种或多种其他添加剂。

[0290] 增效剂的实例胡椒基丁醚(PBO)、癸二酸酯、脂肪酸、脂肪酸酯、植物油、植物油的酯、醇烷氧基化物和抗氧化剂。

[0291] 合适的癸二酸酯例如是癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯、癸二酸二苄酯、双(N-丁二酰亚胺基)癸二酸酯、双(2-乙基己基)癸二酸酯、双(1-辛基氧基-2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯、双(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯和双(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)癸二酸酯(BLS292)。

[0292] 合适的脂肪酸是(优选地单不饱和的或多不饱和的)具有12个至24个碳原子的链长的脂肪酸，例如棕榈油酸、油酸、反油酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、鲸蜡烯酸、芥酸、神经酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸。特别优选的是油酸、亚油酸、α-亚麻酸和γ-亚麻酸。

[0293] 合适的脂肪酸酯优选地是上述脂肪酸的甲基酯或乙基酯。甲基酯是特别优选的。脂肪酸及其酯也可以各自在混合物中存在。

[0294] 有用的植物油包括所有植物来源的在农用化学组合物中通常可用的油。作为实例，可以提及向日葵油、菜子油(rapeseed oil)、橄榄油、蓖麻油、菜籽油(colza oil)、玉米仁油、棉籽油和大豆油。菜子油是优选的。

[0295] 植物油的合适的酯是上述油的甲基酯或乙基酯。甲基酯是优选的。

[0296] 作为添加剂有用的抗氧化剂包括例如丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和L-抗坏血酸。

[0297] 植物精油也可以用于室内残留喷雾剂组合物中；实例是选自香茅、薄荷油、右旋柠檬烯和西伯利亚冷杉油的那些。这些植物精油材料是已知的并且用于其他用途，并且可以通过熟练的技术人员通过采用已知的方法制备并且也可商购获得。

[0298] 除第一方面的化合物外，根据本发明的方法、组合物、聚合物、产品、基质和/或媒介控制管理方法/产品可含有一种或多种另外的杀昆虫活性成分。具体地，实例是来自以下分类的一种或多种活性成分：有机磷酸盐、拟除虫菊酯、氨基甲酸酯、或新烟碱以及还有DDT、茚虫威、尼古丁、杀虫磺、巴丹(cartap)、多杀菌素、毒杀芬(camphechlor)、氯丹(chlordane)、硫丹(endosulfan)、γ-HCH、HCH、七氯、林丹(lindane)、氯甲氧剂(methoxychlor)、乙酰虫腈(acetoprole)、乙虫腈、氟虫腈、pyrafluprole、皮瑞普(pyriprole)、vaniliprole、阿维菌素、埃玛菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、伊佛霉素、美倍霉素(milbemycin)、苯虫醚、保幼醚(epofenonane)、苯氧威、烯虫乙酯(hydroprene)、烯虫炔酯(kinoprene)、甲氧普林(methoprene)、吡丙醚(pyriproxifen)、烯虫硫酯(triprene)、环虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、虫酰肼、双三氟虫脲、chlofluazuron、二氟脲、啶蜱脲(fluazuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氯芬奴隆(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氟幼脲(penfluoron)、氟苯脲(teflubenzuron)、杀铃脲(triflumuron)、噻嗪酮(buprofezin)、灭蝇胺(cyromazine)、丁醚脲(diafenthiuron)、三唑锡(azocyclotin)、三环锡(cyhexatin)、苯丁锡(fenbutatin-oxide)、溴虫腈(chlorfenapyr)、乐杀虫茜(binapacyrl)、消螨通(dinobuton)、阿乐丹(dinocap)、DNOC、喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧螨醚(pyrimidifen)、哒螨灵(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、氟蚁腙(hydramethylnon)、三氯杀螨醇(dicofol)、鱼藤酮(rotenone)、灭螨醌(acequinocyl)、嘧螨酯(fluacrypyrim)、苏云金杆菌菌株、螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen)、螺虫乙酯(spirotetramat)、3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酸乙酯(别名：碳酸，3-(2,5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酸乙酯，CAS登录号：382608-
10-8)、氟啶虫酰胺(flonicamid)、双甲脒(amitraz)、克螨特(propargite)、氟虫双酰胺(flubendiamide)、氯虫酰胺(chloranthraniliprol)、杀虫双(thiosultap-sodium)、印楝素(azadirachtin)、芽孢杆菌物种、白僵菌物种、绿僵菌物种(Metarrhizium spec.)、拟青霉物种(Paecilomyces spec.)、苏云金素(Thuringiensin)、轮枝孢物种(Verticillium spec.)、磷化铝(aluminium phosphide)、溴甲基、氟磺酰基、冰晶石(cryolite)、氟啶虫酰胺、吡蚜酮(pymetrozine)、四螨嗪(clofentezine)、乙螨唑(etoxazole)、噻螨酮(hexythiazox)、磺胺螨酯(amidoflumet)、杀线噻唑(benclothiaz)、苯螨特
(benzoximate)、联苯肼酯(bifenazate)、溴螨酯(bromopropylate)、噻嗪酮(buprofezin)、灭螨猛(chinomethionate)、杀虫脒(chlordimeform)、克氯苯(chlorobenzilate)、三氯硝基甲烷(chloropicrin)、clothiazoben、cycloprene、丁氟螨酉旨(cyflumetofen)、地昔尼尔(dicyclanil)、fenoxacrim、fentrifanil、氟螨噻(flubenzimine)、嘧虫胺
(flufenerim)、氟螨嗪(flutenzin)、红铃虫性诱素(gossyplure)、氟蚁腙
(hydramethylnone)、japonilure、metoxadiazone、石油(petroleum)、胡椒基丁氧基、油酸钾(kaliumoleat)、啶虫丙醚(pyridalyl)、氟虫胺(sulfluramid)、四氯杀螨砜
(tetradifon)、杀螨好(tetrasul)、苯螨噻(triarathene)、增效炔醚(verbutin)、4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺、溴虫氟苯双酰胺(broflanilide)、chloropenpyr、氟嘧菌胺(diflumetorim)、氟啶胺(fluazinam)、杀虫环、以及杀虫环草酸盐(thiocyclam hydrogen oxalate)。在实施例中，优选的混合配伍物是拟除虫菊酯，如α-氯氰菊酯、联苯菊酯、氟氯氰菊酯、苄氯菊酯、溴氰菊酯、λ-氟氯氰菊酯和依芬普司或4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺。

