预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征(Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome，IBS‑D)的药物组合物及其制备方法和应用，其含有炙黄芪、炒白术、白芍、元胡、益智仁、炒芡实、佛手、炒椿皮和肉豆蔻。本发明的药物组合物具有如下功效：1.显著改善患者临床症状；2.有效减轻患者腹痛程度，改善患者大便性状；3.明显改善患者的生活质量；4.明显降低患者血清5‑HT水平；5.复发率低。

权利要求

1.一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由炙黄芪、炒白术、白芍、元胡、益智仁、炒芡实、佛手、炒椿皮和肉豆蔻组成，所述药物组合物中各组分的重量份数为：炙黄芪20‑30份，炒白术10‑15份，白芍10‑20份，元胡5‑15份，益智仁5‑15份，炒芡实5‑15份，佛手5‑15份，炒椿皮5‑15份，肉豆蔻5‑15份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各组分的重量份数为：炙黄芪25份、炒白术12份、白芍15份、元胡10份、益智仁10份、炒芡实10份、佛手10份、炒椿皮9份、肉豆蔻10份。

3.一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的颗粒剂，其特征在于，由权利要求1或2所述的药物组合物制成。

4.一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的汤剂，其特征在于，由权利要求1或2所述的药物组合物煎煮制成。

5.根据权利要求4所述的汤剂的制备方法，其特征在于，将药物组合物用水浸泡10分钟以上，药物组合物与水的重量比为1:（2‑10），加热至沸腾后继续加热10分钟以上，使得以药物组合物总重每100‑300g计，剩余药液的体积为150‑300ml，滤去药渣即得。

6.根据权利要求5所述的汤剂的制备方法，其特征在于，将药物组合物用水浸泡20‑30分钟，药物组合物与水的重量比为1:5.5，加热至沸腾后继续加热20‑30分钟，使得以药物组合物总重每100‑300g计，剩余药液的体积为200ml，滤去药渣即得。

7.一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的中药制剂，由权利要求1或2所述的药物组合物和药学上可接受的辅料制成。

8.根据权利要求7所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为口服剂型。

9.根据权利要求8所述的中药制剂，其特征在于，所述口服剂型为片剂、软或硬胶囊剂、滴丸、丸剂、冲剂、散剂或口服液体制剂。

10.根据权利要求9所述的中药制剂，其特征在于，所述片剂为分散片或口腔崩解片。

11.根据权利要求9所述的中药制剂，其特征在于，所述口服液体制剂为口服液、糖浆剂或混悬剂。

12.根据权利要求1‑4、7‑11中任一项所述的药物组合物、颗粒剂、汤剂、中药制剂在制备用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物中的应用。

说明书

预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备

方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于中药领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是临床常见的功能性肠病，是一组包括腹痛、腹胀伴排便习惯改变，粪便性状异常等临床表现的症候群，持续存在或间歇发
作，临床以腹泻型(Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome，IBS‑D)最为常见。
IBS女性发病率高达14‑24％，男性发病率为5‑19％，已成为全球性的功能性肠病。IBS的病
因及发病机制仍未明确，目前普遍认为与精神心理、饮食、感染、免疫、遗传等多种因素有
关，多种病因通过影响脑－肠互动异常，最终影响肠道动力学异常及内脏敏感性增高而发
病。

[0003] 对于IBS，西医目前尚无令人满意的治疗方法，主要以对症处理为主，多使用胃肠道动力药、钙通道拮抗剂及调节植物神经功能类药物，停药后易复发。

发明内容

[0004] 本发明提供了一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和应用。本发明采用调肝理脾方治疗腹泻型肠易激综合征，能够有效减轻患者腹泻
及腹痛等腹部不适症状，改善患者大便性状，提高患者的生活质量，明显降低患者血清中5‑
HT含量。

[0005] 本发明人发现腹泻型肠易激综合征的病理机制根本在于肝脾失调。脾主运化，运化水谷精微，也运化水液，脾胃虚弱则运化失职，清浊不分，水谷并走大肠而为泻。同时脾的
功能又与肝主疏泄功能密切相关，所谓“见肝之病,知肝传脾”。本病的致病和诱发均与情志
因素关系密切，七情失调可引起内脏功能紊乱，尤其对肝有很大的影响，因肝为将军之官，
不受遏郁，主疏泄气机，易为情志所伤。肝气郁结，横逆犯脾，使大肠传导失司，通降功能失
调，肝郁和脾虚并存导致本病的发生。因此，腹泻型肠易激综合征的治疗关键在于调肝理
脾，健脾益气燥湿，疏肝行气止痛，恢复气机升降、脾胃运化功能。

