本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法。本发明含有泊洛沙姆、右旋糖酐、奥利司他、崩解剂等。本发明胶囊制备工艺简单，解决奥利司他制备、存储过程中的稳定性不高，溶出度较低的问题；本发明制备工艺简单，制得的奥利司他胶囊最终溶出度较高，并且稳定性好。
1.一种奥利司他胶囊，其特征在于，所述的奥利司他胶囊由奥利司他层、缓释包衣层组成，其中所述的奥利司他层包括泊洛沙姆、右旋糖酐、奥利司他、崩解剂以及粘合剂，其中：奥利司他 1份，泊洛沙姆 1‑3份，右旋糖酐 1‑10份，崩解剂 0.1‑1份，粘合剂 0.01‑0.5份；
缓释包衣层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，其中重量份计算，所述的缓释包衣包括缓释材料5‑20份、增塑剂0.5‑5份、致孔剂1‑10份、抗粘剂0.2‑1.2份、纯化水50‑120份；
所述的缓释材料选自单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮其中的一种或多种；所述的致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇一种；所述的增塑剂选自十二烷基磺酸钠、蓖麻油、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三正丁酯中的一种或几种；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种；
1）奥利司他原料和右旋糖酐溶于枸橼酸‑枸橼酸钠的缓冲液中，旋转蒸干，再加入泊洛沙姆、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
3）流化床干燥，物料温度保持在23 28℃，雾化压力在0.1 0.2MPa，包衣，将制得的微丸~ ~
2.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述的奥利司他层，以重量份计算，含有以下成分：
3.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述缓释材料选自单硬脂酸甘油酯，抗粘剂选自微粉硅胶，致孔剂选自聚乙二醇4000，增塑剂选自十二烷基磺酸钠。
4.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述缓释包衣的包衣增重5‑15%。
5.如权利要求4所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述缓释包衣的包衣增重为8%。
6.一种制备权利要求1‑5任意一项所述奥利司他胶囊的方法，其特征在于，所述的方法含有以下步骤：
1）奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0‑6.5的枸橼酸‑枸橼酸钠的缓冲液中，旋转蒸干，再加入泊洛沙姆、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
3）流化床干燥，物料温度保持在23 28℃，雾化压力在0.1 0.2MPa，包衣，将制得的微丸~ ~
7.如权利要求6所述的奥利司他胶囊的方法，其特征在于，步骤1）的制备方法为：奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0‑6.5的枸橼酸‑枸橼酸钠的缓冲液中，40‑50℃旋转蒸干，再加入泊洛沙姆、崩解剂混合均匀，1.0%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液适量制软材。
8.如权利要求6所述的奥利司他胶囊的方法，其特征在于，步骤2）的制备方法为：将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800rpm，滚圆时间2.5min，过筛，取20 50目的微丸，流化床干燥，设定烘干温度45‑55℃，干燥20 25min。
9.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述的崩解剂选自羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素中的一种。
一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种口服的化学药物缓释制剂，具体涉及一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法。
背景技术
[0002] 奥利司他是目前是唯一一个可用于未成年的减肥药物，也是第一个可用于非中枢神经系统减肥药物。该药的原研厂家由美国罗氏制药研发，首先在新西兰上市，商品名
Xenical®，1999年在美国上市。2009年我国批准奥利司他胶囊进口，目前国内还有山东新
时代药业等企业奥利司他胶囊和片剂在上市销售。
[0003] 一般认为，摄入脂肪过多的是引起肥胖的主要原因。因此，通过药物控制脂肪酶对甘油三酯的消化就成为行之有效的减肥途径。奥利司提可通过选择性抑制胃肠道胰脂肪酶
的作用，进而减少饮食中脂肪的吸收达30%，从而减轻体重。
[0004] 奥利司他为白色或类白色，结晶性粉末；在甲醇、乙醇中极易溶解，在三氯甲烷中易溶，在水中几乎不溶；熔点42℃～46℃。化学名：（S）‑2‑甲酰氨‑4‑甲基‑戊酸（S）‑1‑
[[（2S，3S）‑3‑已基‑4‑氧‑氧杂环丁基]甲基]‑十二烷基酯，分子式：C29H53NO5，分子量：
495.75；结构式：
[0005]
[0006] CN201811027763.X涉及一种奥利司他软胶囊及其制备方法，内容物主要由奥利司他、聚山梨酯80和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组成；胶片由鱼明胶、甘油和纯化水组成。
[0007] CN201110370659.2公开了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，该制剂含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所