[0299] 在另一方面，可获得一种控制蚊，优选为病原性疾病的蚊媒介的方法，该方法包括使蚊或其环境与包含灭蚊有效量的第一方面的化合物的组合物接触。

[0300] 本发明还提供一种方法，该方法包括：(i)识别在蚊媒介与通过此种媒介接触时易受病原性疾病感染的哺乳动物(包括人类)之间的潜在或已知的相互作用的场所，以及(ii)将媒介控制管理或控制产品定位于该场所，其中该产品包含灭蚊有效量的第一方面的化合物。

[0301] 在另一方面，本发明提供了一种用于保护哺乳动物(包括人类)免受蚊的方法，该方法包括向蚊或在哺乳动物与蚊之间潜在或已知的相互作用的场所施用包含灭蚊有效量的第一方面的化合物的媒介控制管理产品。

[0302] 本发明的另一方面是一种用于控制媒介传播疾病的传播的方法，该方法包括：识别蚊媒介；以及使蚊媒介或其环境与包含灭蚊有效量的第一方面的化合物的媒介控制管理方法接触。

[0303] 本发明的方面还包括一种灭蚊方法，该方法包括使蚊或其环境与包含灭蚊有效量的第一方面的化合物的媒介控制管理产品接触。

[0304] 本发明通过控制蚊还将期望控制通过此类媒介携带的许多病毒。作为实例，通过使用作为媒介控制管理或控制方法/产品的一部分的第一方面的化合物来控制伊蚊属的蚊可以控制寨卡病毒感染。报道传播寨卡病毒的蚊的实例是伊蚊，如埃及伊蚊和白纹伊蚊。因此，在一方面，本发明提供了一种控制塞卡病毒感染的方法，第一方面的化合物在伊蚊(如埃及伊蚊和白纹伊蚊)附近以灭蚊有效量存在。在蚊附近意指可能存在蚊的区域(如在一般环境中，特别是在房间中)或蚊叮咬个人或哺乳动物的地方(例如在皮肤表面上)。

[0305] 在根据本发明的每种方法中，媒介控制管理、优选地蚊控制管理优选地是组合物、产品和经处理的制品中的一种或多种，其至少一种包含第一方面的化合物。

[0306] 本发明的优选的另外方面是一种包含第一方面的化合物的产品和经处理的制品(如基质或非生命材料)。

[0307] 在一个实施例中，可以通过在第一方面中定义的蚊控制来减少疟疾的发展。

[0308] 在一个实施例中，媒介控制管理方法或控制产品是与第一方面的化合物合并的网；在另一个实施例中，媒介控制管理产品是用于涂覆网的组合物，该组合物包含第一方面的化合物；在另一个实施例中，媒介控制管理产品是用于喷雾住所表面的组合物，该组合物包含第一方面的化合物。

[0309] 媒介控制管理方法产品可以包含另外的杀昆虫剂和/或增效剂。

[0310] 另一个方面是一种与第一方面的化合物合并的聚合物材料，该材料可用于制造基质或非生命材料，如线、纤维、纱线、微丸、网和织物。

[0311] 本发明还使得可获得

[0312] √一种用第一方面的化合物控制蚊、优选地病原性疾病的蚊媒介的方法；

[0313] √一种用于通过向纤维、纱线、网和织物涂覆耐洗涤杀昆虫特性来处理其的试剂盒，所述试剂盒包含：包含预测量量的第一方面的化合物的第一小袋，以及包含预测量量的至少一种聚合物粘合剂的第二小袋；

[0314] √一种用于通过向纤维、纱线、网和织物涂覆耐洗涤杀昆虫特性来处理其的方法，所述方法包括(i)制备处理组合物，所述处理组合物包含第一方面的化合物，(ii)处理所述纤维、纱线、网和织物，以及(iii)干燥所得经处理的纤维、纱线、网和织物；

[0315] √一种制备第一方面的化合物浸渍的聚合物材料的方法，所述材料可用于制造基质或非生命材料，如线、纤维、纱线、微丸、网和织物，所述方法包括在120℃至250℃之间的温度下将聚合物与所定义的化合物混合；

[0316] √一种用于蚊媒介控制、特别是控制携带病原性疾病的蚊媒介的方法，所述方法包括(a)将有效量的液体组合物施用至住所表面，所述液体组合物包含第一方面的化合物、和聚合物粘合剂、以及任选地一种或多种其他杀昆虫剂、和/或增效剂；和/或(b)在住所内放置与第一方面的化合物、以及任选地添加剂、一种或多种其他杀昆虫剂、和/或增效剂合并的基质或非生命材料；以及

