生物传感器

摘要

一种设备(200，600，700)，其包括光学波导(102，201，311，321，331，411，508A，601，701)、第一和第二波导耦合器(202，203)。光学波导(102，201，311，321，331，411，508A，601，701)可配置成接收来自光学波导(102，201，311，321，331，411，508A，601，701)的端表面的光。第一波导耦合器(202)可以以第一耦合强度来耦合到光学波导(102，201，311，321，331，411，508A，601，701)的第一部分。第二波导耦合器(203)可以以第二耦合强度来耦合到光学波导(102，201，311，321，331，411，508A，601，701)的第二部分。在第一部分的光的衰减比在第二部分的光的衰减要小。第一耦合强度比第二耦合强度要小。第一波导耦合器(202)和第二波导耦合器(203)各自包括表面，其包括配置成附连探针的位点(103，220，320A，320B，420)。

权利要求

1.一种设备，包括：

光学波导，配置成接收来自所述光学波导的端表面的光；

第一波导耦合器，以第一耦合强度来耦合到所述光学波导的第一部分；

第二波导耦合器，以第二耦合强度来耦合到所述光学波导的第二部分；

其中在所述第一部分的所述光的衰减比在所述第二部分的所述光的衰减要小；

其中所述第一耦合强度比所述第二耦合强度要小；

其中所述第一波导耦合器和所述第二波导耦合器各自包括表面，其包括配置成附连探针的位点。

2.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述光学波导的折射率比水的折射率要大。

3.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述第一波导耦合器和所述第二波导耦合器的折射率比水的折射率要大。

4.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述光学波导的截面形状是矩形、正方形、三角形或半圆形。

5.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述第一波导耦合器和所述第二波导耦合器的截面形状是矩形、正方形、三角形或半圆形。

6.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述第一波导耦合器和所述第二波导耦合器分别与所述第一部分和所述第二部分平行地延伸。

7.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述光学波导与所述第一波导耦合器和所述第二波导耦合器之间的空间填充有材料。

8.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述光学波导、所述第一波导耦合器和所述第二波导耦合器各自包括从由下列项所组成的组中选取的材料：玻璃、石英、金刚石、有机聚合物、以及其合成物。

9.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述位点配置成经过物理吸收、化学交联、静电吸附、亲水交互或疏水交互直接附连到所述探针。

10.如权利要求第9项所述的设备，其中，所述探针从由荧光蛋白、肽、寡核苷酸、细胞、细菌和核酸所组成的组中选取。

11.如权利要求第10项所述的设备，其中，所述探针包括内部发光体。

12.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述第一波导耦合器比所述第二波导耦合器要更远离所述光学波导。

13.如权利要求第1项所述的设备，其中，所述第一部分比所述第二部分要短。

14.如权利要求第1项所述的设备，包括光学系统，所述光学系统包括多个准直仪；其中所述准直仪配置成在所述光的传播方向与所述准直仪的光轴的偏差大于阈值时基本上阻止光通过。

15.如权利要求第14项所述的设备，包括传感器，其包括配置成检测所述设备所生成的信号的多个像素。

16.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述传感器包括控制电路，其配置成控制所述像素、从所述像素获取数据或者处理来自所述像素的数据。

17.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述像素布置成使得所述像素的至少一个在光学上耦合到所述位点的每个。

18.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述像素通过所述准直仪在光学上耦合到所述位点。

19.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述信号是冷发光。

20.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述信号在从所述光学波导耦合到所述第一波导耦合器或所述第二波导耦合器的光的激发下生成。

21.如权利要求第14项所述的设备，其中，所述光学系统还包括多个微透镜。

22.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述准直仪配置成消除所述多个像素之中的相邻像素之间的光学串扰。