述的奥利司他包衣层后制备而成。
[0008] CN201010005285.X公开了一种含有奥利司他环糊精包合物的片剂，该片剂由奥利司他环糊精包合物、崩解剂以及其他药学上可接受的辅料组成。
[0009] CN201710321107.X公开了一种含有奥利司他的减肥片剂，利用低温热熔挤出和切割工艺，用于制备奥利司他片剂。
[0010] CN201310032613.9选用超临界技术进行微粉化原料，同时将奥利司他表面涂覆一层惰性材料，成功地解决了现有技术制备的制剂溶出度较低的问题，以及解决了压片过程
中粘冲问题。
[0011] CN201310753213.7采用低于10℃的含水溶剂作为润湿剂，解决了制粒过程中奥利司他的稳定性，但在颗粒干燥、胶囊充填或压片过程中仍会导致粘冲和奥利司他降解。
[0012] CN201710321107.X，将奥利司他原料经‑5℃～0℃低温研磨，制成的口服固体制剂溶出度高。
发明内容
[0013] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出高、稳定高的奥利司他胶囊。
[0014] 具体而言，本发明是这样的。
[0015] 本发明所述的奥利司他胶囊它由奥利司他层、缓释包衣组成，其中所述的奥利司他层包括泊洛沙姆、右旋糖酐、奥利司他、崩解剂以及粘合剂；缓释包衣包括缓释材料、增塑
剂、致孔剂、抗粘剂。
[0016] 进一步地，本发明所述的奥利司他层，以重量份计算，含有以下成分：
[0017] 奥利司他 1份
[0018] 泊洛沙姆 1‑3份
[0019] 右旋糖酐 1‑10份
[0020] 崩解剂 0.1‑1份
[0021] 粘合剂 0.01‑1份
[0022] 进一步优选为：
[0023] 奥利司他 1份
[0024] 泊洛沙姆 1.5份
[0025] 右旋糖酐 2.5份
[0026] 崩解剂 0.2份
[0027] 粘合剂 0.05份。
[0028] 所述的缓释包衣包括缓释材料5‑20份、增塑剂0.5‑5份、致孔剂1‑10份、抗粘剂0.2‑1.2份、纯化水50‑120份；进一步优选为缓释材料15.5份、增塑剂2.0份、致孔剂4000 4
份、抗粘剂1份、纯化水82.5份。
[0029] 所述的缓释材料选自单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮其中的一种或多种；所述的致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇一种；所述的
增塑剂选自十二烷基磺酸钠、蓖麻油、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三正丁酯中的
一种或几种；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种。
[0030] 所述缓释材料为单硬脂酸甘油酯、抗粘剂为微粉硅胶，致孔剂选自聚乙二醇4000，增塑剂十二烷基磺酸钠。
[0031] 所述缓释包衣的包衣增重5‑15%，优选为8%。
[0032] 一种制备奥利司他胶囊的方法，所述的方法含有以下步骤：
[0033] 1）奥利司他原料和右旋糖酐溶于的缓冲液中，旋转蒸干，在加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
[0034] 2）将软材于挤出滚圆机制备微丸；
[0035] 3）流化床干燥，物料温度保持在23 28℃，雾化压力一般在0.1 0.2MPa，包衣，将制~ ~
得的微丸装入硬胶囊。
[0036] 所述步骤1）的制备方法为：奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0‑6.5的枸橼酸‑枸橼酸钠的缓冲液中，40‑50℃旋转蒸干，再加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，1.0%羟丙甲纤
维素30%乙醇溶液适量制软材。使用枸橼酸‑枸橼酸钠的缓冲液进行作为溶解剂最终制备获
得的胶囊剂的稳定性显著提升。
[0037] 所述步骤2）的制备方法为：将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800pm，滚圆时间2.5min，过筛，取20 50目的微丸，流化床干燥，
~
设定烘干温度45‑55℃，干燥20 25min。
~
[0038] 崩解剂选自羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素中
的一种。
[0039] 与现有技术相比，制备的奥利司他胶囊制备工艺简单，制成制剂的稳定性好，溶出迅速。
具体实施例
[0040] 以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是
本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方
案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0041] 本发明中使用的材料均达到药用级别。
[0042] 实施例1：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）
[0043] 奥利司他 120g
[0044] 泊洛沙姆 180g
[0045] 右旋糖酐 300g
[0046] 崩解剂 24g
[0047] 粘合剂 6g。
[0048] 制备工艺：
[0049] 1）的制备方法为：奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0的枸橼酸‑枸橼酸钠的缓冲液中，40‑50℃旋转蒸干，再加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，1.0%羟丙甲纤维素30%乙醇
溶液适量制软材。
