盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸咪达唑仑的A晶型、B晶型及其制备方法，本发明所得到的盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型具有良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地用于临床治疗，

权利要求

1.一种盐酸咪达唑仑的A晶型，其特征在于,使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其在9.40，13.27，13.65，15.11、17.38，19.02、19.40，19.71，

20.63，21.04，21.42，21.60，22.28、22.72、24.38、25.38，25.72，26.64，26.83，27.42，

28.26、28.75、31.77和32.72处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

‑1

2.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的拉曼光谱在3063.14±2cm 、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1

2991.72±2cm 、2919.22±2cm 、1623.50±2cm 、1595.87±2cm 、1570.44±2cm 、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1

1551.16±2cm 、1505.63±2cm 、1434.43±2cm 、1392.64±2cm 、1333.52±2cm 、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1

1281.12±2cm 、1208.62±2cm 、1169.81±2cm 、1033.50±2cm 、1002.36±2cm 、‑1 ‑1

823.67±2cm 、685.69±2cm 处显示特征峰。

3.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自

266.2‑287.3℃。

4.如权利要求1所述的A晶型，其特征在于，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值为278.7℃。

5.一种制备如权利要求1‑4中任一项所述A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤： ①、将咪达唑仑溶于乙醇中；

 ②、冰水浴降温搅拌条件下，向步骤①得到的溶液中缓慢加入盐酸/乙醇溶液，滴加过程中控制温度小于30℃，控制pH在4‑5，室温搅拌析晶得到盐酸咪达唑仑固体，所述的盐酸/乙醇溶液中盐酸的含量为10%‑20%，盐酸的滴加量为咪达唑仑摩尔量的1.1倍；

 ③、油浴加热至85℃，搅拌至固体全溶；60‑70℃条件下，加入活性炭搅拌，趁热过滤得到滤液；

 ④、在45‑60℃温度下，向③中得到的滤液中缓慢加入惰性有机溶剂，滴加过程中有固体析出，将该悬浊液在冰浴中降温，在温度0‑10℃条件下，搅拌析晶2小时，得到盐酸咪达唑仑 A晶型；

其中，所述惰性有机溶剂选自正庚烷或正己烷。

6.一种盐酸咪达唑仑的B晶型，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其在8.76，9.44，11.66，13.23，13.69，16.97，17.42，18.43，19.44，

21.07，21.47，23.10，23.90，24.38，26.70、27.01、27.46、28.33和35.79处显示特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。

‑1

7.如权利要求6所述的B晶型，其特征在于，所述B晶型的拉曼光谱在3061.02±2cm 、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1

2915.47±2cm 、1609.28±2cm 、1564.19±2cm 、1500.23±2cm 、1428.14±2cm 、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1

1388.26±2cm 、1328.88±2cm 、1276.59±2cm 、1244.86±2cm 、1204.03±2cm 、‑1 ‑1 ‑1 ‑1

1164.50±2cm 、1028.51±2cm 、996.86±2cm 、681.08±2cm 处显示特征峰。

8.如权利要求6所述的B晶型，其特征在于，所述B晶型的DSC的熔融吸热峰值选自

235.5‑288.1℃。

9.如权利要求6所述的B晶型，其特征在于，所述B晶型的DSC的熔融吸热峰值为279.5℃。

10.一种制备如权利要求6‑9中任一项所述B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤： ①、将盐酸咪达唑仑溶于混合有机溶剂中，在60℃水浴条件下助溶，待溶液澄清后，密封，在40℃条件下静置析晶，得到盐酸咪达唑仑固体；

 ②、干燥①中所得固体，得到盐酸咪达唑仑B晶型的固体；

其中，

混合有机溶剂选自以下任意一种组合：异丙醇和CH2Cl2体积比1:1的组合、石油醚和CH2Cl2体积比1:10的组合、环己烷和CH2Cl2体积比1:20的组合、正丙醇和丙酮体积比4:1的组合、乙腈和异丙醇体积比1:1的组合。