[0317] √一种与第一方面的化合物合并的网，所述网具有根据WHOPES指示的生物活性：在20次洗涤之后，在60分钟之后在95％与100％之间的击倒和/或在24小时之后在80％与
100％之间的死亡率。

[0318] 本申请的公开内容使得在本文中公开的实施例的每种组合可供使用。

[0319] 本发明中使用的“纤维”仅是指精细的、线样的片，通常由天然材料(如棉花或黄麻)制得。

[0320] 在本发明的每个方面以及实施例中，“主要由……组成的”以及其变化(inflections)是“包含”以及其变化的优选实施例，并且“由……组成的”以及其变化是“主要由……组成”以及其变化的优选实施例。

[0321] 接下来的实例用来阐明本发明；它们不限制本发明。温度以摄氏度给出；溶剂的混合比率以体积份给出。1H NMR测量值在Brucker 400MHz分光计上记录，化学位移相对于TMS标准品以ppm给出。光谱在如指定的氘代溶剂中测量。用以下LCMS和/或GCMS方法中的任一种来表征这些化合物。每种化合物获得的特征性LCMS值是保留时间(“Rt”，以分钟记录)和测得的分子离子(M+H)+。每种化合物获得的特征性GCMS值是保留时间(“Rt”，以分钟记录)和测得的分子离子(M)+。

[0322] LCMS和GCMS方法：

[0323] 方法A(LC-MS)：将光谱记录在来自应用生物系统公司(Applied Biosystems)的API 2000Mass Spectrometer的质谱仪(单四极杆质谱仪)上；电离方法：电喷射；极性：正离子。毛细管电压(kV)5.5，DP(V)50.00，入口电势(V)10，聚焦电势(V)400，源温度(℃)200，离子源气体1(Psi)40，离子源气体2(Psi)50，气帘气(Psi)40；质量范围：100至800amu；UV波长范围(nm)：220至260；柱类型：Zorbax Extend C18；柱长：50mm；柱内径：4.6mm；粒度：5微米/X-bridge C18；柱长：50mm；柱内径：4.6mm；粒度：5微米/Epic C18；柱长：50mm；柱内径：4.6mm；粒度：5微米。

[0324] 方法：使用以下HPLC梯度条件的Shimadzu Prominance

[0325] (溶剂A：10Mm NH4OAc在水中和溶剂B：乙腈)

[0326] 流量：1.2ml/min

[0327]

[0328] 方法B(GC-MS)：将光谱记录在来自Agilent 6890和5973N MSD系列仪器的质谱仪上；柱：HP-5MS(30x250μm x0.25μm)；载气：氦气；入口温度：250℃；分流比：20:1；载气流量：1.0ml/min。斜坡曲线：烘箱温度从60℃开始保持2min，然后以20℃的速率增至100℃保持
2min，以40℃的速率增至310℃保持4min。总运行时间为15.25min。

[0329] 方法C(LC-MS)：UPLC1，标准_长梯度柱1；来自沃特斯公司(Waters)的ACQUITY SQD质谱仪(单四极杆质谱仪)；电离方法：电喷射；极性：正离子；毛细管电压(kV)3.00，锥孔电压(V)40.00，萃取器(V)3.00，源温度(℃)150，去溶剂化温度(℃)400，锥孔气体流量(L/Hr)50，去溶剂化气体流量(L/Hr)750；质量范围：100至800Da；DAD波长范围(nm)：210至400；方法：使用以下HPLC梯度条件的Waters ACQUITY UPLC；(溶剂A：0.05％甲酸在水中，以及溶剂B：0.05％甲酸在乙腈:水90:10中)；柱类型：YMC TRIART；柱长：33mm；柱内径：2.1mm；粒度：
1.8微米；温度：50℃。

[0330] 流量：1.5ml/min

[0331]

[0332] 方法D(GC-MS)：将光谱记录在来自HP6890系列的质谱仪上；柱：Agilent J&W GC柱CP-Sil 8CB Low Bleed/MS(30m x0.25mm x0.25μm)；载气：氦气(7.06psi)；载气流量：1.0ml/min；分流比：25:1；速度：36cm/sec；入口温度：250℃(加热器设定点：280℃)；溶剂延迟：0.1min。斜坡曲线：烘箱温度从40℃开始保持10min，然后以40℃的速率增至140℃保持
10min，以50℃的速率增至300℃保持5min。总运行时间为30.70min。

[0333] 本发明的化合物与其他类似化合物的区别可以在于在低施用率下更大的效力，这可以由本领域的技术人员使用以下实例中概述的实验程序，使用更低的浓度(如果必要的话)例如，10ppm、5ppm、2ppm、1ppm或0.2ppm，或更低的施用率如300、200或100mg的AI/m2来证实。

[0334] 实例

[0335] 制备实例：

[0336] 实例1：制备(E)-2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯(具有式I的化合物)

[0337] 步骤1：2,4-二氯-5-(三氯甲基)噻唑IX

[0338]

[0339] 在130℃下向2-氯-5-(氯甲基)噻唑X(200g，1.197mol)和AIBN(9.8g，0.05mol，0.05eq)的搅拌混合物中缓慢吹扫氯气，并继续加热24小时，然后添加AIBN(3.94g，
0.024mol，0.02eq)，并将混合物在160℃下加热另外24小时。继续氯气吹扫，添加AIBN(1.97g，0.012mol，0.01eq)，并将混合物在200℃加热72小时。然后根据HPLC和GC-MS在已经形成约73％的期望产物IX之后，停止反应。