[0006] 本发明人经过大量研究，提出本发明的调肝理脾方：炙黄芪、炒白术、白芍、元胡、益智仁、炒芡实、佛手、炒椿皮、肉豆蔻。本方立义为：在健脾、调肝基础上，针对其病机，兼以
行气止痛、燥湿止泻，通过肝脾同调，促进脾胃运化功能的恢复，以达到治疗腹泻型肠易激
综合征的作用。

[0007] 根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物组合物，含有炙黄芪、炒白术、白芍、元胡、益智仁、炒芡实、佛手、炒椿皮和肉豆蔻；
优选地，所述药物组合物由炙黄芪、炒白术、白芍、元胡、益智仁、炒芡实、佛手、炒椿皮和肉
豆蔻组成。

[0008] 根据本发明，所述药物组合物中各组分的重量份数为：炙黄芪20‑30份，炒白术10‑15份，白芍10‑20份，元胡5‑15份，益智仁5‑15份，炒芡实5‑15份，佛手5‑15份，炒椿皮5‑15
份，肉豆蔻5‑15份；优选地，炙黄芪25份、炒白术12份、白芍15份、元胡10份、益智仁10份、炒
芡实10份、佛手10份、炒椿皮9份、肉豆蔻10份。

[0009] 本发明药物组合物中的各组分均按照本领域常规方法进行炮制，或可直接商购得到。

[0010] 本发明方中，首选炙黄芪，健脾补气为主，脾胃乃气血生化之源，饮食水谷入于胃，有赖于胃的受纳腐熟作用、脾气健运化生清气，脾升清上归于肺，输布全身，胃降浊下降于
小肠，排出体外，脾升胃降，司一身之运化。炒白术助炙黄芪健脾补气。白芍用于柔肝止痛，
平抑肝阳。元胡用于活血化瘀、行气止痛。益智仁温脾止泻摄涎，暖肾缩尿固精。炒芡实用于
益肾固精，补脾止泻，除湿止带。佛手疏肝理气，和胄止痛。炒椿皮用于清热燥湿，收敛止泻，
止血。肉豆蔻用于温中涩肠，行气消食。

[0011] 本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以进一步制成汤剂。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的汤剂，由
上述药物组合物煎煮制成。

[0012] 本发明进一步提供汤剂的制备方法，将上述药物组合物用水浸泡10分钟以上，优选20分钟至1小时，进一步优选20‑30分钟，药物组合物与水的重量比为1:(2‑10)，优选1:
(4‑7)，进一步优选约1:5.5，加热至沸腾后继续加热10分钟以上，优选20分钟至1小时，进一
步优选20‑30分钟，使得以药物组合物总重每100‑300g计，剩余药液的体积为150‑300ml，优
选约200ml，滤去药渣即得。优选地，重复上述过程，将第二次所得药液与第一次所得药液合
并。

[0013] 本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以进一步制成颗粒剂。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供一种用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的颗粒
剂，由上述药物组合物制成。优选地，本发明的颗粒剂中进一步含有药学上可接受的辅料。

[0014] 本领域技术人员可以理解，本发明的颗粒剂可以通过本领域各种常规方法制成。

[0015] 根据本发明的一个方面，本发明的颗粒剂可以通过将上述药物组合物粉碎制成。优选地，将上述药物组合物粉碎至粒径为60‑100目，进一步优选65‑80目。

[0016] 根据本发明的另一个方面，本发明的颗粒剂可以通过将上述药物组合物的水提物浓缩、干燥制成。本发明药物组合物的水提物可以通过本领域各种常规方法制得，例如煎煮
法、浸渍法、渗滤法、回流提取法、水蒸气蒸馏法等，优选煎煮法，例如上述制备汤剂的煎煮
法。本领域各种常规的干燥方法均可用于本发明，例如冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥等。