11.一种药物组合物，其包含如权利要求1‑4任一项所述的A晶型或如权利要求6‑9任一项所述的B晶型，一种或多种赋形剂，载体，佐剂，溶媒或它们的组合。

12.如权利要求1‑4任一项所述的A晶型或如权利要求6‑9任一项所述的B晶型在制备疼痛抑制的药物中的用途。

13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述疼痛抑制为麻醉或镇静。

说明书

盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸咪达唑仑的新晶型及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸咪达唑仑是一种麻醉镇静类常用药物，化学名为1‑甲基‑8‑氯‑6‑(2‑氟苯基)‑4H‑咪唑并[1,5‑a][1,4]‑苯二氮 单盐酸盐，目前在国内已上市，用于麻醉前给药，全
麻醉诱导和维持，椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药，诊断或治疗性操作时病人镇静，ICU
病人镇静；其具体化学结构如下所示：

[0003]

[0004] US4280957A和CN102241679B公开了盐酸咪达唑仑结晶的制备方法；二者都是通过将咪达唑仑的乙醇溶液和二盐酸的乙醇混悬液进行混合制备得到。不过这种方法得到的盐
酸咪达唑仑不仅晶型化学稳定性较差，而且吸水性较强，易潮解。一般而言，原料药一般储
存时间较长，因此在储存期间的潮解容易使纯度发生变化，导致杂质含量不符合药典标准。
此外上述专利公开的制备方法，制备工艺复杂，需要两种化合物的混合制备，不适合于大规
模制药工业化生产。

[0005] 目前尚未发现有其他盐酸咪达唑仑新晶型的报道，也无其他更简单、经济的工业化生产工艺公开，因此盐酸咪达唑仑的新晶型非常值得深入研究。

发明内容

[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型，该结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床，

[0007]

[0008] 本发明的技术方案如下：

[0009] 本发明提供一种盐酸咪达唑仑的A晶型，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，21.04，
21.42，21.60，27.42和28.26处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，

[0010] 在本发明优选的一个实施例方案中，所述A晶型在9.40，13.27，13.65，17.38，19.40，19.71，20.63，21.04，21.42，21.60，25.38，25.72，26.64，26.83，27.42，28.26和
32.72显示以2θ角度表示的特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。

[0011] 在本发明更优选的一个实施例方案中，所述A晶型的拉曼光谱在3063.14±2cm‑1、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1
2991.72±2cm 、2919.22±2cm 、1623.50±2cm 、1595.87±2cm 、1570.44±2cm 、
‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1
1551.16±2cm 、1505.63±2cm 、1434.43±2cm 、1392.64±2cm 、1333.52±2cm 、
‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1
1281.12±2cm 、1208.62±2cm 、1169.81±2cm 、1033.50±2cm 、1002.36±2cm 、
‑1 ‑1
823.67±2cm 、685.69±2cm 处显示特征峰。

[0012] 在本发明更优选的一个实施例方案中，所述A晶型的DSC的熔融吸热峰值选自266.2～287.3℃，优选278.7℃。

[0013] 在本发明更优选的一个实施例方案中，所述A晶型符合以下一个或多个固态特征：

[0014] (I)基本上符合图2的粉末X‑射线衍射图案；

[0015] (II)基本上符合图3的DSC温谱图；

[0016] (III)基本上符合图4的拉曼光谱图。

[0017] 本发明提供一种制备A晶型的方法，其特征在于，所述方法为：

[0018] ①、将咪达唑仑溶于乙醇中；

[0019] ②、低温搅拌下，向步骤①得到的溶液缓慢加入盐酸/乙醇溶液，室温搅拌析晶得到盐酸咪达唑仑固体；

[0020] ③、高温条件下溶解②中得到的盐酸咪达唑仑固体，加入活性炭搅拌，趁热过滤得到滤液；

[0021] ④、在45～60℃温度下，向③中得到的滤液中缓慢加入惰性有机溶剂，静置析出盐酸咪达唑A晶型的沉淀。

[0022] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤①的溶解过程具体为在室温搅拌下得到含有咪达唑仑的乙醇溶液。