[0340] 添加二氯甲烷(1.5L)，并且将有机层用水(2x500ml)和盐水(1x500ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得331g残余物。将粗混合物吸附在硅胶上，并通过使用己烷和二氯甲烷的硅胶柱来纯化。分离出四个级分，并且所有级分均含有期望产物IX。级分1重28g，级分2重135g，级分3重80g，并且级分4重65g。根据分析数据，级分2含有高纯度的产物IX(42％)。

[0341] 级分2的分析：

[0342] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):未观察到杂质。

[0343] GC-MS：tR 9.3min；m/z＝269/271/273/275,[M]+。方法B。

[0344] 步骤2：2,4-二氯-5-(三氟甲基)噻唑IIIa

[0345]

[0346] 将2,4-二氯-5-(三氯甲基)噻唑IX(20.06g；测定97.5％；72.2mmol)装入Hasteloy C高压釜中。随后，添加18.8ml吡啶.HF(70％HF；723.8mmol，10当量)。用氮气(2-4巴)冲洗系统三次，并且随后用氮气(4巴)加压。开始搅拌(500-700rpm)，并将高压釜加热至140℃的内部温度。将混合物在该温度下搅拌5小时，并且随后冷却至约30℃。将混合物用50％水性KOH淬灭。冷却后，打开高压釜。清空高压釜，并且随后用水和乙酸乙酯冲洗。合并的冲洗液和反应混合物用EtOAc萃取。GC分析显示2,4-二氯-5-(三氯甲基)噻唑IX相当干净地转化为主要的2,4-二氯-5-(三氟甲基)噻唑IIIa。通过定量19F-NMR确定测定产率为84.5％。乙酸乙酯溶液用稀水性HCl(pH＝2.5)洗涤3次，以除去吡啶。在旋转蒸发仪上除去大部分乙酸乙酯，并将残余物蒸馏，以得到8.4g(52％)的2,4-二氯-5-(三氟甲基)噻唑IIIa。

[0347] 19F-NMR(282.4MHz,CDCl3),δ(ppm):-55.14(CF3)。

[0348] GC-MS：tR 11.8min；m/z＝221,223,225,[M]+。方法D。

[0349] 沸点：160℃，由DSC测定。

[0350] 步骤3：2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯V

[0351]

[0352] 在室温下，向2-(2-羟苯基)-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯VI(7.50g，31.21mmol；如DE 19525393所述制备的)在DMF(25ml)中的搅拌溶液中添加2,4-二氯-5-(三氟甲基)噻唑(9.5g，1.1eq.，34.5mmol)、K2CO3(8.62g，2eq.，62.4mmol)和DABCO(350mg，3.12mmol，
0.1eq)。将混合物在室温下搅拌15小时。添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过柱色谱法纯化。获得4.8g(11.3mmol，
36％)的纯2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯，连同1.56g的主要含有期望产物V的混合物。

[0353] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.12(s,3H),3.42(s,3H),3.61(s,3H),4.26(d,1H)；4.97(d,1H),7.28(d,1H),7.32-7.42(m,2H),7.65(dd,1H)。

[0354] 19F-NMR(376MHz,CDCl3),δ(ppm):-54.56(CF3)。

[0355] 步骤4：(E)-2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯(具有式I的化合物)

[0356]

[0357] 向2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯V(4.75g，上一步的11.15mmol)在乙酸酐(20ml)中的搅拌溶液中添加甲磺酸(0.5ml；0.34g；3.5mmol，0.3eq)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。添加饱和NaHCO3，搅拌10分钟，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过combi-flash柱色谱法使用15％-25％乙酸乙酯在己烷中来纯化，以产生4.1g(10.4mmol，
93％)期望的具有式I的产物。

[0358] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.65(s,3H),3.78(s,3H),7.29-7.44(m,4H),7.54(s,1H)。

[0359] 19F-NMR(376MHz,CDCl3),δ(ppm):-54.47(CF3)。

[0360] LC-MS:tR 3.69min；m/z＝394/396(3:1),[M+H]+。方法A。

[0361] M.p.：77℃-79℃。

[0362] 实例2：制备(E)-3-甲氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-丙-2-烯酸甲酯(具有式II的化合物)-从具有式I的化合物开始

[0363]

[0364] 向(E)-2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3-甲氧基-丙-2-烯酸酯I(110mg，0.28mmol)在乙酸乙酯(8ml)中的搅拌溶液中添加5mol％Pd/C和甲酸铵(176.4mg，2.8mmol，10eq)，并将混合物在70℃加热。54小时后，进一步添加10eq的甲酸铵和1mol％Pd/C，并继续在70℃下加热。80小时后，进一步添加5eq的甲酸铵和1mol％Pd/C，并继续在70℃下加热。104小时后，将反应混合物冷却并过滤。滤液通过combiflash柱使用15％-20％乙酸乙酯在己烷中来纯化。获得81mg(0.225mmol，81％)期望的具有式II的产物。

[0365] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.62(s,3H),3.75(s,3H),7.29-7.37(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.51-7.54(m,2H)。

[0366] 19F-NMR(376MHz,CDCl3),δ(ppm):-55.42(CF3)。

[0367] LC-MS:tR 3.85min；m/z＝360,[M+H]+。方法A。

[0368] 实例3：制备(E)-3-甲氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-丙-2-烯酸甲酯(具有式II的化合物)-使用具有式XII的化合物作为中间体

[0369] 步骤1(程序1)：3,3-二甲氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]丙酸甲酯XII

