一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法转让专利
申请号 : CN202010274738.2
文献号 : CN111297799B
文献日 : 2021-12-03
发明人 : 邱利焱 , 薛佳平 , 郑程
申请人 : 浙江大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,由多肽蛋白类药物、用于预先和多肽蛋白类药物复合的复合试剂和温敏聚合物水溶液制成;
所述复合试剂为鱼精蛋白与金属盐的组合物、鱼精蛋白与磷酸钠盐及氯化钙的组合物、鱼精蛋白与碳酸钠及氯化钙的组合物、鱼精蛋白或者月桂酰精氨酸乙酯;
所述金属盐为药学上可接受的且水溶液中解离为二价金属阳离子的金属盐;所述的二价金属阳离子为锌离子;
所述温敏聚合物为PLA‑PEG‑PLA、PLGA‑PEG‑PLGA中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述鱼精蛋白的用量为缓释组合物制剂重量的0.1%~5%;
和/或,所述金属盐的用量为缓释组合物制剂重量的0.1%~10%;
或者,所述磷酸钠盐及氯化钙的总用量为缓释组合物制剂重量的0.5%~7.5%;其中,磷酸钠盐与氯化钙的重量比为1:2~4;
或者,所述碳酸钠及氯化钙的总用量为缓释组合物制剂重量的0.5%~7.5%;其中,碳酸钠与氯化钙的重量比为1:2~4;
或者,所述月桂酰精氨酸乙酯的用量为缓释组合物制剂重量的0.5%~5%。
3.根据权利要求1或2所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述金属盐为醋酸锌;所述醋酸锌的用量为缓释组合物制剂重量的0.1%~3%。
4.根据权利要求1或2所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述磷酸钠盐为磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
5.根据权利要求1所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述多肽蛋白类药物的用量为缓释组合物制剂重量的0.1%~5%。
6.根据权利要求1或5所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述多肽蛋白类药物包括胰岛素、干扰素、卵清蛋白、重组人生长激素、胰高血糖素样肽、免疫球蛋白、程序性死亡受体1、细胞程式死亡‑配体中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述温敏聚合物水溶液的最低临界溶解温度为20℃~35℃。
8.根据权利要求1所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述温敏聚合物水溶液的重量百分浓度为10%~30%。
9.根据权利要求1所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂,其特征在于,所述温敏聚合物中PEG嵌段的数均分子量为1000~2000,重量百分比为20%~40%,PLA或PLGA嵌段的数均分子量为1000~2000,重量百分比为60%~80%,PLGA嵌段中LA与GA的摩尔比为1~3:
1。
10.根据权利要求1~9任一项所述的多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)向多肽蛋白类药物水溶液中滴加复合试剂水溶液,混合均匀,得到多肽蛋白类药物复合物混悬液,离心去除上清液或冻干得到多肽蛋白类药物复合物;
(2)将温敏聚合物水溶液与步骤(1)中的多肽蛋白类药物复合物混合均匀,得到多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂。
说明书 :
一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法
技术领域
背景技术
统、心血管等疾病的治疗。然而,多数多肽蛋白药物需要多次甚至长期给药,采用普通注射
剂治疗,患者的顺应性很差。因此,通过药物缓释技术延长药物释放时间以减少给药次数、
提高用药顺应性一直是多肽蛋白类药物研发的关键。目前上市的多肽蛋白缓释制剂均采用
微球作为载体,使药物缓慢释放1周~4周,显著改善了该类药物的用药顺应性,但是微球制
剂存在制备工艺复杂、影响药物活性、药物释放控制困难等问题。近年来,原位温敏凝胶注
射剂逐渐成为一种新型的多肽蛋白药物缓释剂型。