[0023] 本发明优选的实施例方案中，所述乙醇优选无水乙醇。

[0024] 本发明优选的实施例方案中，所述室温为20～30℃。

[0025] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤②中的低温选自‑5～10℃，优选0～5℃。

[0026] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤②中盐酸/乙醇溶液中，其中盐酸的含量为10～20％(w/w)，优选10～15％。

[0027] 本发明更优选的实施例方案中，所述步骤②中的缓慢加入盐酸乙醇溶液过程中需控制pH条件和温度条件，所述pH条件优选4～5；所述温度条件优选0～30℃。

[0028] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤②中的缓慢加入盐酸乙醇溶液过程中，其加入速度控制在1～5mL/秒，优选1～3mL/秒。

[0029] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤③中的高温选自80～100℃，优选85℃。

[0030] 本发明更优选的实施例方案中，所述步骤③中的活性炭搅拌过程还需控制温度条件，所述温度条件选自60～70℃。

[0031] 本发明更优选的实施例方案中，所述步骤③中咪达唑仑盐酸盐与活性炭的质量比选自10:1～20:1，优选20:1。

[0032] 本发明优选的实施例方案中，所述惰性有机溶剂选自C5‑10的饱和烷烃类。

[0033] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤④中C5‑10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或多种，优选正庚烷。

[0034] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤④中C5‑10饱和烷烃类的加入速度控制在1～5mL/秒，优选1～3mL/秒。

[0035] 本发明优进一步提供上述A晶型的制备方法的后续纯化过程，具体为：

[0036] ⑤、将步骤④得到的含有盐酸咪达唑A晶型沉淀的悬浊液在低温条件下继续搅拌1～3小时，过滤得到盐酸咪达唑仑固体；

[0037] ⑥、将⑤得到的固体用C5‑10的饱和烷烃类溶剂淋洗，所得固体在80～100℃的温度条件下，干燥至恒重，得到纯的盐酸咪达唑仑A晶型固体。

[0038] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤⑤中的低温选自‑10～10℃，优选0～10℃。

[0039] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤⑥中C5‑10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷中的一种或多种，优选正庚烷。

[0040] 本发明优选的实施例方案中，所述步骤⑥中干燥优选真空干燥；所述温度条件进一步优选85～95℃。

[0041] 本发明提供一种盐酸咪达唑仑的B晶型，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其在8.76，9.44，11.66，13.23，16.97，17.42，18.43，
19.44，21.07，23.10，24.38和27.46处显示特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1，

[0042] 在本发明优选的一个实施例方案中，所述B晶型在在8.76，9.44，11.66，13.23，13.69，16.97，17.42，18.43，19.44，21.07，21.47，23.10，23.90，24.38，27.01和27.46处显
示以2θ角度表示的特征峰，误差范围可以是±0.3、±0.2或±0.1。

[0043] 在本发明更优选的一个实施例方案中，所述B晶型的拉曼光谱在3061.02±2cm‑1、‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1
2915.47±2cm 、1609.28±2cm 、1564.19±2cm 、1500.23±2cm 、1428.14±2cm 、
‑1 ‑1 ‑1 ‑1 ‑1
1388.26±2cm 、1328.88±2cm 、1276.59±2cm 、1244.86±2cm 、1204.03±2cm 、
‑1 ‑1 ‑1 ‑1
1164.50±2cm 、1028.51±2cm 、996.86±2cm 、681.08±2cm 处显示特征峰。