[0370]

[0371] 向2-[2-[4-氯-5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯V(100mg，0.235mmol)在5ml乙酸乙酯中的搅拌溶液中添加5mol％Pd/C(50％水分)和甲酸铵(2.1eq)，并将混合物在70℃下搅拌96小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过combi-flash柱使用5％-10％乙酸乙酯/己烷来纯化。获得42mg(0.107mmol，46％)的期望产物XII。

[0372] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.17(s,3H),3.42(s,3H),3.59(s,3H),4.32(d,1H),4.99(d,1H),7.27-7.41(m,3H),7.54(s,1H),7.65(d,1H)。

[0373] 19F-NMR(376MHz,CDCl3),δ(ppm):-54.44(CF3)。

[0374] LC-MS:tR 3.55min；m/z＝392,[M+H]+。方法A。

[0375] 步骤1(程序2)：3,3-二甲氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]丙酸甲酯XII

[0376]

[0377] 在冷却下，向2-(2-羟苯基)-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯VI(1g，4.16mmol；如DE 19525393所述制备的)在干燥DMF(5ml)中的搅拌溶液中添加2-氯-5-(三氟甲基)噻唑XIa(780.3mg，4.16mmol，1eq，如WO 2012089606中所述制备的)。然后添加DABCO(0.1eq)和K2CO3(2.2eq)，并将混合物在室温搅拌16小时。添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法使用10％-20％乙酸乙酯在己烷中来纯化。获得1.31g(2.91mmol，81％)的期望产物XII。

[0378] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.17(s,3H),3.42(s,3H),3.59(s,3H),4.32(d,1H),4.99(d,1H),7.27-7.41(m,3H),7.54(s,1H),7.65(d,1H)。

[0379] 19F-NMR(376MHz,CDCl3),δ(ppm):-54.44(CF3)。

[0380] LC-MS:tR 3.62min；m/z＝392,[M+H]+。方法A。

[0381] 步骤2：(E)-3-甲氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-丙-2-烯酸甲酯(具有式II的化合物)

[0382]

[0383] 向3,3-二甲氧基-2-[2-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氧基苯基]-丙酸甲酯XII(500mg，1.27mmol)在乙酸酐(1ml)中的搅拌溶液中添加甲磺酸(150mg)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。添加饱和NaHCO3水溶液。将混合物搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过combi flash柱色谱法使用10％-20％乙酸乙酯/己烷纯化。获得417mg(1.16mmol，91％)期望的具有式II的产物，呈胶状物。

[0384] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.62(s,3H),3.75(s,3H),7.29-7.37(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.51-7.54(m,2H)。

[0385] 19F-NMR(376MHz,CDCl3),δ(ppm):-55.42(CF3)。

[0386] LC-MS:tR 3.83min；m/z＝360[M+H]+。方法A。

[0387] 实例4：制备2-氯-5-(三氟甲基)噻唑(具有式XIa的化合物)

[0388] 步骤1(程序1)：2-氯噻唑-5-甲酸(具有式XIV的化合物)，从2-氯-5-(氯甲基)噻唑(具有式X的化合物)开始

[0389]

[0390] 在110℃下，向噻唑化合物X(20.0g，119mmol)在水性H2SO4(70％)(453.5g)中的搅拌溶液中滴加水性HNO3(65％，73.2g)。在110℃下搅拌12小时后，起始材料被消耗。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到14.8g粗产物。将粗化合物溶解在DCM-甲醇中，吸附在硅胶上，并且然后使用combiflash色谱法纯化(10％甲醇/90％二氯甲烷)。获得14.2g(86.8mmol)产物XIV(产率72.9％)。

[0391] 1H-NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):8.22(s,1H),13.9(宽s,1H)。

[0392] 13C-NMR(100MHz,DMSO),δ(ppm):133.00,146.32,155.13,160.87。

[0393] LC-MS:tR 1.05min；m/z＝164/166[M+H]+。方法C。

[0394] 步骤1(程序2)：2-氯噻唑-5-甲酸(具有式XIV的化合物)，从(2-氯噻唑-5-基)甲醇(具有式XVI的化合物)开始

[0395]

[0396] 在110℃下，向噻唑化合物XVI(1g，6.68mmol)在水性H2SO4(70％)(26g)中的搅拌溶液中滴加水性HNO3(65％，4g)。在110℃下搅拌1小时后，起始材料被消耗。将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯(3x 20ml)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且浓缩。通过柱色谱法(70％乙酸乙酯；30％己烷)纯化，获得810mg(4.95mmol)的产物XIV，呈白色固体(产率74％)。

[0397] 1H-NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):8.24(s,1H),13.8(宽s,1H)。

[0398] 步骤1(程序3)：2-氯噻唑-5-甲酸(具有式XIV的化合物)，从2-氯噻唑-5-甲醛(具有式XVII的化合物)开始

[0399]

[0400] 在110℃下，向噻唑化合物XVII(1g，6.78mmol)在水性H2SO4(70％)(26g)中的搅拌溶液中滴加水性HNO3(65％，4g)。在110℃下搅拌1小时后，起始材料被消耗。将反应混合物倒入水中，并且用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并且浓缩。通过combiflash色谱法(70％乙酸乙酯；30％己烷)纯化，以产生870mg(5.32mmol)产物XIV(产率78％)。

[0401] 1H-NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):8.23(s,1H),13.9(宽s,1H)。

[0402] 步骤2：2-氯-5-(三氯甲基)噻唑(具有式XIII的化合物)