[0050] 2）的制备方法为：将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800pm，滚圆时间2.5min，过筛，取20 50目的微丸，流化床干燥，设定烘干
~
温度50℃，干燥20 25min。
~
[0051] 3）流化床干燥，物料温度保持在23 28℃，雾化压力一般在0.1MPa，包衣，将制得的~
微丸装入硬胶囊。
[0052] 其中包衣的处方为：单硬脂酸甘油酯15.5g、微粉硅胶为2.0g，聚乙二醇4000 4g，十二烷基磺酸钠1g以及水。
[0053] 实施例2：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）
[0054] 奥利司他 120g
[0055] 泊洛沙姆 120g
[0056] 右旋糖酐 120g
[0057] 崩解剂 12g
[0058] 粘合剂 0.6g。
[0059] 制备工艺和包衣同实施例1。
[0060] 实施例3：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）
[0061] 奥利司他 120g
[0062] 泊洛沙姆 360g
[0063] 右旋糖酐 1200g
[0064] 崩解剂 120g
[0065] 粘合剂 60g。
[0066] 制备工艺和包衣同实施例1。
[0067] 对比实施例1：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）
[0068] 奥利司他 120g
[0069] 羟丙基纤维素 180g
[0070] 右旋糖酐 300g
[0071] 崩解剂 24g
[0072] 粘合剂 6g。
[0073] 制备工艺和包衣同实施例1。
[0074] 对比实施例2：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）
[0075] 奥利司他 120g
[0076] 泊洛沙姆 180g
[0077] 崩解剂 24g
[0078] 粘合剂 6g。
[0079] 制备工艺和包衣同实施例1。
[0080] 对比实施例3：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）
[0081] 奥利司他 120g
[0082] 泊洛沙姆 100g
[0083] 右旋糖酐 100g
[0084] 崩解剂 24g
[0085] 粘合剂 6g。
[0086] 制备工艺和包衣同实施例1。
[0087] 验证实施例
[0088] 1）累积溶出度释放实验
[0089] 释放度照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第一法）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈‑水‑磷酸（86:14:
0.05），流速：1.5mL/min，检测波长：200nm，进样量：120μL。理论板数按奥利司他峰计算不低
于3000。以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，取各实施
例于放样1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、14小时取溶液适量，离心，取上清液作为供试
品溶液；并及时补充相同温度和体积的溶出介质；另取奥利司他对照品适量，精密称定，加
乙腈‑水溶解定量稀释成0.28mg/ml的溶液，精密量取1ml，至50ml量瓶中，溶出介质稀释至
刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色
谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊的累积释放度。
[0090] 表1 各实施例的体外累积释放度
[0091]
[0092] 2）有关物质试验
[0093] 色谱柱：Agilent XDB C（8 250mm×4.6 mm，3μm），流动相：乙腈‑水‑磷酸（86:14:0.05），流速：1.5mL/min，检测波长：200nm，进样量：50μL。理论板数按奥利司他峰计算不低
于3000。
[0094] 分别于0个月、加速六个月（在温度40°C±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月）取各实施例和对比例制备的样品细粉适量（约相当于奥利司他25mg），精密称定，置50mL
量瓶中，加乙腈超声溶解并稀释至刻度，摇匀，置玻璃离心管中离心，取上清液作为供试品
溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶
液进样，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％。再精密量取供试
品溶液与对照溶液分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图
中如有杂质峰（扣除辅料峰），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍
（0.2％），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0％）。
[0095] 表2有关物质（%）
[0096]
[0097] 3）包衣种类和重量
[0098] 包衣的选择：按照实施例1的组分和用量和制备方法制备胶囊剂，不同的是包衣种类不同，按照上述方法检测胶囊剂的累积溶出度。
[0099] 表3
[0100]
[0101] 由此可以看出，本发明所选择的单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮其，致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇；增塑剂选自十二烷基磺
酸钠、蓖麻油、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三正丁酯中在总体累积溶出度在95%
以上，而聚乙烯、聚乙二醇酯则没有本发明所述的技术效果。