射剂从液态转变成半固体水凝胶,从而使药物缓慢释放。原位温敏凝胶注射剂具有载药工
艺简单、保持药物稳定性、组织相容性良好等优点,且在给药部位的滞留时间长,起到了药
物储库的作用,可延缓药物释放。目前报道的用于多肽蛋白类药物缓释的温敏聚合物有若
干种类,包括天然高分子体系(如羟丙基甲基纤维素(HMPC)和壳聚糖等多糖及其与盐的组
合)和合成高分子体系(包括聚(N‑异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)等不可降解聚合物和聚乳酸‑
聚乙二醇‑聚乳酸(PLA‑PEG‑PLA)、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物‑聚乙二醇‑聚乳酸‑羟基乙酸共
聚物(PLGA‑PEG‑PLGA)等可降解聚合物)。
较快,不能满足药物缓释长效的需求。现有技术,如中国专利申请CN108653197A公布的一种
羧甲基壳聚糖季铵盐温敏凝胶及制备方法,所得到的温敏凝胶的凝胶化温度与人体温度相
同,凝胶化时间极短且抗菌性能显著,但其药物缓释性能较差,因而应用范围局限于皮肤创
面等部位。
骨架结构强度较好,材料的温敏性、降解性和最低临界溶解温度(LCST)等均可以根据需要
进行调控。 是MacroMed公司开发的温敏原位凝胶产品,其所用的温敏凝胶材料为低
分子量的PLGA‑PEG‑PLGA;该凝胶系统可以实现1周~6周的缓释功能,具备开发成缓释注射
剂的基础。然而研究发现, 也存在突释和凝胶调节受限等问题。中国专利
ZL200910049664.6公开了由两种或两种以上PLGA‑PEG‑PLGA嵌段共聚物组成的混合凝胶具
有单一聚合物凝胶所不具有的温敏特性,可以更加灵活地调节凝胶的LCST、降解速度等性
质。但由于温敏凝胶的水性环境,多肽蛋白等水溶性药物很容易通过内部通道扩散,从而造
成突释,限制了其应用。公告号CN103622902B的中国专利公开了一种温敏凝胶药物制剂,其
采用由金属盐、糖类物质以及注射药用的亲水性聚合物中的一种或多种组成的辅料来降低
水溶性药物的突释,达到缓释目的。其采用至少两种温敏聚合物共混以及通过多种辅料的
添加实现对凝胶释放的微调,制剂的设计相对复杂。
发明内容
释,从而减少注射给药次数,提高患者的用药顺应性。
蛋白类药物的精确可控缓释。
白、月桂酰精氨酸乙酯这五种复合试剂中的一种。所选用的复合试剂与温敏聚合物具有协
同增效作用,能够显著改善多肽蛋白类药物缓释制剂的缓释效果,缓释速率平稳,长时间维
持有效的治疗浓度,从而实现多肽蛋白类药物的精确可控缓释。
量;温敏聚合物主要利用其温度响应性相转变,在体温条件下自动转化为水凝胶,且与复合
试剂协同增效,缓慢释放药物,降低给药次数,提高患者的用药顺应性,其用量以多肽蛋白
类药物的用量和复合试剂的用量来选择。
0.1%~3%,进一步优选为0.1%~0.5%。该用量范围能够更好的保证醋酸锌与多肽蛋白
类药物的完全复合,且协同增效作用更强。
所形成的磷酸钙(Ca3(PO4)2)与多肽蛋白类药物的有效复合,且协同增效作用更强。进一步
优选:所述磷酸钠盐的用量为缓释组合物制剂重量的1%~2.2%;所述氯化钙的用量为缓
释组合物制剂重量的4%~6%。所述磷酸钠盐优选磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
的碳酸钙与多肽蛋白类药物的有效复合,且协同增效作用更强。进一步优选:所述碳酸钠的
用量为缓释组合物制剂重量的1%~2%;所述氯化钙的用量为缓释组合物制剂重量的4%
~6%。
合,且协同增效作用更强。
围内的维持,同时降低高浓度药物给机体造成副反应可能性。
(GLP)、胰高血糖素样肽类似物、免疫球蛋白(IgG)、程序性死亡受体1(PD‑1)、细胞程式死
亡‑配体(PD‑L1)等中的一种或两种以上;可采用市售产品或根据现有制备方法制备得到。
嵌段中乳酸单元(LA)与羟基乙酸单元(GA)的摩尔比为1~3:1。本发明选用的分子量范围、
嵌段比例的温敏聚合物的水溶液的最低临界溶解温度为20℃~35℃,能够实现温敏水凝胶
的常温制备和体温条件下的快速凝胶化。这类温敏聚合物的温度响应性相转变,在体温条
件下自动转化为水凝胶,且与复合试剂协同增效更显著,缓慢释放药物,降低给药次数,提
高患者的用药顺应性。进一步优选,所述温敏聚合物为PLGA‑PEG‑PLGA,其中PEG嵌段的数均
分子量为1000~1450,重量百分比为29.4%~32.6%,PLGA嵌段的数均分子量为1200~
1500,重量百分比为67.4%~70.6%,PLGA嵌段中LA与GA的摩尔比为3:1。
凝胶,缓慢释放药物,降低给药次数,提高患者的用药顺应性。
复合多肽蛋白类药物,温敏聚合物与复合试剂具有协同增效作用,能够有效降低多肽蛋白