[0403]

[0404] 将2-氯噻唑-5-甲酸(具有式XIV的化合物)(25g，152.8mmol)在亚硫酰氯(54.54g，458mmol，3eq)中的搅拌溶液和催化量的DMF在110℃加热16小时。然后除去过量的亚硫酰氯，以得到28.3g粗2-氯噻唑-5-羰基氯XV。在密封管中，将PCl5(102g，489mmol，3.2eq)添加到酰氯中，并将混合物在190℃下加热48小时。将反应混合物缓慢倒入冰水中，保持温度低于10℃。用二氯甲烷洗涤烧瓶，并用二氯甲烷(3X200ml)萃取水相。将合并的有机相用水(1x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以产生42.5g粗物质。将残余物溶于100ml二氯甲烷中，添加100ml 10％NaOH溶液，并将混合物搅拌1小时。将这些相分离并且将水相用二氯甲烷萃取。将这些合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱使用己烷作为洗脱液来纯化。获得22.2g(92.7mmol)产物XIII(产率61.3％)。

[0405] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.84(s,1H)。

[0406] GC-MS：tR 8.54min；m/z＝235,237,239,241[M]+。方法B。

[0407] 用乙酸乙酯(2x100ml)萃取来自第一次萃取的酸性水相(pH约1)。将来自第二次萃取的碱性水相用浓HCl(pH约2)酸化，并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，以产生4.4g呈灰白色固体的回收酸(具有式XIV的化合物)。

[0408] 步骤3：2-氯-5-(三氟甲基)噻唑(具有式XIa的化合物)

[0409]

[0410] 将2-氯-5-(三氯甲基)噻唑(具有式XIII的化合物)(4.9g；测定，20.4mmol)装入Hasteloy C高压釜中。随后，添加4.33ml吡啶·HF(70％HF；167mmol＝8eq)。用氮气(2-4巴)冲洗系统三次，并且随后用氮气(4巴)加压。开始搅拌(500-700rpm)，并将高压釜加热至140℃的内部温度。将混合物在该温度下搅拌5小时，并且随后冷却至约33℃。将混合物用50％水性KOH(20.0g)淬灭。冷却后，打开高压釜。将高压釜清空，并且随后用水(5ml)和二氯甲烷(20ml)冲洗。将合并的冲洗液和反应混合物用二氯甲烷(2x20ml)萃取。用二氯甲烷(3x10ml)反萃取水相。将合并的有机相通过GC和19F-NMR分析。发现主要的反应产物是2-氯-5-(三氟甲基)噻唑(具有式XIa的化合物)(44％产率；基于19F-NMR)。通过用水性1MHCl(1x20ml；1x10ml)洗涤溶液除去吡啶，并将合并的水层用二氯甲烷(2x20ml)反萃取。将合并的有机相浓缩，并使用Vigreux柱蒸馏，以得到纯的2-氯-5-(三氟甲基)噻唑(具有式XIa的化合物)。

[0411] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.82(s,1H)。

[0412] 19F-NMR(282.4MHz,CDCl3),δ(ppm):-55.22(CF3)。

[0413] GC-MS：tR 5.2min；m/z＝187,189,[M]+。方法D。

[0414] 实例5：制备(E)-3-甲氧基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯(具有式XVIII的化合物)-从具有式XXI的吡啶开始

[0415]

[0416] 步骤1：2-[2-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯XX

[0417]

[0418] 向2-(2-羟苯基)-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯VI(10g，41.6mmol；如DE 19525393所述制备的)在干燥DMF(100ml)中的搅拌溶液中添加K2CO3(11.5g，83.2mmol)、DABCO(220mg，0.2mmol)和2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶XXIa(8.9g，40mmol)。完成添加后，将反应混合物在室温下搅拌16小时并且通过TLC和LC-MS进行监测。转化完成后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，将合并的有机层用水、盐水(各一次)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以产生粗化合物XX。通过combiflash使用5％-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化粗化合物XX，以得到7.0g期望的2-[2-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-3,
3-二甲氧基-丙酸甲酯XX。

[0419] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.15(s,3H),3.40(s,3H),3.57(s,3H),4.21(d,1H),4.98(d,1H),6.96(s,1H),7.08(d,1H),7.22(s,1H),7.26-7.38(m,2H),7.63(dd,1H)。

[0420] LC-MS:tR 3.83min；m/z＝420,[M+H]+。方法A。

[0421] 步骤2：(E)-2-[2-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯XIX

[0422]

[0423] 在室温下，向2-[2-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯XX(3.0g，7.15mmol)在乙酸酐(30ml)中的搅拌溶液中添加甲磺酸(0.14ml)。将混合物在50℃下搅拌16小时，并且然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行纯化，以得到2.0g期望的纯(E)-2-[2-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯XIX。

[0424] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.51(s,3H),3.73(s,3H),6.82(s,1H)；7.12-7.20(m,2H),7.25-7.34(m,2H),7.34-7.44(m,2H)。

[0425] LC-MS:tR 3.66min；m/z＝388/390[M+H]+。方法A。

[0426] 步骤3：(E)-3-甲氧基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XVIII

[0427]

[0428] 在室温下，向(E)-2-[2-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]-3-甲氧基-丙-2-烯酸甲酯XIX(2g，5.16mmol)在甲醇(35ml)中的搅拌溶液中添加甲酸铵(650mg，10.32mmol)和10％Pd-C(928mg，0.88mmol的钯，16mol％，0.16eq)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时。通过TLC和LCMS监测反应，并且在化合物XIX完全消耗后，将反应混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩。将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗XVIII，将其通过柱色谱法使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行纯化，以产生1.9g期望的(E)-3-甲氧基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XVIII。