[0044] 在本发明更优选的一个实施例方案中，所述B晶型的DSC的熔融吸热峰值选自235.5～288.1℃，优选279.5℃。

[0045] 在本发明更优选的一个实施例方案中，所述B晶型符合以下一个或多个固态特征：

[0046] (I)基本上符合图5的粉末X‑射线衍射图案；

[0047] (II)基本上符合图6的DSC温谱图；

[0048] (III)基本上符合图7的拉曼光谱图。

[0049] 本发明提供一种制备B晶型的方法，其特征在于，所述方法为：

[0050] ①、将盐酸咪达唑仑溶于混合有机溶剂中，静置析晶，得到盐酸咪达唑仑固体；

[0051] ②、干燥①中所得固体，得到盐酸咪达唑仑B晶型。

[0052] 本发明优选的实施例方案中，所述混合有机溶剂由盐酸咪达唑仑的良性溶剂和不良溶剂组成。

[0053] 本发明优选的实施例方案中，所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、正丙醇、乙腈、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、二甲基亚砜(DMSO)的一种或多种。

[0054] 本发明优选的实施例方案中，所述不良溶剂选自醚类、C5‑10饱和烷烃类或酮类的一种或多种。

[0055] 本发明更优选的实施例方案中，所述醚类优选甲基叔丁基醚、石油醚或异丙醚；C5‑10饱和烷烃类选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷；所述酮类选自丙酮或丁酮。

[0056] 本发明更优选的实施例方案中，所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、石油醚、异丙醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、丙酮、丁酮、水或异丙醇的一种或多种。

[0057] 本发明进一步优选的实施例方案中，所述混合有机溶剂的组成选自CH2Cl2/醚类、CH2Cl2/C5‑10饱和烷烃类；所述CH2Cl2与醚类或C5‑10饱和烷烃类的体积比选自10:1～20:1，优
选10:1、20:1。

[0058] 本发明进一步优选的实施例方案中，，所述混合有机溶剂的组成选自CH2Cl2/异丙醇，所述CH2Cl2与异丙醇的体积比选自1:1～3:1，优选1:1、3:2。

[0059] 本发明更优选的实施例方案中，步骤①中的盐酸咪达唑仑溶于混合有机溶剂的过程进一步包括加热过程；加热温度选自50～70℃。

[0060] 本发明更优选的实施例方案中，步骤①中的析晶过程进一步包括保温条件，保温温度选自35～50℃，优选40℃。

[0061] 本发明更优选的实施例方案中，步骤②中的干燥温度选自70～90℃，优选80℃。

[0062] 本发明还提供一种药物组合物，其包含A晶型形式或B晶型形式的活性成分、以及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。

[0063] 本发明优选的实施例方案中，活性成分含有至少50‑99％的A晶型；优选的，含有至少70‑99％的所述A晶型；更优选的，含有至少90‑99％的A晶型。

[0064] 本发明进一步优选的实施例方案中，A晶型以基本上纯的形式存在于活性成分中。

[0065] 本发明优选的实施例方案中，活性成分含有至少50‑99％的B晶型；优选的，含有至少70‑99％的所述B晶型；更优选的，含有至少90‑99％的B晶型。

[0066] 本发明进一步优选的实施例方案中，A晶型以基本上纯的形式存在于活性成分中。

[0067] 本发明进一步优选的实施例方案中，B晶型以基本上纯的形式存在于活性成分中。

[0068] 本发明优选的实施例方案中，所述药物组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式
直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。在优选的实施方案中，该药物组合物优选以
口服给药方式施用。

[0069] 本发明还涉及本文所述的A晶型或B晶型在制备疼痛抑制的药物中的用途，所述疼痛抑制优选麻醉，镇静。

[0070] 本发明优选的实施例方案中，所述麻醉选自麻醉前给药，全麻醉诱导和维持，椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药。

[0071] 本发明优选的实施例方案中，所述镇静选自诊断或治疗性操作时病人镇静，ICU病人镇静。

[0072] 发明详述

[0073] 在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了
部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人
员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

[0074] 本发明所述的“醚类”是指含有醚键‑O‑且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：乙醚、二异丙基醚、丙二醇甲醚、四氢呋喃、甲基叔丁基
醚或1,4‑二氧六环。

[0075] 本发明所述的“酮类”是指羰基(‑C(O)‑)与两个烃基相连的化合物，根据分子中烃基的不同，酮可分为脂肪酮、脂环酮、芳香酮、饱和酮和不饱和酮，具体实例包括但不限于：
丙酮、苯乙酮、甲基异丁基甲酮或甲基吡咯烷酮。