23.如权利要求第14项所述的设备，其中，所述准直仪的至少一个包括核心以及包围所述核心的侧壁。

24.如权利要求第23项所述的设备，其中，所述核心是不管所述光的传播方向而基本上阻止所述光通过的材料。

25.如权利要求第23项所述的设备，其中，所述核心允许所述设备所生成的信号基本上未被吸收地通过。

26.如权利要求第23项所述的设备，其中，所述核心是空隙空间。

27.如权利要求第23项所述的设备，其中，所述侧壁衰减由所述设备所生成的、到达所述侧壁的信号的一部分。

28.如权利要求第23项所述的设备，其中，所述侧壁是有纹理的。

29.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述像素按照阵列来布置，并且配置成逐列读出。

30.如权利要求第15项所述的设备，其中，所述像素按照阵列来布置，并且配置成逐个像素来读出。

31.一种包括如权利要求第1项所述的设备的全内反射荧光显微镜(TIRFM)。

说明书

生物传感器

【技术领域】

[0001] 本公开涉及生物传感器，具体来说涉及基于光学检测的生物传感器。【背景技术】

[0002] 生物传感器是用于生物过程中涉及的分析物的检测的分析装置。例如，分析物可以是DNA、蛋白质、代谢物或者甚至活体(例如细菌、病毒)。

[0003] 生物传感器通常具有探针，其与分析物进行交互。探针可设计成结合或识别分析物。探针的示例可包括抗体、适配体、DNA、RNA、抗原等。探针与分析物之间的交互可引起一个或多个可检测事件。例如，可检测事件可以是化学物种或粒子(例如量子点)的释放、化学反应、冷发光(例如化学发光、生物发光、电化学发光、电致发光、光致发光、荧光和磷光)、物理性质(例如拉曼散射、颜色)或化学性质(例如反应性、反应率)的变化。

[0004] 生物传感器可具有一种检测器，其能够检测作为交互结果的可检测事件。该检测器可将可检测事件变换为另一个信号(例如图像、电信号)，其能够更易于测量和量化。该检测器可包括从可检测事件来得到数据并且处理数据的电路。

[0005] 一种类型的生物传感器是微阵列。微阵列能够是固体衬底(例如玻璃载片、硅晶圆)上的二维阵列。阵列可具有不同位置的不同测定。不同位置的测定可单独控制或测量，由此允许一个或多个分析物的复合和并行感测。微阵列在使诊断测定最小化中会是有用的。例如，微阵列可用于在没有复杂设备的情况下在现场检测生物样本，或者由不在诊所或医院以监测其生理症状的患者来使用。【发明内容】

[0006] 本文所公开的是一种设备，包括：光学波导，配置成接收来自光学波导的端表面的光；第一波导耦合器，以第一耦合强度来耦合到光学波导的第一部分；第二波导耦合器，以第二耦合强度来耦合到光学波导的第二部分；其中在第一部分的光的衰减比在第二部分的光的衰减要小；其中第一耦合强度比第二耦合强度要小；其中第一波导耦合器和第二波导耦合器各自包括表面，其包括配置成附连探针的位点。