[0017] 根据本发明的另一个方面，通过将上述药物组合物粉碎或者通过将上述药物组合物的水提物浓缩、干燥制得的颗粒或者粉末进一步与药学上可接受的辅料制成颗粒剂。

[0018] 本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以进一步制成本领域各种其他常用制剂，例如片剂(包括分散片、口腔崩解片等)、软或硬胶囊剂、滴丸、丸剂、冲剂、散剂、
口服液体制剂(包括口服液、糖浆剂、混悬剂等)等。因此，根据本发明的另一个方面，本发明
提供一种中药制剂，由上述药物组合物和药学上可接受的辅料制成。优选地，所述中药制剂
为口服剂型。进一步优选，所述口服剂型为片剂(包括分散片、口腔崩解片等)、软或硬胶囊
剂、滴丸、丸剂、冲剂、散剂、口服液体制剂(包括口服液、糖浆剂、混悬剂等)等。

[0019] 本领域技术人员可以理解，本领域各种常用的药学上可接受的辅料均可用于本发明，包括但不限于稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、调味剂、润湿剂等，必要时可以
对片剂进行包衣。可用于本发明的辅料包括但不限于：乳糖、甘露糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷
酮、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、山梨醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤
维素、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、对羟基苯甲酯、吐温80、聚乙二醇、环糊精等。

[0020] 根据本发明的另一个方面，本发明提供上述药物组合物、汤剂、颗粒剂或中药制剂在制备用于预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的药物中的应用。

[0021] 根据本发明的另一个方面，本发明提供一种预防和/或治疗腹泻型肠易激综合征的方法，给予有需要的个体治疗有效量的本发明的药物组合物、汤剂、颗粒剂或中药制剂。
本领域技术人员可以理解，临床医师能够根据患者的具体情况及疾病的严重程度等确定本
发明药物组合物、汤剂、颗粒剂或中药制剂的用法用量。对于本发明的药物组合物，优选的
剂量为每日70‑155g，例如炙黄芪20‑30g，炒白术10‑15g，白芍10‑20g，元胡5‑15g，益智仁5‑
15g，炒芡实5‑15g，佛手5‑15g，炒椿皮5‑15g，肉豆蔻5‑15g；优选地，炙黄芪25g、炒白术12g、
白芍15g、元胡10g、益智仁10g、炒芡实10g、佛手10g、炒椿皮9g、肉豆蔻10g。本发明的药物组
合物、汤剂、颗粒剂或中药制剂可以每日服2次或3次，优选餐前服用。

[0022] 本发明采用随机双盲双模拟对照研究，通过观察、对比患者主要临床症状、中医症状、腹痛程度、大便性状、生活质量、血清5‑HT含量，客观地评价本发明的药物组合物对腹泻
型肠易激综合征的疗效。临床试验表明，本发明的药物组合物具有如下功效：

[0023] 1.显著改善患者临床症状。

[0024] 2.有效减轻患者腹痛程度，改善患者大便性状。

[0025] 3.明显改善患者的生活质量。

[0026] 4.明显降低患者血清中5‑HT水平。

[0027] 5.复发率低。

具体实施方式

[0028] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技
术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。

[0029] 实施例1

[0030] 称取炙黄芪20g，炒白术5g，白芍10g，元胡5g，益智仁5g，炒芡实5g，佛手5g，炒椿皮5g和肉豆蔻5g(均商购自北京康仁堂药业有限公司)，混合，加水357.5g，浸泡30分钟，大火
煮沸，改慢火继续加热约20分钟至剩余药液约为200ml，重复上述煎煮过程，将两次所得药
液混合。

[0031] 实施例2

[0032] 称取炙黄芪25g，炒白术10g，白芍15g，元胡10g，益智仁10g，炒芡实10g，佛手10g，炒椿皮10g和肉豆蔻10g(均商购自北京康仁堂药业有限公司)，混合，加水605g，浸泡30分
钟，大火煮沸，改慢火继续加热约20分钟至剩余药液约为200ml，重复上述煎煮过程，将两次
所得药液混合。

[0033] 实施例3

[0034] 称取炙黄芪30g，炒白术15g，白芍20g，元胡15g，益智仁15g，炒芡实15g，佛手15g，炒椿皮15g和肉豆蔻15g(均商购自北京康仁堂药业有限公司)，混合，加水852.5g，浸泡30分
钟，大火煮沸，改慢火继续加热约20分钟至剩余药液约为200ml，重复上述煎煮过程，将两次
所得药液混合。