[0076] 本发明所述“饱和烃”是指C5‑10的链状或环状烷烃，分子中的碳原子都以单键相连，其余的价键都与氢结合而成的化合物，具体实施例包括但不限于：正戊烷、正己烷、环己
烷和正庚烷。

[0077] 本发明所述的“X‑射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长， 衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝
1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一
具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射
图。

[0078] 本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1至±0.5，优选±0.1至±0.3，更优选±0.2。

[0079] 本发明所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面
间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或
晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距
(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为 或埃。

[0080] 本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热
转变温度和熔点误差可以为约5℃之内，通常在约3℃之内。当描述某个化合物具有某一给
定的DSC峰或熔点时，指的是该DSC峰或熔点±5℃。“基本上”也将这种温度的变化考虑在
内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特
征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变
动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率相关。

[0081] 本发明所使用的“傅里叶拉曼光谱(FT‑Raman)”一般用于研究分子的结构和化学键，也可以作为表征和鉴别化学物种的方法。在本发明中，傅里叶拉曼光谱用来表征分子结
‑1
构及晶型FT‑Raman的峰位置误差范围可以为±2cm 。

[0082] 发明的有益效果

[0083] 与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：

[0084] 经研究表明，本发明盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型纯度较高，晶型稳定性良好；HPLC纯度变化小、化学稳定性高；本发明技术方案得到的盐酸咪达唑仑A晶型和B晶型能够满足
生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。

附图说明

[0085] 图1为盐酸咪达唑仑对比例C晶型的X‑射线粉末衍射图谱。

[0086] 图2为盐酸咪达唑仑A晶型的X‑射线粉末衍射图谱。

[0087] 图3为盐酸咪达唑仑A晶型的DSC图谱。

[0088] 图4为盐酸咪达唑仑A晶型的拉曼图谱。

[0089] 图5为盐酸咪达唑仑B晶型的X‑射线粉末衍射图谱。

[0090] 图6为盐酸咪达唑仑B晶型的DSC图谱。

[0091] 图7为盐酸咪达唑仑B晶型的拉曼图谱。

[0092] 图8为盐酸咪达唑仑无定型的X‑射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

[0093] 以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

[0094] 实验所用仪器的测试条件：

[0095] 1、X‑射线粉末衍射谱(X‑ray Powder Diffraction,XRPD)

[0096] 仪器型号：Bruker D8Focus粉末X‑射线衍射仪。

[0097] X‑射线参数：

[0098] 电压：40仟伏特(kV)

[0099] 电流：40毫安培(mA)

[0100] 扫描范围：自3.0至60度

[0101] 扫描步长：0.02度

[0102] 扫描步速：0.5秒/步

[0103] 2、DSC热分析法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)

[0104] 仪器型号：德国耐驰DSC 200F3差示扫描量热仪

[0105] 吹扫气：氮气

[0106] 升温速率：10.0K/min

[0107] 温度范围：30‑300℃

[0108] 3、傅里叶拉曼光谱(FT‑Raman Spectrometer,FT‑RM)

[0109] 仪器型号：Thermo Scientific DXR Smart Raman光谱仪

[0110] 光阑：50μm

[0111] 曝光时间：10s

[0112] 曝光次数：32次

[0113] 激光：780nm

[0114] 激光能量：150mw

[0115] 4、高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)

[0116] 仪器型号：Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱

[0117] 色谱柱：Agilent Eclipse XDB(4.6*150mm,5μm)C18柱

[0118] 流动相：

[0119] A：0.1mol/L醋酸铵溶液(pH 5.2)‑甲醇(47:53)

[0120] B：0.1mol/L醋酸铵溶液(pH 5.2)‑甲醇(35:65)

[0121] 流速：1.2ml/min     柱温：35℃

[0122] 波长：254nm         进样体积：20μL

[0123] 梯度条件(体积比)：

[0124]