[0007] 按照实施例，光学波导的折射率比水的折射率要大。

[0008] 按照实施例，第一波导耦合器和第二波导耦合器的折射率比水的折射率要大。

[0009] 按照实施例，光学波导的截面形状是矩形、正方形、三角形或半圆形。

[0010] 按照实施例，第一波导耦合器和第二波导耦合器的截面形状是矩形、正方形、三角形或半圆形。

[0011] 按照实施例，第一波导耦合器和第二波导耦合器分别与第一部分和第二部分平行地延伸。

[0012] 按照实施例，光学波导与第一波导耦合器和第二波导耦合器之间的空间填充有材料。

[0013] 按照实施例，光学波导、第一波导耦合器和第二波导耦合器各自包括从由下列项所组成的组中选取的材料：玻璃、石英、金刚石、有机聚合物、以及其合成物。

[0014] 按照实施例，位点配置成经过物理吸收、化学交联、静电吸附、亲水交互或疏水交互直接附连到探针。

[0015] 按照实施例，探针从由荧光蛋白、肽、寡核苷酸、细胞、细菌和核酸所组成的组中选取。

[0016] 按照实施例，探针包括内部发光体。

[0017] 按照实施例，第一波导耦合器比第二波导耦合器要更远离光学波导。

[0018] 按照实施例，第一部分比第二部分要短。

[0019] 按照实施例，该设备包括光学系统，光学系统包括多个准直仪；其中准直仪配置成在光的传播方向与准直仪的光轴的偏差大于阈值时基本上阻止光通过。

[0020] 按照实施例，该设备包括传感器，其包括配置成检测该设备所生成的信号的多个像素。

[0021] 按照实施例，传感器包括控制电路，其配置成控制像素、从像素获取数据或者处理来自像素的数据。

[0022] 按照实施例，像素布置成使得像素的至少一个在光学上耦合到位点的每个。

[0023] 按照实施例，像素通过准直仪在光学上耦合到位点。

[0024] 按照实施例，信号是冷发光。

[0025] 按照实施例，信号在从光学波导耦合到第一波导耦合器或第二波导耦合器的光的激发下生成。

[0026] 按照实施例，其中光学系统还包括多个微透镜。

[0027] 按照实施例，准直仪配置成消除多个像素之中的相邻像素之间的光学串扰。

[0028] 按照实施例，准直仪的至少一个包括核心以及包围核心的侧壁。

[0029] 按照实施例，核心是不管光的传播方向而基本上阻止光通过的材料。

[0030] 按照实施例，核心允许设备所生成的信号基本上未被吸收地通过。

[0031] 按照实施例，核心是空隙空间。

[0032] 按照实施例，侧壁衰减由设备所生成的、到达侧壁的信号的一部分。

[0033] 按照实施例，侧壁是有纹理的。

[0034] 按照实施例，像素按照阵列来布置，并且配置成逐列读出。

[0035] 按照实施例，像素按照阵列来布置，并且配置成逐个像素读出。

[0036] 本文所公开的是一种全内反射荧光显微镜(TIRFM)，其包括上述设备的任一种。【附图说明】

[0037] 图1A示意示出生物传感器的探针载体。

[0038] 图1B示意示出图1A的探针载体的截面图。

[0039] 图2A示意示出按照实施例、适合于检测分析物的设备的透视图。

[0040] 图2B示意示出按照实施例、图2A的设备的顶视图。

[0041] 图2C示意示出按照实施例、图2A的设备的第一和第二波导耦合器的截面图。

[0042] 图3A示意示出按照实施例的生物传感器的探针载体的透视图。

[0043] 图3B示意示出按照实施例的探针载体的截面图。

[0044] 图4示意示出按照实施例、具有填充材料的探针载体的截面图。

[0045] 图5A-图5D示意示出按照实施例、制作衬底上具有多个光学波导和多个波导耦合器的波导层的方法。

[0046] 图6示意示出按照实施例、包括探针载体(例如图3A所示的探针载体)的设备。

[0047] 图7A和图7B示意示出按照实施例、包括探针载体(例如图3A所示的探针载体)的设备。

[0048] 图8A示意示出按照实施例的准直仪。

[0049] 图8B示意示出按照实施例的准直仪。

[0050] 图8C和图8D各自示意示出按照实施例、光学系统可具有按照阵列所布置的多个准直仪。

[0051] 图8E示意示出按照实施例的设备，其中光学系统可具有微流体系统。

[0052] 图9A示意示出按照实施例的设备，其中微阵列中的传感器可具有信号传递层，并且微阵列中的光学系统可具有再分布层。

[0053] 图9B示意示出图9A的传感器的顶视图。

[0054] 图9C示意示出图9A的光学系统的底视图。

[0055] 图10A示意示出按照实施例的设备，其中微阵列中的传感器可具有再分布层，并且微阵列中的光学系统可具有信号传递层。

[0056] 图10B示意示出按照实施例、图10A的传感器的顶视图。

[0057] 图10C示意示出按照实施例、图10A的光学系统的底视图。

[0058] 图10D示意示出按照实施例、图10A的传感器的顶视图。

[0059] 图10E示意示出图10A的光学系统的底视图，以示出接合焊盘(其定位成连接到图10D所示的通孔)的位置。

[0060] 图10F示意示出按照实施例、图10A的传感器的顶视图。

[0061] 图10G示意示出图10A的光学系统的底视图，以示出接合焊盘(其定位成连接到图10F所示的通孔)的位置。

[0062] 图11示意示出按照实施例的系统1100，其中微阵列中的传感器可具有再分布层，其中具有例如透硅通孔(TSV)等的通孔，配置成将再分布层中的传输线电连接到与再分布层相对的侧上的接合焊盘。

[0063] 图12示意示出全内反射荧光显微镜(TIRFM)的那个系统。【具体实施方式】

[0064] 图1A示出生物传感器的探针载体100。探针载体100包括光学波导片层102。激光101从其边缘耦合到光学波导片层102。为了促进耦合，激光101从波束展开成片层。激光片层可通过仅沿一个方向展开激光束来产生。激光片层定向到光学波导片层102的边缘，以便将激光耦合到光学波导片层102中。多个探针103在光学波导片层102的表面附连到位点
105。探针103可与接触探针103的样本中的分析物110进行交互，并且该交互可在光学波导片层102中传播的激光的激发下生成信号104。光学波导片层102可放置在衬底109上。光学波导片层102和衬底109的组合可称作探针载体。