[0429] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.55(s,3H),3.70(s,3H),6.99(s,1H)；7.12-7.20(m,2H),7.25-7.41(m,3H),7.42(s,1H),8.32(d,1H)。

[0430] LC-MS:tR 3.52min；m/z＝354[M+H]+。方法A(柱Zorbax C184.6x50,5u)。

[0431] 实例6：制备(E)-3-甲氧基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯(具有式XVIII的化合物)-从具有式XXVIa的吡啶开始

[0432]

[0433] 步骤1：2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸XXV

[0434]

[0435] 在装有水冷凝器的圆底烧瓶中，向2-(2-羟苯基)乙酸XXVII(5g，32.86mmol)和2-氯-4-三氟甲基吡啶XXVIa(7.16g，39.43mmol，1.2eq)在DMF(12.6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(11.3g，82.15mmol，2.5eq)，并将混合物在150℃下搅拌16小时。然后将水(200ml)添加到反应混合物中。将混合物搅拌10分钟，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将水性部分使用6N HCl酸化至pH约2，搅拌5分钟，并且然后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干燥。将获得的固体用己烷磨碎(2次)，倾析溶剂，并在真空中干燥，以得到2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸XXV，呈棕色固体。粗产率＝8.2g(84％；由定量NMR的纯度：88％)。1H-NMR(400MHz,DMSO),δ(ppm):3.49(s,2H),7.15(d,1H),7.24(t,1H),7.31-7.38(m,2H),7.41(d,1H),7.47(d,1H),8.37(d,1H),12.23(s,1H)。

[0436] LC-MS:tR 2.40min；m/z＝298,[M+H]+。方法A。

[0437] 步骤2，程序1：2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸甲酯XXIII[0438]

[0439] 向2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸XXV(5g，16.83mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌溶液中添加甲磺酸(162mg，0.1eq)，并将反应加热至回流1小时。在减压下去除溶剂并且将残余物溶解于200ml乙酸乙酯中。将有机层用饱和NaHCO3溶液(2x150ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸甲酯XXIII，呈棕色液体。粗产率＝5.1g(97.5％)。

[0440] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.56(s,3H),3.60(s,2H),7.10(d,1H)；7.15(s,1H),7.19(d,1H),7.21-7.27(m,1H),7.31-7.41(m,2H),8.29(d,1H)。

[0441] LC-MS:tR 3.50min；m/z＝312[M+H]+。方法A(Zorbax C18 4.6x50,5u)。

[0442] 步骤2，程序2：2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸甲酯XXIII[0443]

[0444] 向2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸XXV(2.9g，9.75mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.7g，19.5mmol)和硫酸二甲酯(1.4ml，14.63mmol)，并将反应在室温搅拌5小时。向反应混合物中添加水(60ml)。将混合物搅拌30分钟，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3(2x100ml)和盐水(2x100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，以得到粗化合物，呈棕色液体。将粗化合物通过柱色谱法使用硅胶柱和乙酸乙酯-己烷(5％-10％)作为洗脱液来纯化，以得到期望的2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸甲酯XXIII，呈黄色液体(2.7g)。

[0445] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.56(s,3H),3.60(s,2H),7.10(d,1H)；7.15(s,1H),7.19(d,1H),7.21-7.27(m,1H),7.31-7.41(m,2H),8.29(d,1H)。

[0446] LC-MS:tR 3.81min；m/z＝312[M+H]+。方法A(Epic c18 4.6x50,5u)。

[0447] 步骤3，程序1：(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XXII

[0448]

[0449] 在0℃下向TiCl4(4.22ml，4.22mmol，1M在甲苯中的溶液)在CH2Cl2(3ml)中的搅拌溶液中添加0℃下的甲酸甲酯(0.3ml，4.82mmol)。将混合物在0℃-5℃下搅拌15分钟。在0℃-5℃下，向2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸甲酯XXIII(1g，3.21mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加到上述混合物中。将混合物在0℃-5℃下搅拌30分钟。然后在0℃下在30分钟期间将三乙胺(1.12ml，8.03mmol)添加到反应混合物中。在0℃-5℃继续搅拌持续1h。通过在5℃-15℃下小心添加水(7ml)来淬灭反应，并在20分钟期间将温度缓慢升至室温。然后将有机层分离。

[0450] 步骤4，程序1：(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XVIII

[0451]

[0452] 在室温下，向步骤3(程序1)的有机层中添加7.6g的10.6％的水性Na2CO3、硫酸二甲酯(0.46mL，4.82mmol)和四丁基硫酸氢铵(109mg，0.32mmol)。在25℃-30℃下，将反应混合物搅拌1小时。分离有机层，并添加Na2S2O3·5H2O(1.6g，40％水溶液)。然后将混合物在25℃-30℃下搅拌2小时。分离有机层，并且用二氯甲烷洗涤水性部分。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到粗化合物XVIII。将粗化合物XVIII通过硅胶柱色谱法使用15％-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液来纯化。减压蒸发溶剂，以得到1.0g的(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XVIII，呈粘性液体。

[0453] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.55(s,3H),3.70(s,3H),6.99(s,1H)；7.12-7.20(m,2H),7.25-7.41(m,3H),7.42(s,1H),8.32(d,1H)。

[0454] LC-MS:tR 3.72min；m/z＝354[M+H]+。方法A(Epic c18 4.6x50,5u)。

[0455] 步骤3，程序2：(Z)-3-(二甲基氨基)-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XXIV