[0035] 实施例4

[0036] 称取炙黄芪25g，炒白术12g，白芍15g，元胡10g，益智仁10g，炒芡实10g，佛手10g，炒椿皮9g和肉豆蔻10g(均商购自北京康仁堂药业有限公司)，混合，粉碎至粒径为65‑80目，
得颗粒剂。

[0037] 实施例5药物疗效评价

[0038] 本发明采用随机双盲双模拟对照研究，通过对比患者主要临床症状、中医症状、腹痛程度、大便性状、生活质量、血清5‑HT含量，客观系统地评价本发明的药物组合物对腹泻
型肠易激综合征的疗效。

[0039] 一、病例选择

[0040] 1、样本量

[0041] 按非劣效性试验设计，1:1对照原则，计算试验组、对照组需要的样本量各为113例，本研究脱落率设计为15％，计算试验组、对照组需要的样本量各为130例，共需样本量
260例。

[0042] 2、腹泻型肠易激综合征的诊断标准

[0043] 肠易激综合征的诊断采用罗马Ⅲ标准。肠易激综合征罗马Ⅲ诊断标准为：反复发作的腹痛或不适，并伴有如下2项或2项以上：①排便后症状改善；②发作时伴有排便频率的
改变；③发作时伴有粪便性状的改变，且第一次症状发作时间必须已经超过6个月，而近3个
月症状持续时间≥3天/月。当肠易激综合征患者排不成形(糊状便)或水样便的比例≥25％
及硬或块状便的比例﹤25％时，诊断为腹泻型肠易激综合征。

[0044] 在诊断腹泻型肠易激综合征时应注意以下几个方面：

[0045] (1)诊断应建立在排除器质性疾病的基础上，鉴别的疾病主要包括溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠道肿瘤、吸收不良综合征、乳糖酶缺乏、甲亢、假性肠梗阻、先天性巨结肠、缺血
性肠病等。

[0046] (2)肠易激综合征的肠道症状具有一定的特点，如腹痛或腹部不适与排便的关系，有别于其他的功能性肠病(如功能性便秘、功能性腹泻、功能性腹痛)；

[0047] (3)肠易激综合征常与其他功能性胃肠病共存。

[0048] 3、纳入标准

[0049] (1)符合腹泻型肠易激综合征罗马Ⅲ诊断标准；

[0050] (2)年龄在18～65岁之间，性别不限；

[0051] (3)知情同意，志愿受试，并签署知情同意书，知情同意过程符合GCP的规定。

[0052] 4、排除标准

[0053] (1)感染性腹泻；

[0054] (2)全身性疾病、中毒、恶性肿瘤引起的腹泻；

[0055] (3)合并心脑血管、肝肾、内分泌、造血系统严重原发性疾患；

[0056] (4)妊娠或哺乳妇女；

[0057] (5)过敏体质；

[0058] (6)精神疾患，怀疑或确有酒精、药物滥用病史。

[0059] (7)根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况。

[0060] (8)正在参加其他药物临床试验的患者。

[0061] 5、剔除标准

[0062] 已入组病例但符合以下之一者，应予剔除：

[0063] (1)误诊、误纳；

[0064] (2)未曾用药者；

[0065] (3)无任何检测记录者；

[0066] (4)由于使用禁用的药品，以致无法评价疗效。

[0067] 剔除病例应说明原因，其《病例报告表》应保留备查。不做疗效统计分析，但接受至少一次治疗、且有记录者，可参加不良反应分析。

[0068] 二、试验方法

[0069] 1、设计方法：

[0070] 采取随机双盲双模拟，平行对照试验。

[0071] 2、分组方法：

[0072] 按照区组随机方法进行随机分组，借助SAS统计分析系统产生260例受试者所接受处理的随机安排，即列出流水号为001‑260所对应的治疗分配。每一中心分配52例相互衔接
的连续编码。由课题负责单位与合作单位协同完成本试验。

[0073] 3、治疗方法：

[0074] (1)试验组：

[0075] 实施例4制备得到的颗粒剂，分成2袋，每次1袋，200ml开水冲服，餐前口服，早晚各一次；和

[0076] 匹维溴铵片模拟片，仅含有辅料(淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和水)，不含有活性成分，由华润三九医药有限公司统一制作，口服，每次1片，1天3次。

[0077] (2)对照组：

[0078] 本发明颗粒剂模拟剂，由华润三九医药有限公司统一制作，仅含有实施例4颗粒剂四十分之一的药物，其余为糊精，每次1袋，200ml开水冲服，餐前口服，早晚各一次；和