[0065] 图1B示出图1A的探针载体100的截面图。耦合到光学波导片层102中的激光101至少在探针103所附连的表面经受全内反射。光学波导片层102的这个表面外部的隐失波106能够激发与分析物110进行交互的探针103，由此生成信号104。如本文所使用的“全内反射”表示一种现象，其在传播波以比相对表面的法线的特定临界角要大的角度到达介质边界时发生。如果折射率在边界的另一侧较低，并且入射角大于临界角，则该波不能通过并且完全被反射。临界角是入射角，高于其，全内反射发生。存在全内反射的两个必要条件：入射光波从光学密集介质传播到光学较低密度介质，以及入射角必须大于或等于临界角。全内反射的一个重要作用是隐失波在边界表面之外的出现。基本上，即使整个入射波被反射回始发介质中，隐失波也在边界透入第二介质中。隐失波看来像是沿两种材料之间的边界传播，并且然后返回到光学密集介质中。隐失波的特征在于沿接口的平行方向的传播以及沿与接口垂直的方向的指数衰减。沿与接口垂直的方向的1/e穿透距离能够为数百纳米。如图1B所示，位于隐失波106的可达范围(如渐变灰色所示)之内的探针103可通过隐失波106来激发，并且生成信号104。信号可沿多种方向108来传送。信号104的强度与分析物110的量成比例。通过检测信号104的强度，能够计算感兴趣生物样本中的分析物110的量。

[0066] 图2A和图2B分别示意示出按照实施例、适合于检测分析物204的设备200的透视图和顶视图。设备200可包括光学波导201、第一波导耦合器202和第二波导耦合器203。第一波导耦合器202耦合到光学波导201的第一部分。第二波导耦合器203耦合到光学波导201的第二部分。在实施例中，第一和第二波导耦合器202和203配置成仅通过耦合到光学波导201来接收光。

[0067] 光学波导201可采取带或条的形状。光学波导201可以是笔直或曲面的。光学波导201可具有任何适当截面形状，例如矩形、正方形、三角形、半圆形或多边形。光学波导201可包括从由下列项所组成的组中选取的材料：玻璃、石英、金刚石、有机聚合物及其合成物。光学波导201可具有比水的折射率要大的折射率。

[0068] 光(例如激光)可通过光纤211(其连接到光学波导201的输入端的表面)来耦合到光学波导201中。

[0069] 第一和第二波导耦合器202和203可以是光学波导。第一和第二波导耦合器202和203的每个可具有任何适当截面形状，例如矩形、正方形、三角形、半圆形或多边形。第一和第二波导耦合器202和203的每个可包括从由下列项所组成的组中选取的材料：玻璃、石英、金刚石、有机聚合物及其合成物。第一和第二波导耦合器202和203的折射率可大于水的折射率。

[0070] 第一和第二波导耦合器202和203各自可包括具有配置成附连探针220的位点的表面。探针220的每个可从由荧光蛋白、肽、寡核苷酸、细胞、细菌和核酸所组成的组中选取。探针220的每个可包括内部发光体。位点可配置成经过物理吸收、化学交联、静电吸附、亲水交互或疏水交互来附连到探针220。

[0071] 当波导耦合器(例如202或203)与光学波导的一部分极为靠近(例如，在光学波导201中的光的几个波长之内)时，光学波导的该部分中的光的一部分能够在光学波导的表面经过隐失波来耦合到波导耦合器中(即，波导耦合器耦合到光学波导的该部分)。术语“耦合强度”定义为耦合到波导耦合器中的光的强度与光学波导的该部分中的光的强度的比率。

[0072] 如图2B所示，第一波导耦合器202以及光学波导201的第一部分可隔着第一波导耦合器202与第一部分之间的距离d1共同延伸(例如相互平行)长度L1。长度L1在图2B的示例中等于第一波导耦合器202的长度。第一波导耦合器202以第一耦合强度来耦合到光学波导201的第一部分。第一耦合强度是距离d1、长度L1和第一波导耦合器202的折射率的函数。第一耦合强度也可以是光学波导201、第一波导耦合器202以及它们之间的介质的折射率之间的差的函数。耦合到第一波导耦合器202中的光的强度取决于光学波导201的第一部分中的光的强度和第一耦合强度。