类药物突释,进一步显著提高药物缓释效果,并保持多肽蛋白类药物的稳定性,缓释速率平
稳,长时间维持有效的治疗浓度,从而实现多肽蛋白类药物的精确可控缓释。
附图说明
具体实施方式
术人员在没有做出创造性劳动条件的情况下所获得的所有其它实施例,均属于本发明保护
的范围。
水,室温磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精密称
取1mg重组人生长激素(rhGH),加0.3ml水溶解,得到rhGH水溶液;精密称取1mg鱼精蛋白(东
京化成工业株式会社(TCI)),加0.3ml水溶解,得到鱼精蛋白水溶液;在磁力搅拌条件下,将
鱼精蛋白水溶液逐滴加入到rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH复
合物的混悬液离心,移除上清液,即得到rhGH复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混
合均匀即得rhGH缓释组合物,其中rhGH和鱼精蛋白占rhGH缓释组合物重量比分别为0.1%、
0.1%。
水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为20℃。精密称
取1mg的重组人生长激素,加0.3ml水溶解,得到rhGH水溶液;精密称取1mg的鱼精蛋白(东京
化成工业株式会社(TCI)),加0.3ml的水溶解,得到鱼精蛋白水溶液;将鱼精蛋白水溶液逐
滴加入到搅拌下的rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH复合物的混
悬液离心,移除上清液,即得到rhGH复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀即
得rhGH缓释组合物,其中rhGH和鱼精蛋白占rhGH缓释组合物重量比分别为0.1%、0.1%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取1mg的重组人生长激素,加0.3ml水溶解,得到rhGH水溶液;精密称取1mg的醋酸锌,加
0.3ml的水溶解,得到醋酸锌水溶液;精密称取1mg的鱼精蛋白(东京化成工业株式会社
(TCI)),加0.3ml的水溶解,得到鱼精蛋白水溶液;将醋酸锌水溶液和鱼精蛋白水溶液分别
逐滴加入到搅拌下的rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH复合物的
混悬液离心,移除上清液,即得到rhGH复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀
即得rhGH缓释组合物,其中rhGH、鱼精蛋白和醋酸锌占rhGH缓释组合物重量比分别为
0.1%、0.1%、0.1%。
PLGA1500‑PEG1450‑PLGA1500(均为数均分子量,PEG嵌段的重量百分比为32.6%,PLGA嵌段
的重量百分比为67.4%,LA/GA的摩尔比为3:1)之外,其余操作同实施例3,得到rhGH缓释组
合物,其中rhGH、鱼精蛋白和醋酸锌占rhGH缓释组合物重量比分别为0.1%、0.1%、0.1%。
比分别为0.5%、0.5%、0.5%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取5mg的重组人生长激素,加0.30ml水溶解,得到rhGH水溶液;精密称取1mg的鱼精蛋白
(东京化成工业株式会社(TCI)),加0.30ml的水溶解,得到鱼精蛋白水溶液;将鱼精蛋白水
溶液逐滴加入到搅拌下的rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH复合
物的混悬液冻干得到rhGH复合物冻干粉。将rhGH复合物冻干粉与温敏聚合物水溶液混合均
匀得到rhGH缓释组合物,其中rhGH和鱼精蛋白占rhGH缓释组合物重量比分别为0.5%、
0.1%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取3mg重组人生长激素,溶解于8mL水中,得到rhGH水溶液;精密称取3mg鱼精蛋白(东京
化成工业株式会社(TCI)),溶解于8mL水中,得到鱼精蛋白水溶液。将鱼精蛋白水溶液逐滴
加入到rhGH水溶液中,剧烈搅拌5分钟,随后慢速搅拌1.5小时得到鱼精蛋白‑rhGH复合物溶
液。向鱼精蛋白‑rhGH复合物溶液中加入2mL70mM NaH2PO4(16.8mg)水溶液,再逐滴加入
2mL250mMCaCl2(55.5mg)水溶液,剧烈搅拌10分钟,随后慢速搅拌1小时,最后离心得到rhGH