[0079] 匹维溴铵片(得舒特，含匹维溴铵50mg/片，法国苏威制药厂生产，批号：H20040759)，口服，每次1片，1天3次。

[0080] (3)疗程：二组全部用药均为4周。病例入组前2周停服所有治疗腹泻型肠易激综合征的药物，进入洗脱期。

[0081] 4、合并用药

[0082] (1)对研究开始前已有的与本病无关的合并疾病或症状(除本病症状外)所必需继续使用的药物或其它治疗应详细记录药名(或其它疗法)、用法、用量和时间等，以便总结时
加以分析和报告。

[0083] (2)研究开始后出现的任何合并疾病或症状需要干预处理者，应将其干预措施详细地记录在《研究病历》、《病例报告表》中的“合并用药”表上。当腹痛、便次和便质均呈进行
性加重时，则应作相应的措施进行干预。

[0084] (3)除规定用药外，研究期间禁止使用一切与研究药物效用相同、对消化系统内分泌功能有影响的其他中西药物或疗法，如抗生素：复方新诺明、氟哌酸等，解痉剂：奥替溴
铵、马来酸曲美布汀、山莨菪碱等，促动力剂：西沙必利、莫沙必利等，止泻剂：洛哌丁胺、思
密达等，抗抑郁剂：赛乐特、百忧解等，胃肠微生态制剂：思连康、培菲康、丽珠肠乐等，中医
健脾止泻类中成药、针灸按摩、汤剂药浴等疗法。

[0085] 5、统计方法：

[0086] 数据处理应用软件SPSS 22.0统计。计量资料将采用均数±标准差进行统计描述，组内治疗前后计量资料的比较采用配对样本t检验；组间计量资料的比较采用独立样本t检
验；计数资料采用χ2检验；

[0087] P＞0.05表示差异无统计学意义，P＜0.05表示差异有统计学意义，P＜0.01表示差异有较大统计学意义。

[0088] 三、观察指标

[0089] 3.1主要观察指标

[0090] 肠易激综合征病情变化积分表(BSS)评分系统：包括腹痛、腹痛天数、腹胀情况、排便满意度、生活干扰5个项目，每个项目分为无(0分)、不是很严重(25分)、有些严重(50分)、
严重(75分)、非常严重5级(100分)，各项目总积分最高为500分。主要用于评价药物的总体
疗效及对主要症状的影响。

[0091] 3.2次要观察指标

[0092] 3.2.1中医症状疗效指标：

[0093] 参照《中药新药临床研究指导原则》、《实用中医消化病学》、《中医胃肠病学》、《中医消化病学诊疗指南》，结合腹泻型肠易激综合征的中医证候特点，采用如下表1所示证候
积分表的方法，将症状分为轻、中、重度三级，分别计1、2、3分，无症状计0分。采用尼莫地平
法计算疗效指数：

[0094] 疗效指数＝(治疗前积分‑治疗后积分)/治疗前积分×100％。临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95％；

[0095] 显效：症状、体征明显改善，疗效指数≥70％，且<95％；

[0096] 有效：症状、体征均有好转，疗效指数≥30％，且<70％；

[0097] 无效：症状、体征无明显改善，甚至加重，疗效指数<30％。

[0098] 表1证候积分表

[0099]

[0100]

[0101] 其中，舌象一项不参与积分。

[0102] 3.2.2腹痛(程度)：采用11点(0～10)疼痛评分量表。即一条画线，分成10等份。由受试者根据每天最严重的腹痛程度作出如实评价，并在相应的数字上画“○”。

[0103]

[0104] 3.2.3大便性状问卷(defection state questionnaire，DSQ)：包括每天排便的最多次数(次/天)、大便性状(按照下表2Bristol大便性状量表分型)。

[0105] 表2 Bristol大便性状量表

[0106]

[0107] 3.2.4肠易激综合征患者生活质量量表(Irritable bowel syndrome‑quality of life questionnaire IBS‑QOL)：采用下表3IBS‑QOL专用量表，由反映焦虑不安、行为障碍、
躯体意念、挑食、健康忧虑、社会功能、性行为、人际关系8个维度的34个条目组成，每一维度
得分通过转换使其值在0～100范围内，得分越高生活质量越高。

[0108] 表3肠易激综合征患者生活质量量表

[0109]

[0110]