[0073] 类似地，第二波导耦合器203以及光学波导201的第二部分可隔着第二波导耦合器203与第二部分之间的距离d2共同延伸(例如相互平行)长度L2。长度L2在图2B的示例中等于第二波导耦合器203的长度。第二波导耦合器203以第二耦合强度来耦合到光学波导201的第二部分。第二耦合强度是距离d2、长度L2和第二波导耦合器203的折射率的函数。第二耦合强度也可以是光学波导201、第二波导耦合器203以及它们之间的介质的折射率之间的差的函数。耦合到第二波导耦合器203中的光的强度取决于光学波导201的第二部分中的光的强度和第二耦合强度。

[0074] 在实施例中，第一和第二波导耦合器202和203可以不一定如同图2A和图2B的示例中一样定位在光学波导201的同一侧。

[0075] 图2C示意示出按照实施例、图2A和图2B的第一和第二波导耦合器202和203的截面图。第一波导耦合器202中的光在第一波导耦合器202的表面(这里探针220附连)生成第一隐失波(如通过灰色渐层所示)。第一波导耦合器202的探针220通过第一隐失波来激发，并且在与分析物204的交互时生成第一信号。

[0076] 类似地，第二波导耦合器203中的光在第二波导耦合器203的表面(这里探针220附连)生成第二隐失波(如通过灰色渐层所示)。第二波导耦合器203的探针220通过第二隐失波来激发，并且在与分析物204的交互时生成第二信号。

[0077] 信号(例如第一信号或第二信号)的强度可取决于与波导耦合器(例如202或203)的探针220进行交互的分析物204的量以及波导耦合器的隐失波的强度。通过测量信号(例如第一信号和第二信号)的强度，可计算诸如感兴趣生物样本中的分析物的浓度和分布之类的信息。在实施例中，波导耦合器之间的隐失波(例如第一和第二隐失波)的强度的均匀性能够简化计算。

[0078] 波导耦合器(例如202或203)的隐失波(例如第一或第二隐失波)的强度是耦合到波导耦合器中的光的强度的函数。因此，第一隐失波的强度是第一耦合强度以及光学波导201的第一部分中的光的强度的函数；第二隐失波的强度是第二耦合强度以及光学波导201的第二部分中的光的强度的函数。

[0079] 当光在光学波导201内从输入端传播时，光可沿途损失强度。这个现象称作衰减(又称作传输损失)。衰减可以是光经过光学波导201所传播的距离的函数。在离开光学波导20 1的 输 入端 某 个距 离L 的 位置 的 衰减 能够 表 达为
其中，Intensity(L)是在那个位置的光的强度，以及Intensity
(0)是在输入端的强度。衰减可通过各种机制所引起：例如与光学波导中的杂质相关的吸附损失、通过光学波导上的物理应力所引起的弯曲损失等。如果衰减沿光学波导201不是均匀的，则当第一部分比第二部分更靠近输入端时，第一部分中的光的强度大于第二部分中的光的强度。耦合强度可用来补偿在第一和第二部分的不同衰减。例如，如果第一部分比第二部分更靠近输入端，则可使第一耦合强度小于第二耦合强度。第一耦合强度和第二耦合强度的调整能够通过调整长度L1和L2、折射率或者距离d1和d2来实现。例如，可通过使长度L1比长度L2要短，或者通过使距离d1比距离d2要大，来使第一耦合强度比第二耦合强度要小，如图2A、图2B和图2C所示。

[0080] 图3A示意示出按照实施例的生物传感器的探针载体300的透视图。探针载体300可具有多个设备200。探针载体300包括衬底301上的光学波导层302。光学波导层302包括多个光学波导(例如311、321和331)，其分别耦合到波导耦合器的多个编组(例如312、322和332)。波导耦合器的每个可包括具有配置成附连探针320的位点的表面。光(例如激光)可通过光纤(例如313、323和333)(其分别连接到光学波导的输入端)来耦合到光学波导中。衬底
301可以是平面或者非平面的。

[0081] 光学波导可按照任何形成(例如具有周期性的阵列或者没有周期性的集合体)来布置。光学波导可相互平行或者相互不平行。光学波导的每个可在光学上与光学波导的另一个分离。