复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀得到rhGH缓释组合物。其中rhGH、鱼精
蛋白、NaH2PO4和CaCl2占rhGH缓释组合物重量比分别为0.28%、0.28%、1.56%、5.15%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取3mg重组人生长激素,溶解于8mL水中,得到rhGH水溶液;精密称取3mg鱼精蛋白(东京
化成工业株式会社(TCI)),溶解于8mL水中,得到鱼精蛋白水溶液。将鱼精蛋白水溶液逐滴
加入到rhGH水溶液中,剧烈搅拌5分钟,随后慢速搅拌1.5小时得到鱼精蛋白‑rhGH复合物溶
液。向鱼精蛋白‑rhGH复合物溶液中加入2mL70mMNa2HPO4(19.9mg)水溶液,再逐滴加入
2mL250mMCaCl2(55.5mg)水溶液,剧烈搅拌10分钟,随后慢速搅拌1小时,最后离心得到rhGH
复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀得到rhGH缓释组合物。其中rhGH、鱼精
蛋白、Na2HPO4和CaCl2占rhGH缓释组合物重量比分别为0.28%:0.28%:1.84%、5.13%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取3mg重组人生长激素,溶解于8mL水中,得到rhGH水溶液;精密称取3mg鱼精蛋白(东京
化成工业株式会社(TCI)),溶解于8mL水中,得到鱼精蛋白水溶液。将鱼精蛋白水溶液逐滴
加入到rhGH水溶液中,剧烈搅拌5分钟,随后慢速搅拌1.5小时得到鱼精蛋白‑rhGH复合物溶
液。向鱼精蛋白‑rhGH复合物溶液中加入2mL70mM(mmol/L)Na2CO3(14.8mg)水溶液,再逐滴加
入2mL250mMCaCl2(55.5mg)水溶液,剧烈搅拌10分钟,随后慢速搅拌1小时,最后离心得到
rhGH复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀得到rhGH缓释组合物。其中rhGH、
鱼精蛋白、Na2CO3和CaCl2占rhGH缓释组合物重量比分别为0.28%、0.28%、1.38%、5.16%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取1mg重组人生长激素,加0.30ml水溶解,得到rhGH水溶液;精密称取10mg的月桂酰精
氨酸乙酯,加0.30ml的水溶解,得到月桂酰精氨酸乙酯水溶液;将月桂酰精氨酸乙酯水溶液
逐滴加入到搅拌下的rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH复合物的
混悬液离心得到rhGH复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀得到rhGH缓释组
合物。其中rhGH和月桂酰精氨酸乙酯占rhGH缓释组合物重量比分别为0.1%、1%。
rhGH缓释组合物重量比分别为0.28%:0.28%:2.12%、5.12%。
鱼精蛋白水溶液逐滴加入到搅拌下的rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;
将rhGH复合物的混悬液离心,移除上清液,即得到rhGH复合物。rhGH和鱼精蛋白占rhGH复合
物的混悬液的重量比为0.5%、0.1%。
株式会社(TCI)),加0.33ml的水溶解,得到鱼精蛋白水溶液;将醋酸锌水溶液和鱼精蛋白水
溶液分别逐滴加入到搅拌下的rhGH水溶液中,混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH
复合物的混悬液离心,移除上清液,即得到rhGH复合物。rhGH、醋酸锌和鱼精蛋白占rhGH复
合物的混悬液的重量比为0.5%、0.1%、0.1%。
离子水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精
密称取5mg的重组人生长激素,与温敏聚合物水溶液混合均匀,配制成rhGH占缓释组合物重
量比为0.5%的缓释组合物。
水,15℃磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为20℃。精密称
取5mg的重组人生长激素,与温敏聚合物水溶液混合均匀,配制成rhGH占缓释组合物重量比
为0.5%的缓释组合物。
水,室温磁力搅拌下溶解,得到浓度为20%(w/w)的温敏聚合物水溶液,LCST为32℃。精密称