[0125] 实施例1、对比例C晶型的制备

[0126] 参照专利US4280957A实施例25(说明书第45栏)或CN102241679B实施例10(说明书第11页)所述方法制备，其终产物的LC纯度为95.6％，其X‑射线粉末衍射见图1，将此晶型定
义为C晶型，其特征峰位置如表1所示：

[0127] 表1

[0128]

[0129]

[0130] 实施例2、A晶型的制备

[0131] 向四口圆底烧瓶中加入咪达唑仑(110.0g，0.338mol)和1650ml无水乙醇，室温搅拌至全溶。冰水浴降温搅拌条件下，向咪达唑仑乙醇溶液中缓慢滴加116.8g(0.371mol)的
HCl/乙醇溶液(HCl含量11.61％，此时溶液pH为4‑5)，滴加过程中控制温度小于30℃。滴毕，
室温搅拌至反应液浑浊，再搅拌析晶10min，有大量白色固体析出。油浴加热至85℃，搅拌至
固体全溶。60～70℃条件下，再加入5.5g活性炭，回流搅拌后趁热过滤。滤液移至反应瓶中，
当45～60℃时，搅拌条件下向反应瓶中缓慢加入2500mL正庚烷，滴加过程中有固体析出。将
该悬浊液在冰浴中降温，在温度0～10℃条件下，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用330mL正庚烷
淋洗。所得固体放真空干燥箱中80～100℃干燥至恒重。得到终产物。LC纯度为98.2％。其X‑
射线粉末衍射见图2，其DSC图谱见图3，其拉曼图谱见图4。在DSC升温过程中，出现吸热峰的
起始点为266.2℃，终止点为287.3℃，峰值为278.7℃。将此晶型定义为A晶型，其特征峰位
置如下表2所示：

[0132] 表2

[0133]

[0134] 实施例3、A晶型的制备

[0135] 向四口圆底烧瓶中加入咪达唑仑(55.0g，0.169mol)和800ml无水乙醇，室温搅拌至全溶。冰水浴降温搅拌条件下，向咪达唑仑乙醇溶液中缓慢滴加58.4g(0.186mol)的HCl/
乙醇溶液(HCl含量12.31％，此时溶液pH为4‑5)，滴加过程中控制温度小于30℃。滴毕，室温
搅拌至反应液浑浊，再搅拌析晶10min，有大量白色固体析出。油浴加热至85℃，搅拌至固体
全溶。60～70℃条件下，再加入2.8g活性炭，回流搅拌后趁热过滤。滤液移至反应瓶中，当45
～60℃时，搅拌条件下向反应瓶中缓慢加入1400mL正己烷，滴加过程中有固体析出。将该悬
浊液在冰浴中降温，在温度0～10℃条件下，搅拌析晶2小时。过滤，滤饼用200mL正己烷淋
洗。所得固体放真空干燥箱中80～100℃干燥至恒重。得到终产物。LC纯度为98.7％。得到终
产物，该产物经X‑射线粉末衍射检测确定为A晶型。

[0136] 实施例4、B晶型的制备

[0137] 称取盐酸咪达唑仑约500mg于小烧杯中，加入12.5ml的异丙醇与12.5ml的二氯甲烷溶剂，在60℃水浴条件下助溶，待溶液澄清后，密封，在40℃条件下静置析晶，静置约5天
后有大量晶体析出，收集，并在80℃条件下干燥4h，得到终产物。LC纯度为98.7％。其X‑射线
粉末衍射见图4，其DSC图谱见图5，其拉曼图谱见图6。在DSC升温过程中，出现吸热峰的起始
点为235.5℃，终止点为288.1℃，峰值为279.5℃；将此晶型定义为B晶型，其特征峰位置如
下表3所示：

[0138] 表3

[0139]

[0140] 实施例5、B晶型的制备

[0141] 称取盐酸咪达唑仑约200mg于小烧杯中，加入2mL的石油醚与20mL的二氯甲烷，在60℃水浴条件下助溶，待溶液澄清后，密封，在40℃条件下静置析晶，静置约5天后有大量晶
体析出，收集，并在80℃条件下干燥4h，得到终产物，该产物经X‑射线粉末衍射检测确定为B
晶型。