[0082] 在实施例中，耦合到不同光学波导的波导耦合器的任何两个在光学上相互分离。例如，编组312中的任何波导耦合器在光学上与编组321或331中的任何波导耦合器分离。在实施例中，耦合到同一光学波导的波导耦合器的任何两个在光学上相互分离。

[0083] 耦合到不同光学波导的波导耦合器上的探针之间的串扰可通过有选择地接通或关断这些光学波导来降低或消除。例如，如果两个探针附连到与光学波导层302的两个不同光学波导(例如311和321)所耦合的两个波导耦合器，则耦合到两个不同光学波导其中之一(例如311)的光可关断，而耦合到两个不同光学波导的另一个(例如312)中的光保持为接通。因此，附连到与一个光学波导(例如311)(与其耦合的光被关断)所耦合的一个波导耦合器的探针不能生成观测信号，以及来自两个探针的观测信号必须通过附连到与另一光学波导(例如312)(与其耦合的光被接通)所耦合的另一波导耦合器的探针来生成。

[0084] 与同一光学波导所耦合的波导耦合器上的探针之间的串扰还可通过波导耦合器的布置来降低或消除。

[0085] 图3B示意示出按照实施例、耦合到同一光学波导311的波导耦合器的两个312A和312B的截面图。两个探针320A和320B分别附连到波导耦合器312A和312B。存在分别定位在探针320A和320B正下方的两个检测器330A和330B。检测器330A和330B配置成分别检测探针
320A和320B从与分析物的交互所生成的信号。但是，通过探针320B所生成的信号304B的部分305可朝检测器330A传播。如果部分305到达检测器330A，则串扰发生，并且检测器330A所检测的信号将被理解为来自探针320A，由此引起差错。波导耦合器312A因部分305的较大入射角而可通过全内反射来俘获部分305，并且当部分305离开波导耦合器312A时重导向部分
305离开检测器330A的检测区，由此防止与相邻探针320A的串扰。具有较小入射角的信号
304B的其他部分(例如306和307)可经过波导耦合器312B传播，并且由检测器330B来收集。

[0086] 图4示意示出按照实施例的探针载体的波导层402中的多个光学波导的截面图，波导层402处于衬底401上。多个光学波导411与多个波导耦合器412之间的空间可填充有材料499，其对来自附连到波导耦合器412的探针420与分析物的交互的信号404是不透明的。材料499可具有比光学波导411和波导耦合器412的折射率要小的折射率。

[0087] 图5A-图5D示意示出按照实施例、制作衬底上具有多个光学波导和多个波导耦合器的波导层的方法。图5A示出模具510被压入衬底501上的前体509的层中。图5B示出前体509流入模具510的凹口中。图5C示出，在模具510仍然被压靠衬底501的同时，前体509经固化以形成多个光学波导508A和多个波导耦合器508B。图5D示出模具510从衬底501释放，从而留下多个光学波导508A和多个波导耦合器508B，其布置在波导层502中。

[0088] 图6示意示出按照实施例、包括探针载体(例如图3A所示的探针载体300)的设备600。设备600包括微阵列655，其包括衬底691上的波导层699中布置的多个光学波导601、与光学波导601所耦合的波导耦合器602的多个编组、集成传感器651和光学系统685。微阵列
655可具有波导耦合器602上的多个位点656，其中具有与其附连的各种探针657。探针657可与各种分析物进行交互，并且交互可生成传感器651可检测的信号658。传感器651可具有多个像素670，其配置成检测信号658(例如颜色、强度)。像素670可具有控制电路671，其配置成控制像素670、从像素670获取数据和/或处理来自像素670的数据。像素670可布置成使得每个像素670在光学上耦合到位点656的一个或多个。衬底691对信号658是透明的。光学系统685可包括多个准直仪695，其配置成在光学上将像素670耦合到位点656。在实施例中，传感器651包括量子点。