[0111] 请患者在相应的选择项下划“√”

[0112] 评分标准：0分＝否、1分＝有一点、2分＝较多、3分＝相当多、4分＝完全如此

[0113] 3.2.5血清5‑HT浓度测定

[0114] ①主要试剂：5‑HT为Sigma公司产品。

[0115] ②主要设备：日本岛津公司LC－6A型液相色谱仪、L－ECD－6A电化学检测器。荧光测定采用岛津3000荧光分光光度计。

[0116] ③检测方法：

[0117] [血清标本处理]：患者空腹12h后，于次日早晨抽取静脉血3ml在4℃冰箱中放置40min后离心3min，取上清，置于－80℃冰箱中保存待测。

[0118] [血清5‑HT测定]：荧光测定，室温，激发光、发射光狭缝均为10nm。以4ml石英杯测定。激发光为360nm，发射光为470nm；用空白管调零点，测定数值用自动数值处理系统处理。

[0119] 3.3随访复发指标

[0120] 停药后分别于1个月和3个月随访，肠易激综合征病情变化积分、中医证候积分、腹痛(程度)、大便性状问卷、肠易激综合征患者生活质量量表。

[0121] 3.4安全性指标

[0122] 血常规、肝肾功能、心电图

[0123] 3.5观测时点

[0124] 所有观察病例用药均为4周，分别于第2周和第4周记录一次病情变化，治疗前、后进行安全性指标和5‑HT指标检测。于停药后1个月、3个月随访一次，详细记录症状变化和疾
病复发情况。

[0125] 四、中止和脱落标准

[0126] 4.1中止标准

[0127] (1)试验过程中发生严重的安全性问题，应及时中止试验；

[0128] (2)在试验过程中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好的方案，在实施中发生了严重偏差，再继续下去，难以评价药物效应。

[0129] 4.2脱落标准

[0130] (1)观察开始后不能耐受治疗者；

[0131] (2)观察开始后出现严重副反应者；

[0132] (3)观察疗程未满2周者。

[0133] 五、观察对象的退出及发生意外的处理

[0134] 对于脱离病例，明确记录脱落病例数量及原因，进行敏感性分析。

[0135] 六、不良反应的记录和报告方法：

[0136] 研究者应向患者说明，要求患者如实反映用药后的病情变化。医生要避免诱导性提问，在观察疗效的同时，密切注意观察不良反应或未预料到的毒副作用，分析原因，做出
判断，并追踪观察和记录，统计不良反应发生率。

[0137] 发现不良反应时，观察医师要判断不良反应与药物的因果关系。可根据病情决定是否中止试验，对因不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录其结果。

[0138] 七、病例资料及统计分析

[0139] 本临床研究资料病例来自首都医科大学附属北京中医医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、天津中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第二附属医院、河南中医药大
学第一附属医院，2015年07月至2016年11月的门诊患者，按照纳入标准、排除标准，共入组
病例260例，其中试验组130例，对照组130例。试验结束，共有31例脱落，其中试验组18例，对
照组13例，最终病例资料为229例，其中49例来自首都医科大学附属北京中医医院，43例来
自首都医科大学附属北京朝阳医院、45例来自天津中医药大学第一附属医院、44例来自天
津中医药大学第二附属医院、48例来自河南中医药大学第一附属医院。

[0140] (一)病例资料

[0141] 1.两组患者一般情况(性别构成、年龄、病程)：

[0142] (1)性别：试验组男性48例，女性64例；对照组男性56例，女性61例，两组患者性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

[0143] (2)年龄：试验组平均年龄为48.46±11.57岁，对照组平均年龄为50.73±10.52岁，两组患者年龄差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

[0144] (3)病程：试验组平均病程为5.53±5.41年，对照组平均病程为5.02±5.02年，两组患者病程差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

[0145] (二)统计结果

[0146] 1、两组患者病情变化积分表评分情况

[0147] 试验组与对照组治疗前评分差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，试验组在治疗2周、治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前评分降低，症状改善(P＝0.000<0.01)；
对照组在治疗2周、治疗4周、停药1月及停药3月均较治疗前评分降低，症状改善(P<0.01)。
两组间比较，治疗2周后，对照组评分低于试验组，但无统计学意义(P>0.05)；治疗4周、停药
1个月及停药3个月，试验组评分低于对照组，且有统计学意义(P<0.05)。具体评分见下表4：