取1mg重组人生长激素,加0.3ml水溶解,得到rhGH水溶液;精密称取1mg醋酸锌,加0.3ml水
溶解,得到醋酸锌水溶液;在磁力搅拌条件下,将醋酸锌水溶液逐滴加入到rhGH水溶液中,
混合均匀,得到rhGH复合物的混悬液;将rhGH复合物的混悬液离心,移除上清液,即得到
rhGH复合物。将rhGH复合物与温敏聚合物水溶液混合均匀即得缓释组合物,其中rhGH和醋
酸锌占缓释组合物的重量比分别为0.1%、0.1%。
PLGA1500‑PEG1450‑PLGA1500(均为数均分子量,PEG嵌段的重量百分比为32.6%,PLGA嵌段
的重量百分比为67.4%,LA/GA的摩尔比为3:1)之外,其余操作同对比例5,得到缓释组合
物,其中rhGH和醋酸锌占缓释组合物重量比分别为0.1%、0.1%。
10mL pH 7.4磷酸盐缓冲液,将透析管置于恒温摇床中,恒温摇床参数设置:温度37℃,转速
100rpm。分别于不同时间点从药物释放体系中精确吸取磷酸盐缓冲液2ml,然后向释放体系
中补加相同体积的磷酸盐缓冲液释放介质。所取样品中的多肽蛋白药物浓度用高效液相法
(例如中国药典2015版)检测,实验结果见图1‑图4和表2。
象,缓释效果优异,缓释速率平稳,6天及20天的累计释放量均明显低于其相应的对比例制
剂;温敏聚合物材料相同的实施例1、实施例3、实施例4、实施例5、实施例7、实施例8、实施例
9和实施例10分别与对比例3、对比例5比较,实施例制剂的缓释速率平稳,明显优于对比例
制剂,实施例制剂6天的累计释放量均显著低于对比例制剂(P<0.05),实施例制剂20天的累
计释放量(长效缓释)均显著低于对比例制剂(P<0.05);实施例11、实施例12、实施例13、实
施例14和实施例15分别与对比例3比较,实施例制剂的释放明显比对比例制剂的释放减缓
了,实施例制剂的释放速率明显比对比例制剂的释放速率更平稳,实施例制剂6天的累计释
放量均显著低于对比例制剂(P<0.05),实施例制剂20天的累计释放量(长效缓释)显著低于
对比例制剂(P<0.05);温敏聚合物材料相同的实施例2和实施例6与对比例4、对比例6比较,
实施例制剂的缓释速率平稳,明显优于对比例制剂,实施例制剂6天的累计释放量均显著低
于对比例制剂(P<0.05),实施例制剂20天的累计释放量均显著低于对比例制剂(P<0.05)。
其中对比例1和对比例2在1天内的累计释放量均超过80%,对比例3、对比例4、对比例5和对
比例6由于形成了温敏凝胶,能够延长蛋白的释放,但缓释速率不够平稳。而本发明加入复
合试剂进行复合制备得到的实施例1‑15缓释组合物制剂与对比例制剂相比,缓释效果更加
优异,能够显著改善多肽蛋白类药物缓释制剂的缓释效果,缓释速率平稳,主要是基于温敏
聚合物与复合试剂的协同增效作用,从而实现多肽蛋白类药物的精确可控缓释,且能够有
效降低突释。
生长激素ELISA试剂盒进行测试,得到药时曲线。对照组为对比例5制备的缓释组合物,皮下
注射剂量300μl。实验结果见图5。
growth hormone poly(lactic‑co‑glycolic acid)(PLGA)microspheres provide a long
lasting effect."Journal of Controlled Release49.2‑3(1997):193‑205.)。实验结果
表明本发明实施例组合物能够实现生长激素在动物体内的可控缓释,较优的缓释效果为实
施例3和实施例4,可以维持血药浓度在5ng/ml水平以上长达14天,能长时间维持有效的治
疗浓度,能够达到有效的临床治疗效果。实施例1可以维持血药浓度在5ng/ml水平以上的天
数在14天,实施例2、5、6、7、10、11、12、13、14和15可以维持血药浓度在5ng/ml水平以上的天
数在7天‑10天,也能长时间维持有效的治疗浓度,能够达到有效的临床治疗效果。作为对
照,对比例5(温敏凝胶与生长激素/锌复合物的组合)在大鼠体内的有效浓度维持释放2‑3
天后就降低至治疗浓度以下,不能长时间维持有效的治疗浓度。多肽蛋白类药物在动物体
内的释放受到凝胶孔径和复合物稳定性的影响,本发明采用复合试剂与生长激素的结合能
够改变生长激素的解离行为,因而能够显著延长人生长激素在动物体内的缓释效果。
作用,同时温敏聚合物与复合试剂的协同增效作用,因而能够显著延长多肽蛋白类药物在
动物体内的缓释效果,缓释速率平稳。在不影响多肽蛋白类药物药效的前提下实现多肽蛋
白类药物的精确可控缓释,有效降低药物的注射给药次数,提高患者的顺应性,并且长时间
维持有效的治疗浓度。本发明制备方法中参数的变化并不影响多肽蛋白类药物的缓释组合
物制剂的制备,因此本发明制备方法中任意参数的组合均可实现多肽蛋白类药物的缓释组
合物制剂的制备。在此不再赘述。