[0089] 在实施例中，衬底691可包括氧化物或氮化物。例如，衬底691可包括玻璃。在实施例中，甚至可省略衬底691。

[0090] 在其他实施例中，其他类型的微阵列可与上述探针载体的任一种配合使用，以形成生物传感器。这类微阵列的一些示例说明如下。

[0091] 图7A和图7B示意示出按照实施例、包括探针载体(例如图3A所示的探针载体300)的设备700。如图7A和图7B所示，设备700包括微阵列755，其包括衬底791上的波导层799中布置的多个光学波导701、与光学波导701所耦合的多个波导耦合器702、集成传感器751和光学系统785，以及光学系统785可具有多个微透镜792。微透镜792可如图7A所示在衬底791中制作。备选地，微透镜792可如图7B所示在准直仪795中制作。微透镜792可配置成将探针所生成的光聚焦到准直仪795中。微透镜792可配置成把来自探针的冷发光信号的更大部分定向到与其耦合的像素中。

[0092] 在图6、图7A和图7B所示的实施例中，每个位点与准直仪之一对齐。这通过可控制作过程来实现，使得探针载体上的孔具有与微阵列中的准直仪的宽度相同的宽度，并且在探针载体与微阵列的组装期间要求探针载体与微阵列的适当对齐，以形成生物传感器设备。

[0093] 在实施例中，光学波导601或701、波导耦合器602或702、衬底691或791、微透镜792(若存在的话)以及准直仪695或795可集成在同一衬底上。

[0094] 在实施例中，准直仪695或795可配置成在光的传播方向与准直仪695或795的光轴的偏差大于阈值(例如20°、10°、5°或1°)时基本上阻止(例如阻止超过90％、99％或99.9％的)光通过。例如图6所示，信号658的一部分672可朝光学上耦合到那个位点656的像素670传播，但是另一个部分673可朝相邻像素和/或背向全部像素670散射(“光学串扰”)。准直仪695可配置成通过基本上阻止部分673经过准直仪695基本上消除光学串扰。

[0095] 在实施例中，准直仪695或795的每个从位点656之一延伸到与那一个位置在光学上耦合的像素670。

[0096] 在图8A示意所示的实施例中，准直仪695或795可具有侧壁897所包围的核心896。准直仪695或795的侧壁897可衰减(吸收)部分673。在图6的实施例中，信号658的部分673可进入准直仪695，但是可能在能够到达像素670之前到达侧壁897。能够衰减(吸收)部分673的侧壁897将基本上阻止部分673到达像素670。在实施例中，核心896可以是空隙空间。即，侧壁897包围空隙空间。

[0097] 在图8B示意所示的实施例中，侧壁897是有纹理的。例如，侧壁897与核心896(其能够是空隙空间)之间的接口898可以是有纹理的。有纹理侧壁897能够帮助进一步衰减所入射的光。

[0098] 在图8C和图8D示意所示的实施例中，光学系统885可具有按照阵列所布置的多个准直仪895。例如，光学系统885可对每个像素870具有专用准直仪895。例如，光学系统885可具有一组像素870所共享的准直仪895。准直仪895可具有任何适当截面形状，例如圆形、矩形和多边形。

[0099] 在实施例中，可通过将孔蚀刻(通过例如深反应离子蚀刻(深RIE)、激光钻孔)到衬底中，来制成准直仪895。可通过在孔的侧壁上沉积材料，来制成侧壁897。可通过填充孔来制成核心896。平面化还可用于准直仪895的制作中。

[0100] 在如图8E示意所示的实施例中，在设备800中，光学系统885可具有微流体系统850，以便向/从探针输送反应物(例如分析物和反应产物)。微流体系统850可具有储液井、储液器、沟道、阀或其他组件。微流体系统850还可具有加热器、冷却器(例如珀耳帖装置)或温度传感器。加热器、冷却器或温度传感器可位于光学系统885中，在准直仪895上方或之中。加热器、冷却器或温度传感器可位于传感器851上方或之中。设备800可用于多种测定。
例如，设备800能够用来进行实时聚合酶链式反应(例如定量实时PCR(qPCR))。实时聚合酶链式反应(实时PCR)随着反应进展而检测扩增DNA。这与传统PCR(这里在结束时检测反应产物)形成对照。一种实时PCR技术使用采用荧光团(其仅在探针与其互补序列(其能够用来量化细胞或组织中的信使RNA(mRNA)和非编码RNA)的杂化之后才发荧光)所标记的序列特定探针。