[0142] 实施例6、B晶型的制备

[0143] 称取盐酸咪达唑仑约200mg于小烧杯中，加入1mL的环己烷与20mL的二氯甲烷，在60℃水浴条件下助溶，待溶液澄清后，密封，在40℃条件下静置析晶，静置约5天后有大量晶
体析出，收集，并在80℃条件下干燥4h，得到终产物，该产物经X‑射线粉末衍射检测确定为B
晶型。

[0144] 实施例7、B晶型的制备

[0145] 称取盐酸咪达唑仑约200mg于小烧杯中，加入20mL的正丙醇与5mL的丙酮，在55℃水浴条件下助溶，待溶液澄清后，密封，在室温条件下静置析晶，静置约5天后有大量晶体析
出，收集，并在90℃条件下干燥3.5h，得到终产物，该产物经X‑射线粉末衍射检测确定为B晶
型。

[0146] 实施例8、B晶型的制备

[0147] 称取盐酸咪达唑仑约250mg于小烧杯中，加入10mL的乙腈与10mL的异丙醇，在60℃水浴条件下助溶，待溶液澄清后，密封，在室温条件下静置析晶，静置约5天后有大量晶体析
出，收集，并在70℃条件下干燥4h，得到终产物，该产物经X‑射线粉末衍射检测确定为B晶
型。

[0148] 实施例9、晶型稳定性考察

[0149] 实验方法：

[0150] 参照中国药典2015年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行(参见中国药典第4部第354页)，具体对A晶型(按照实施例2制备)、B晶型(按照实施例3制
备)和对比例C晶型(下称C晶型，按照实施例1制备)分别进行在高湿(R.H.92.5％)、高温(60
℃)和光照(4500±500lx)条件下的稳定性影响因素试验，分别于5天、10天取样进行PXRD
(多晶X射线衍射)检测，同时进行HPLC含量(w/w，％)测定，并与0天的结果进行对照。

[0151] 表4、A晶型和B晶型稳定性影响因素试验

[0152]

[0153] 实验结果：

[0154] 从表4的数据得知，A晶型和B晶型不仅在高湿10天、高温10天和光照10天的条件下晶型形态均能够很好的保持稳定，而且化学性质稳定，含量与0天时相比几乎没有改变，含
量均能够达到98.0％以上。

[0155] 对比晶型C本身纯度低于A晶型和B晶型，在高湿10天、高温10天和光照10天的实验条件下晶型形态均不能保持稳定，逐渐向A晶型转变，且化学性质是不稳定的，含量与0天时
相比有所变化，含量不能保持在95％以上。

[0156] 综上可见A晶型和B晶型的稳定性优于C晶型。

[0157] 实施例10、晶型的机械应力的考察

[0158] 实验方法：

[0159] 称取A晶型(按照实施例2制备)、B晶型(按照实施例3制备)以及对比例C晶型(下称C晶型，按照实施例1制备)样品约1000mg置于球磨机的玛瑙研钵中，设置球磨机的转速为
400r/min，每研磨30min停止15min，分别在球磨30min、5h、10h进行取样，然后进行PXRD测
试，观察晶型变化情况，实验平行进行两次，具体试验结果见表5。

[0160] 表5、A晶型和B晶型的机械应力的考察实验

[0161]

[0162]

[0163] 实验结果：

[0164] 由表5可知A晶型和B晶型分别在经过球磨30min、5h、10h的条件下，经过检测，显示在球磨压力条件下保持稳定，其晶型未发生变化；C晶型分别在经过球磨30min、5h、10h的条
件下，经过检测，显示在球磨压力条件下逐渐转化为无定型(具体见图8)，其晶型显著发生
变化，说明A晶型和B晶型比对比例C晶型适应制药工业化的粉碎过程，适合用于制药工业的
大规模生产。