[0148] 表4治疗前后病情变化积分比较(±SD)

[0149]

[0150] ＊与治疗前比较P<0.01，△与治疗前比较P<0.01

[0151] 2、两组患者中医症状改善情况

[0152] 试验组与对照组治疗前积分差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，试验组在治疗2周、治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)；对照组在治疗2周、
治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)。两组间比较，治疗2周后，
试验组积分低于对照组，但无统计学意义(P>0.05)；治疗4周、停药1个月及停药3个月，试验
组积分低于对照组，且有统计学意义(P<0.05)。具体积分见下表5：

[0153] 表5治疗前后证候积分比较(±SD)

[0154]

[0155] ＊与治疗前比较P<0.01，△与治疗前比较P<0.01

[0156] 3、两组患者中医症状改善有效率情况

[0157] 试验组及对照组中医症状改善总有效率差异无统计学意义。具体见下表6：

[0158] 表6中医症状改善有效率

[0159]

[0160] 卡方检验P>0.05

[0161] 4、两组患者腹痛(程度)比较

[0162] 试验组与对照组治疗前评分差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，试验组在治疗2周、治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)；对照组在治疗2周、
治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)。两组间比较，治疗2周后，
对照组评分低于试验组，但无统计学意义(P>0.05)；治疗4周、停药1个月及停药3个月，试验
组评分低于对照组，且有统计学意义(P<0.05)。具体评分见下表7：

[0163] 表7治疗前后腹痛程度比较(±SD)

[0164]

[0165] ＊与治疗前比较P<0.01，△与治疗前比较P<0.01

[0166] 5、两组患者大便性状评分比较

[0167] (1)两组患者腹泻次数比较

[0168] 试验组与对照组治疗前腹泻次数差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，试验组在治疗2周、治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)；对照组在治疗
2周、治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)。两组间比较，在治疗
及随访期，试验组疗效均优于对照组，且有统计学意义(P<0.05)。具体见下表8：

[0169] 表8治疗前后腹泻次数比较(±SD)

[0170]

[0171]

[0172] ＊与治疗前比较P<0.01，△与治疗前比较P<0.01

[0173] (2)两组患者大便性状比较

[0174] 试验组与对照组治疗前评分差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，试验组在治疗2周、治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.01)；对照组在治疗2周、
治疗4周、停药1个月及停药3个月均较治疗前症状改善(P<0.05)。两组间比较，在治疗及随
访期，试验组疗效均优于对照组，且有统计学意义(P<0.05)。具体见下表9：

[0175] 表9治疗前后大便性状比较(±SD)

[0176]

[0177] ＊与治疗前比较P<0.01，△与治疗前比较P<0.05

[0178] 6、两组患者生活质量量表评分比较

[0179] 治疗前IBS‑QOL量表8个维度组间均衡性检验，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。组内比较，试验组治疗4周、停药1个月及停药3个月，所有8个维度均较治疗前得
到明显改善(P<0.01)。2组间比较，治疗4周2组在DY、IN、HW、SR、RL、FA、SX 7个维度的差异无
统计学意义(P>0.05)，仅在BI维度即躯体意念维度，试验组改善优于对照组(P<0.05)；停药
1个月，试验组在DY、IN、BI、HW、SR、RL 6个维度改善优于对照组(P<0.01)；停药3个月，试验
组在所有8个维度改善均优于对照组(P<0.01)。具体见下表10：

[0180] 表10治疗前后生活质量改善情况比较(±s)

[0181]

[0182]

[0183] 注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

[0184] 7、两组患者血清5‑HT浓度比较

[0185] 试验组与对照组治疗前血清5‑HT浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。组内比较，试验组在治疗4周后较治疗前血清5‑HT浓度明显降低(P<0.01)；对照组在治疗4周后较治疗前
血清5‑HT浓度明显降低(P<0.01)。两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。具体见下表
11：

[0186] 表11治疗前后血清5‑HT比较(±SD)

[0187]

[0188] ＊与治疗前比较P<0.01，△与治疗前比较P<0.01

[0189] 8、试验组和对照组安全性观察

[0190] 试验组和对照组在治疗第4周时所进行的血常规、肝肾功、心电图检查均未出现明显异常。

[0191] 由上面的临床试验表明，采用本发明的药物组合物制备的药剂能够有效、安全治疗腹泻型肠易激综合征。

[0192] 以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保
护范围之内。