[0101] 光学系统885和传感器851可在独立衬底中制作，并且使用适当技术(例如倒装芯片接合、晶圆-晶圆直接接合或胶合)来接合在一起。

[0102] 在图9A示意所示的实施例中，在设备900中，传感器951具有信号传递层952。信号传递层952可具有多个通孔910。信号传递层952可具有通孔910周围的电绝缘材料(例如氧化硅)。光学系统985可具有再分布层989，其中具有传输线920和通孔930。传输线920将通孔930连接到接合焊盘940。当接合传感器951和光学系统985时，电连接通孔910和通孔930。图
9A所示的这个配置允许接合焊盘940定位成远离探针957。

[0103] 图9B示出图9A的传感器951的顶视图，以示出通孔910相对于像素970和控制电路971的位置。像素970和控制电路971以虚线示出，因为它们在这个视图中不是直接可见的。
图9C示出图9A的光学系统985的底视图，以示出通孔930相对于传输线920的位置(示为虚线，因为它们在这个视图中不是直接可见的)。

[0104] 在图10A示意所示的实施例中，在设备1000中，传感器951具有再分布层929。再分布层929可具有多个通孔910和多个传输线920。再分布层929可具有通孔910和传输线920周围的电绝缘材料(例如氧化硅)。通孔910将控制电路971电连接到传输线920。光学系统985可具有层919，其中具有接合焊盘940。再分布层929还可具有通孔930，其在接合传感器951和光学系统985时将传输线920电连接到接合焊盘940。接合焊盘940可具有通过层919中内埋的导线所连接的两个部分。图10A所示的这个配置允许接合焊盘940定位在与探针载体的相对侧上。

[0105] 图10B示出按照实施例、图10A的传感器951的顶视图，以示出通孔910、通孔930和传输线920相对于像素970和控制电路971的位置。像素970、控制电路971和传输线920以虚线示出，因为它们在这个视图中不是直接可见的。图10C示出图10A的光学系统985的底视图，以示出接合焊盘940(其定位成连接到图10B所示的通孔930)的位置。接合焊盘940可具有通过层919中内埋的导线所连接的两个部分。

[0106] 图10D示出按照实施例、图10A的传感器951的顶视图，以示出通孔910、通孔930和传输线920相对于像素970和控制电路971的位置。像素970、控制电路971和传输线920以虚线示出，因为它们在这个视图中不是直接可见的。像素970可逐列读出。例如，来自一个970的信号可存储在与那个像素970关联的控制电路971的寄存器中；信号可逐列连续偏移，并且最终经过通孔930偏移到其他处理电路。图10E示出图10A的光学系统985的底视图，以示出接合焊盘940(其定位成连接到图10D所示的通孔930)的位置。接合焊盘940可具有通过层919中内埋的导线所连接的两个部分。

[0107] 图10F示出按照实施例、图10A的传感器951的顶视图，以示出通孔910、通孔930和传输线920相对于像素970和控制电路971的位置。像素970、控制电路971和传输线920以虚线示出，因为它们在这个视图中不是直接可见的。像素970可逐个像素来读出。例如，来自一个970的信号可存储在与那个像素970关联的控制电路971的寄存器中；信号可逐个像素连续偏移，并且最终经过通孔930偏移到其他处理电路。图10G示出图10A的光学系统985的底视图，以示出接合焊盘940(其定位成连接到图10F所示的通孔930)的位置。接合焊盘940可具有通过层919中内埋的导线所连接的两个部分。

[0108] 在图11示意所示的实施例中，在系统1100中，传感器1151具有再分布层1129。再分布层1129可具有多个通孔1110和多个传输线1120。再分布层1129可具有通孔1110和传输线1120周围的电绝缘材料(例如氧化硅)。通孔1110将控制电路1171电连接到传输线1120。再分布层1129还可具有通孔1130(例如透硅通孔(TSV))，其将传输线1120电连接到与再分布层1129相对侧上的接合焊盘1140。图11所示的这个配置允许接合焊盘1140定位在与探针载体的相对侧上。

[0109] 设备200可集成到全内反射荧光显微镜(TIRFM)中。TIRFM具有透镜1220，其可定位在与探针相对的衬底209的侧面上，如图12所示。透镜1220可浸入油滴1210中，以增加数值孔径。准直仪(例如695)可省略，因为TIRFM的光学系统可配置成例如通过光瞳平面的孔径来阻挡与光轴不平行的光。

[0110] 虽然本文公开了各个方面和实施例，但是其他方面和实施例对本领域的技术人员将是显而易见的。本文所公开的各个方面和实施例是为了便于说明而不是要进行限制，其中真实范围和精神通过以下权利要求书来指示。