[0456]

[0457] 向2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]乙酸甲酯XXIII(5g，16.06mmol)在DMF(15ml)中的搅拌溶液中添加DMF-DMA(4.3ml，32.12mmol，2eq)，并将混合物在150℃加热16小时。减压蒸发溶剂。(Z)-3-(二甲基氨基)-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XXIV的粗产率为5.5g(产率＝93.5％，由定量NMR的纯度：91％)。

[0458] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):2.74(s,6H),3.48(s,3H),6.95(s,1H)；7.09-7.13(m,2H),7.20(t,1H),7.25-7.35(m,2H),7.40(s,1H),8.26(d,1H)。

[0459] 19F-NMR(282.4MHz,CDCl3),δ(ppm):-64.81(CF3)。

[0460] LC-MS:tR 3.50min；m/z＝367[M+H]+。方法A。

[0461] 步骤4，程序2：(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XXII

[0462]

[0463] 在0℃下向化合物5(640mg，1.74mmol)在MeOH(18ml)中的搅拌溶液中添加2M HCl(9ml)，并在室温下搅拌20分钟。在减压下将反应混合物的体积减少一半。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XXII。粗产率＝555mg。

[0464] 步骤5，程序2：(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XVIII

[0465]

[0466] 在0℃下，向步骤4(程序2)的555mg粗(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XXII在干燥DMF中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.5eq)、硫酸二甲酯(1.2eq)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法使用combiflash硅胶柱和乙酸乙酯-己烷溶剂系统来纯化。将期望产物用12％-25％乙酸乙酯-己烷洗脱。获得365mg(1.03mmol，59％，经2步)的(E)-3-羟基-2-[2-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]丙-2-烯酸甲酯XVIII。

[0467] 1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):3.56(s,3H),3.70(s,3H),6.99(s,1H)；7.12-7.20(m,2H),7.25-7.41(m,3H),7.42(s,1H),8.32(d,1H)。

[0468] 19F-NMR(282.4MHz,CDCl3),δ(ppm):-64.82(CF3)。

[0469] LC-MS:tR 3.72min；m/z＝354[M+H]+。方法A(Epic c18 4.6x50,5u)

[0470] GC-MS：tR 7.27min；m/z＝353[M]+。方法B。

[0471] 生物学实例：

[0472] 实例B1：埃及伊蚊(黄热病蚊子)

[0473] 将十二(12)孔组织培养板的各个孔用100μl含有2ppm和0.2ppm浓度的测试化合物的乙醇溶液处理。一旦沉积物干燥，将五只非食血的成年雌性伊蚊埃及伊蚊(在2日龄至5日龄)添加至每个孔中，并用在棉絮塞中10％蔗糖溶液维持。在1小时后进行击倒评估，并且在24小时和48小时后进行死亡率评估。结果示于表B1中。

[0474] 表B1：

[0475]

[0476] 实例B2：斯氏按蚊(印度疟蚊)

[0477] 将十二(12)孔组织培养板的各个孔用100μl含有2ppm和0.2ppm浓度的测试化合物的乙醇溶液处理。一旦沉积物干燥，将5只非食血的成年雌性斯氏按蚊(在2日龄至5日龄)添加到每个孔中，并用在棉花塞中的10％蔗糖溶液维持。在1小时后进行击倒评估，并且在24小时和48小时后进行死亡率评估。结果示于表B2中。

[0478] 表B2：

[0479]

[0480] 实例B3：斯氏按蚊

[0481] 将六(6)孔组织培养板的各个孔用250μl含有限定浓度的测试化合物的乙醇溶液处理。一旦沉积物干燥，将10只非食血的成年雌性斯氏按蚊(各自在2日龄至5日龄之间)添加到每个孔中，并用在棉花塞中的10％蔗糖溶液维持。在1小时后进行击倒评估，并且在24小时和48小时后进行死亡率评估。每个处理重复两次，其中记录平均死亡率。结果示于表B3中：

[0482] 表B3：

[0483]

[0484] 实例B4：基于瓶子的交叉抗性研究：

[0485] 基于“CDC瓶子测定”(在http://www.cdc.gov/malaria/resources/pdf/fsp/ir_manual/ir_cdc_bioassay_en.pdf中描述)，将含有限定浓度的测试化合物的1ml乙醇添加至250ml玻璃瓶中，随着溶剂蒸发，将瓶子放在滚动台上以涂覆内表面。一旦干燥，从储存培养物中吸出25只适合物种和品系(每个三日龄)的非食血的成年雌性蚊，并轻轻吹入暴露瓶中。在标准培养条件下，标称26℃和60％-80％的相对湿度下，更换瓶子的盖子并将瓶子直立放置在阳光直射下。

[0486] 开始秒表，并在15分钟和60分钟后评估击倒。按照CDC的定义，如果蚊无法站立，可以说它被击倒。当未经评估时，瓶子以直立位置被更换。

[0487] 在一小时后，用吸气器小心地将蚊从瓶中取出并放入回收杯中。向这些蚊提供在棉花塞上10％蔗糖溶液，并在培养条件下储存。在24小时后评估死亡率。

[0488] 除其中仅进行单次重复的Banfora品系外，每种处理均重复至少3次，其中记录平均击倒或死亡率。在每个研究中，使一组瓶子用与耐药菌株相同属的已知杀昆虫剂易感品系滋生。结果示于表B4中。

[0489] 表B4：

[0490]

[0491]